本發明屬于酰基脲類化合物制備
技術領域：
：，具體涉及一種含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物及其制備方法和應用。
背景技術：
：：雜環結構是合成藥物，農藥等物質的重要關鍵因素，這是由于雜環的高效，低毒和可以進行多樣化取代的特點所決定的。它已經成為醫藥，農藥的領域的一個研究熱點。琥珀酸脫氫酶抑制劑作用于病原菌線粒體呼吸電子傳遞鏈上的蛋白復合體ii，即琥珀酸脫氫酶或琥珀酸-泛醌還原酶，是被殺菌劑抗性行動委員會(frac)新劃分出來的一類作用機制和抗性機理相似的化合物。自從靶向琥珀酸脫氫酶的莠銹靈(carboxin)和氧化莠銹靈(oxycarboxin)問世后，這類抑制劑已成為生產上一類非常重要的殺菌劑品種，同時新穎結構的該類殺菌劑不斷問世。如近年來開發的聯苯吡菌胺、氟唑環菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺、吡噻菌胺、呋吡菌胺、苯并烯氟菌唑等。該類殺菌劑分子結構變化比較大，且近年來發現的大多含吡唑環。另一方面，脲類化合物因具有除草、殺蟲、殺菌、滅蚊、抗癌等多樣性的生物活性而受到廣泛關注。一些含酰基脲類化合物已經開發成功許多商品化的農藥和醫藥。本發明基于之前研究的基礎上提供了一種具有殺菌活性的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法和應用技術。技術實現要素：本發明目的是提供一種具有殺菌活性的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物及其制備方法和應用。所述的一種含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物，其特征在于其結構式如(i)所示：其中：r為4-乙基,2-硝基-4-氯,2,5-二氟,2-硝基-4-甲基,2,4-二氟,2,6-二氟,4-氯,4-叔丁基,3-氯,2-甲基-4-七氟異丙基,3-三氟甲基,2-三氟甲氧基。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)在乙酸酐的作用下將乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯進行回流反應，得到如式(1)所示的化合物1，即(e)-2-(乙氧基亞甲基)-3-氧代丁酸乙酯；2)將步驟1)得到的化合物1在乙醇溶劑中與甲基肼反應、得到如式(2)所示的化合物2，即1-甲基-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯；3)將步驟2)得到的化合物2在乙醇中與氫氧化鈉進行水解反應，再用hcl酸化得到如式(3)所示的化合物3，即1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸；4)將步驟3)得到的化合物3與氯化亞砜反應得到如式(4)所示的化合物4，即1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰氯；5)將步驟4)得到的化合物4與氨水在碳酸鉀存在下反應得到如式(5)所示的化合物5，即1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺；6)將步驟5)得到的化合物5與草酰氯在有機溶劑ch2cl2中反應，得到如式(6)所示的化合物6，即吡唑酰基異氰酸酯；7)將步驟6)得到的化合物6與取代苯胺反應得到如式(i)所示的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物；制備過程如下：所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于步驟1)中乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯和乙酸酐的摩爾比為1:1.3～1.8:2～2.5，回流反應的時間為7-9h。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于步驟2)中化合物1與甲基肼的物質的量之比為1:1.3～1.8，乙醇溶劑的體積用量以甲基肼的物質的量計為0.3～0.5ml/mmol。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于步驟3)中化合物2與氫氧化鈉的物質的量之比為1:1.5～2，hcl與氫氧化鈉的物質的量之比為1:0.8～1。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于步驟4)中氯化亞砜的的體積用量以化合物3的物質的量計為0.6～0.8ml/mmol。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于步驟5)中化合物4、氨水和碳酸鉀的質量比為1:2.2～2.5:1～1.3。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于步驟6)中化合物5與草酰氯的物質的量之比為1:1.3～1.6，有機溶劑ch2cl2的體積用量以化合物5的物質的量計為7～9ml/mmol。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物的制備方法，其特征在于步驟7)中化合物6與取代苯胺的物質的量之比為1:0.95～1.05。所述的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物在殺菌方面的應用。與現有技術相比，本發明的有益效果主要體現在：本發明提供了一種含吡唑酰胺結構的脲類化合物及其制備方法和應用，其原料簡單易得，制備方法簡單、后處理方便，產品收率高，該化合物為具有殺菌活性，為新農藥的研發提供了基礎。具體實施方式下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于此：本發明的含1,3-二甲基-1h-吡唑結構的酰基脲類化合物(i)可以如下方法合成：將乙酰乙酸乙酯(40mmol)，原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(0.12mol)中回流反應8小時,反應結束后減壓蒸餾，得粗產品(1)。然后在冰浴下，將中間體(1)(40mmol)滴加到甲基肼(60mmol)與乙醇(20ml)混合液中，60℃反應8小時，反應結束后減壓蒸餾，加入乙酸乙酯(20ml)與飽和食鹽水萃取，有機層用無水硫酸鈉除水后懸蒸，得1-甲基-3-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(2)，然后將吡唑酯2在氫氧化鈉的乙醇溶液中進行室溫攪拌12小時，去除溶劑乙醇后，將固體溶解到水中，加入鹽酸，析出白色固體3，抽濾烘干。將14g(0.1mol)1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸(3)加入250ml單口燒瓶中，慢慢加入75mlsocl2，加熱回流4h，tlc檢測反應完全，減壓蒸餾除去socl2，得淡黃色固體4。在500ml單口燒瓶中加入34g25％的氨水和15.2gk2co3，再加入100mlthf稀釋，攪拌溶解后冷卻至0℃，冰浴下滴入上述淡黃色固體溶于100mlthf的混合液，有白色固體產生，滴完后室溫反應2h，tlc檢測反應完全，減壓蒸餾除去thf，生成大量固體，抽濾，水洗，干燥，得白色固體。將1.39g(10mmol)1,3-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(5)溶于80mlch2cl2中，攪拌均勻，慢慢滴入1.9g(15mmol)草酰氯，發現有氣泡產生，室溫攪拌1h，然后加熱回流7h，反應液由乳白色變為澄清，tlc檢測反應完全，冷卻后減壓蒸餾，殘留物為淡黃色固體1.5g，收率為91％，無需純化立即投入下一步反應。將0.33g(2mmol)吡唑酰基異氰酸酯溶于7ml的ch2cl2中，滴入2mmol的取代苯胺(對于固體的取代苯胺，將其溶于ch2cl2后再滴入)，加完后室溫攪拌12h，生成固體，抽濾，ch2cl2洗滌，干燥，得目標系列化合物(i)。實施例1～13，具體化合物的結構式如表2所示，其它合成條件不改變。實施例1n-((4-乙基苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色晶體，收率40.2％，m.p.235-236℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),δ:10.98(s,1h,-nh-),10.14(s,1h,ar-nh-),8.41(s,1h,pyrazoleh),7.49(d,j＝8.1hz,2h,ar-h),7.21(d,j＝8.1hz,2h,ar-h),3.77(s,3h,n-ch3),2.67(q,j＝7.6hz,2h,-ch2-),2.54(s,3h,pyrazole-ch3),1.25(t,j＝7.6hz,3h,ch3)；esi-hrmscalcdforc15h18n4o2287.1503,found287.1499[m+1]+。實施例2n-((2-硝基-4-氯苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，黃色固體，收率47.5％，m.p.197-199℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:12.53(s,1h,-nh-),8.52(d,j＝9.1hz,1h,ar-nh-)8.31(s,1h,pyrazoleh),8.18(s,1h,ar-h),,7.93(s,1h,ar-h),7.57(d,j＝9.1hz,1h,ar-h),3.86(s,3h,n-ch3),2.54(s,3h,pyrazole-ch3)；esi-hrmscalcdforc13h12cln5o4338.0651,found338.0648[m+1]+。實施例3n-((2,5-二氟苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色晶體，收率54.4％，m.p.222-224℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:11.46(s,1h,-nh-),9.52(s,1h,ar-nh-),8.28(s,1h,pyrazoleh),8.09-8.00(m,1h,ar-h),7.17-7.11(m,1h,ar-h),6.81(s,1h,ar-h),3.92(s,3h,n-ch3),2.57(s,3h,pyrazole-ch3)；esi-hrmscalcdforc13h12f2n4o2295.1001,found295.1004[m+1]+。實施例4n-((2-硝基-4-甲基苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，黃色固體，收率42.6％，m.p.300℃以上；1hnmr(cdcl3,400mhz),:12.42(s,1h,-nh-),8.56(s,1h,ar-nh-),8.38(d,j＝8.4hz,1h,pyrazole-h),8.01(s,2h,ar-h),7.46(d,j＝8.9hz,1h,ar-h),3.87(s,3h,n-ch3),2.58(s,3h,pyrazole-ch3),2.44(s,3h,ar-ch3)；esi-hrmscalcdforc14h15n5o4318.1197,found318.1197[m+1]+。實施例5n-((2,4-二氟苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色晶體，收率39.1％，m.p.236-238℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:11.48(s,1h,-nh-),9.67(s,1h,ar-nh-),8.31(s,1h,pyrazoleh),8.08-7.99(m,1h,ar-h),7.19-7.10(m,1h,ar-h),6.84-6.78(m,1h,ar-h),3.92(s,3h,n-ch3),2.56(s,3h,pyrazole-ch3)；esi-hrmscalcdforc13h12f2n4o2295.1001,found295.1000[m+1]+。實施例6n-((2,6-二氟苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色固體，收率47.6％，m.p.227-229℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:10.61(s,1h,-nh-),10.54(s,1h,ar-nh-),8.30(s,1h,pyrazoleh),7.27(s,1h,ar-h),7.02(t,j＝8.0hz,2h,ar-h),3.68(s,3h,n-ch3),2.50(s,3h,pyrazole-ch3)；esi-hrmscalcdforc13h12f2n4o2295.1001,found295.0999[m+1]+。實施例7n-((4-氯苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色固體，收率68.5％，m.p.229-230℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:11.11(s,1h,-nh-),9.87(s,1h,ar-nh-),8.29(s,1h,pyrazoleh),7.54(d,j＝7.9hz,2h,ar-h),7.35(d,j＝7.9hz,2h,ar-h),3.82(s,3h,n-ch3),2.55(s,3h,pyrazole-ch3)；esi-hrmscalcdforc18h15f3n6s2293.0800,found293.0800[m+1]+。實施例8n-((4-叔丁基苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色固體，收率17.5％，m.p.182-185℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:10.95(s,1h,-nh-),10.38(s,1h,ar-nh-),8.49(s,1h,pyrazole-h),7.49(d,j＝8.1hz,2h,ar-h),7.41(d,j＝8.1hz,2h,ar-h),3.77(s,3h,n-ch3),2.57(s,3h,pyrazole-ch3),1.34(s,9h,c(ch3)3)；esi-hrmscalcdforc17h22n4o2315.1816,found315.1809[m+1]+。實施例9n-((3-氯苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，淡黃色固體，收率47.9％，m.p.201-203℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:11.26(s,1h,-nh-),10.18(s,1h,ar-nh-),8.38(s,1h,pyrazole-h),7.76(s,1h,ar-h),7.32-7.27(m,2h,ar-h),7.14(d,j＝7.4hz,1h,ar-h),3.81(s,3h,n-ch3),2.52(s,3h,pyrazole-ch3)；esi-hrmscalcdforc13h13cln4o2293.0800,found293.0800[m+1]+。實施例10n-((2-甲基-4-七氟異丙基苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，粉色固體，收率15.9％，m.p.222-223℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:11.15(s,1h,-nh-),9.82(s,1h,ar-nh-),8.24(s,1h,pyrazoleh),8.14(d,j＝8.4hz,1h,ar-h),7.51-7.41(m,2h,ar-h),3.70(s,3h,n-ch3),2.51(s,3h,pyrazole-ch3),2.45(s,3h,ar-ch3)；esi-hrmscalcdforc17h15f7n4o2450.0762,found450.0759[m+1]+。實施例11n-((3-三氟甲基苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色固體，收率30.7％，m.p.186-188℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:11.34(s,1h,-nh-),10.02(s,1h,ar-nh-),8.27(s,1h,pyrazole-h),7.90(s,1h,ar-h),7.74(d,j＝8.3hz,1h,ar-h),7.49(t,j＝7.9hz,1h,ar-h),7.42(d,j＝7.8hz,1h,ar-h),3.73(s,3h,n-ch3),2.53(s,3h,pyrazole-ch3)；esi-hrmscalcdforc14h13f3n4o2327.1063,found327.1067[m+1]+。實施例12n-((2-三氟甲氧基苯基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-酰基脲，白色固體，收率29.2％，m.p.199-200℃；1hnmr(cdcl3,400mhz),:11.53(s,1h,-nh-),9.70(s,1h,ar-nh-),8.27(d,j＝6.4hz,2h,pyrazole-h&ar-h),7.39-7.34(m,1h,ar-h),7.31(d,j＝8.0hz,1h,ar-h),7.19(t,j＝7.8hz,1h,ar-h),3.82(s,3h,n-ch3),2.56(s,3h,pyrazole-ch3)；hrmscalcdforc14h13f3n4o3343.1013,found343.1010[m+1]+。實施例13抗菌性測試試驗對象：番茄早疫病菌(alternariasolani)、小麥赤霉病菌(fusahumgraminearum)、馬鈴薯晚疫病菌(phytophthorainfestans)、辣椒疫霉病菌(phytophthoracapsici)、黃瓜灰霉病菌(botrytiscinerea)、油菜菌核病菌(sclerotiniasclerotiorum)、水稻紋枯病菌(thanatephoruscucumeris)、花生褐斑病菌(cercosporaarachidicola)、蘋果輪紋病菌(botryospuaeriaberengeriana)。試驗處理：式(i)化合物用dmf溶解成1％ec備用。采用菌絲生長抑制法，評價供試化合物在50mg/l劑量下對9種試驗靶標的室內殺菌活性，活性測試結果如表1所示。表1目標化合物的殺菌活性(50mg/l)table1thefungicidalactivityoftitlecompounds(50mg/l)具體化合物結構如表2所示：表2化合物1-12的具體結構從表1抗菌活性表明，該系列化合物對所參與試驗的真菌均有較好的抗菌活性，其中化合物9對油菜菌核病菌，水稻紋枯病菌，花生褐斑病菌以及蘋果輪紋病菌均有非常強的殺菌活性，幾乎達到100％；化合物10對油菜菌核病菌，水稻紋枯病菌，花生褐斑病菌有非常好的殺菌活性。表3目標化合物9和10對部分菌株的ec50值從表3可以看出，化合物9和10對油菜菌核病，水稻紋枯病，花生褐斑病和蘋果輪紋病具有很好的抑制活性。當前第1頁12當前第1頁12