本發明涉及一種溴二氟甲硫氧基類化合物、中間體，及其制備方法和應用。
背景技術：
將氟原子以及氟烷基引入到藥物以及農藥分子中可以有效地增加其代謝穩定性，同時提高脂溶性，可以更好的滲透過細胞膜，提高藥效。其中三氟甲硫基是含氟官能團中一類重要的基團，它具有較強的電負性以及較好的脂溶性，所以將三氟甲硫基引入到有機小分子中能夠產生非常重要的作用。基于以上原因，三氟甲硫基取代基在農藥和醫藥分子中具有廣泛應用。
而與三氟甲硫基類似的基團溴二氟甲硫基報道較少，將其中一個氟原子被溴取代，改變了該基團的理化性質，在藥物分子中引入該基團很有可能引入到醫藥或者農藥分子中，很有可能對藥效有所改觀。此外，溴二氟甲硫基是一個很好引入18f標記的基團，采用氟鹵交換的方法可以在溫和的條件下實現。(angew.chem.int.ed.2015,54,9991–9995)因此，如何在分子中引入溴二氟甲硫基逐漸受到關注，現有的方法僅有間接的方法，通過硫醇與cbr2f2在強堿的條件下得到溴二氟甲硫基的產物。(angew.chem.int.ed.2015,54,9991–9995)
通過該方法引入溴二氟甲硫基存在許多缺點：第一，必須首先在分子內引入硫醇，但在分子中引入硫醇并不容易；第二，該反應需要在強堿的條件下，且需要在非常低的溫度下進行，條件苛刻，難以控制；第三，底物兼容性差，而且普遍產率較低。目前只有通過以上間接的方法向分子內引入溴二氟甲硫基，如何直接在分子中(特別是芳環上)引入溴二氟甲硫基是一個急需解決的問題。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術中引入溴二氟甲硫基的方法存在的僅能通過間接法引入，條件苛刻、底物兼容性差、收率低等缺陷，而提供了一種溴二氟甲硫氧基類化合物i和中間體、制備方法及應用。應用本發明的溴二氟甲硫氧取代的化合物i，可以直接在芳烴或雜芳烴上引入溴二氟甲硫基結構。
本發明提供了一種化合物i，其結構如下所示，
其中，r1、r2和r3各自獨立地為h、c1～c4的烷基、c6～c10的芳基，且r1、r2和r3中至少兩個不同時為h；或所述的r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環烷烴；或所述的r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環烷烴，并與苯環形成并環。
所述的c1～c4的烷基優選甲基、乙基、丙基或丁基。
所述的c6～c10的芳基優選苯基。
當r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環烷烴時，所述的c3～c6的環烷烴優選為環丁烷或環戊烷。
當r1、r2和r3中任意兩個連接，形成c3～c6的環烷烴，并與苯環形成并環時，所述的并環優選為2,3-二氫-1h-茚。
所述的化合物i優選化合物i-1或化合物i-2，
本發明提供了一種所述的化合物i的制備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，將化合物ii、cl2和化合物iii進行反應，得到所述的化合物i即可，
其中，化合物iii和化合物i中r1、r2和r3的定義同上。
所述的化合物i的制備方法中，所述的有機溶劑可為本領域中該類反應的常規的，只要不與反應物或產物進行反應即可，本發明中特別優選乙腈，二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或多種，進一步優選三氯甲烷。
所述的化合物i的制備方法中，所述的化合物ii與所述的cl2的投料量摩爾比可為1:0.5～1:2，優選為1:1。
所述的化合物i的制備方法中，所述的cl2與所述的有機溶劑的摩爾體積比為本領域常規的，例如0.1mol/l～10mol/l，本發明中特別優選為0.5mol/l～3mol/l，更優選為1mol/l。
所述的cl2可為液氯或氯氣，較佳地為所述的有機溶劑的cl2溶液。
所述的化合物i的制備方法中，所述的化合物ii與所述的化合物iii的投料量摩爾比可為1:1～1:5，優選為1:2。
所述的化合物i的制備方法中，所述的反應的溫度可以為本領域中該類反應的常規溫度，本發明中特別優選-70℃～0℃，進一步優選-30℃～-10℃。
所述的化合物i的制備方法中，較佳地包括如下步驟：在有機溶劑中，將所述的化合物ii和所述的cl2反應后，再與所述的化合物iii進行反應，得到所述的化合物i即可。
所述的反應較佳的在惰性體系下反應，例如ar或n2。
所述的反應較佳的在無水條件下進行，所述的無水以本領域常規的，不影響反應即可。
所述的化合物i的制備方法中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監測，一般以原料消失或不再反應為反應的終點。
所述的化合物i的制備方法中，還可包括以下后處理步驟：反應結束后，濃縮、柱色譜分離得到所述的化合物i即可。所述的柱色譜分離的操作可以按照本領域中該類操作的常規方法和條件。
本發明提供了一種化合物ii，其結構如下所示，
本發明還提供了一種化合物ii的制備方法，其包括以下步驟：在有機溶劑中，將芐基硫醇與nah的混合體系，與cf2br2進行反應，得到所述的化合物ii即可，
所述化合物ii的制備方法中，所述的有機溶劑為本領域常規的，以不影響反應即可，例如n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基甲酰胺和四氫呋喃中的一種或多種，優選四氫呋喃和/或二甲基甲酰胺。
所述化合物ii的制備方法中，所述的芐基硫醇與所述的nah投料摩爾比可為1:1～1:2，優選為1:1.5。
所述化合物ii的制備方法中，所述的芐基硫醇與所述的cf2br2投料摩爾比可為1:1.5～1:5，優選為1:2。
所述化合物ii的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的芐基硫醇的體積摩爾比優選為0.1ml/mmol～100ml/mmol，進一步優選1ml/mmol～5ml/mmol。
所述化合物ii的制備方法中，較佳的在惰性體系下反應，例如ar、n2。
所述化合物ii的制備方法中，較佳的在無水條件下進行，所述的無水以本領域常規的，不影響反應即可。
所述化合物ii的制備方法中，優選包括以下步驟：在有機溶劑中，在-20℃～30℃，將所述的芐基硫醇與所述的nah混合后，再在-78℃～-30℃，與所述的cf2br2進行反應，得到所述的化合物ii即可。
所述化合物ii的制備方法中，更優選包括以下步驟：在有機溶劑中，在0～20℃，將所述的芐基硫醇與所述的nah混合后，形成的混合物在室溫保持10～60分鐘，再在-78℃～-50℃，與所述的cf2br2進行反應，得到所述的化合物ii即可。
所述化合物ii的制備方法中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監測，一般以原料消失或不再反應為反應的終點；本發明中特別優選為反應24小時。
所述化合物ii的制備方法中，還可包括以下后處理步驟：反應結束后，萃取、柱色譜分離得到所述的化合物ii即可。所述的柱色譜分離的操作可以按照本領域中該類操作的常規方法和條件。
本發明還提供了一種化合物v的制備方法，其包括如下步驟：在有機溶劑中，在叔丁醇堿金屬化物、鹵化亞銅與雙齒膦配體形成的絡合物作用下，將化合物iv和所述的化合物i進行偶聯反應，得到所述的化合物v即可，
其中，所述的化合物i中r1、r2和r3的定義同上；
所述的a環為c6～c10的芳烴或c2～c12雜芳烴；
所述的c6～c10的芳烴可為單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環；
所述的c2～c12的雜芳烴可為單環或者多環，其中至少一個環是芳香環并且含有1-4個選自o、n、和s的雜原子；
當所述的芳烴或者雜芳烴不為單環時，化合物v中a環與溴二氟甲硫基取代基或化合物iv中a環與硼酸頻哪醇酯取代基的連接，是通過其中的芳香環進行的；
r’選自取代或未取代的c1～c6的烷基、取代或未取代的c1～c4的烯基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基、取代或未取代的c1～c4的烷基羰基、取代或未取代的c1～c4的烷氧基羰基、取代或未取代的“雜原子為n、o或s，雜原子數為1-3個的c2～c5的雜環基”、取代或未取代的c6～c10的芳基、甲醛基、氰基、硝基、鹵素、氨基和氧代基中的一個或多個；所述的取代可為c1～c4的烷基、c1～c4的烷氧基羰基、c6的芳基和c2～c5的雜芳基中的一個或多個。
所述的n＝0～(a環最大開放化合價總數-1)；所述的a環最大開放化合價總數等于a環帶有取代基的最大數目。
所述的溴二氟甲硫基取代基，替代化合物iv中硼酸頻哪醇酯取代基，即為化合物v。
所述的c6～c10的芳烴優選苯、萘或聯苯。
所述的c2～c12的雜芳烴包括但不限于：吖啶、咔唑、噌啉、喹喔啉、吡唑、吲哚、呋喃、噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、苯并噻吩、苯并呋喃、2,2'-二苯并呋喃(氧芴)、苯并吡喃、喹啉、異喹啉、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、四氫喹啉、2h-色烯、2-苯并噁唑、以及包括任何含氮雜芳基的n-氧化物。
所述的r’優選甲基、環丙基、正已基、乙烯基、苯基、芐基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、芐氧基、醛基、乙酰基、甲氧基羰基、叔丁氧羰基、嗎啉基、n-叔丁氧羰基-n-甲基胺基、硝基、氟、氯、溴、碘、氰基或氧代基。
所述的偶聯反應中，所述的鹵化亞銅可為本領域熟知的氯化亞銅、溴化亞銅或碘化亞銅中的一種或多種，優選為溴化亞銅和/或氯化亞銅。
所述的偶聯反應中，所述的雙齒膦配體可為本領域熟知的，含有2個配位原子磷的配體；本發明中特別優選1,2-雙(二苯膦)乙烷(dppe)、1,4-雙(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,2-雙(二苯基膦基)苯(dppbz)、(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘(binap)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)中的一種或多種，進一步優選1,2-雙(二苯膦)乙烷(dppe)。
所述的鹵化亞銅與雙齒膦配體形成的絡合物優選氯化亞銅與1,2-雙(二苯膦)乙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷或(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘形成的絡合物，溴化亞銅與1,2-雙(二苯基膦基)苯或4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽形成的絡合物。
所述的偶聯反應中，所述的叔丁醇堿金屬化物可為本領域熟知的，本發明中特別優選叔丁醇鈉和或叔丁醇鉀。
所述的偶聯反應中，所述的有機溶劑可為本領域常規的，以不影響反應即可，本發明中特別優選二甲醚(dme)、二乙二醇二乙醚(diglyme)、二氧六環(dioxane)和甲苯中的一種或多種，進一步優選甲苯。
所述的偶聯反應中，所述的化合物i與所述的化合物iv的投料摩爾比可為1:1～2:1，優選為1.2:1。
所述的偶聯反應中，所述的鹵化亞銅與雙齒膦配體形成的絡合物與所述的化合物iv的投料摩爾比可為1:20～1:1，優選為1:20～1:5，進一步優選1:10。
所述的偶聯反應中，所述的叔丁醇堿金屬化物與所述的化合物iv的投料摩爾比可為1:20～1:1，優選為1:5～1:2，進一步優選3:10。
所述的偶聯反應中，所述的有機溶劑的用量可不做限定，以不影響反應，即可；本發明中特別優選所述的有機溶劑與所述的化合物iv的體積摩爾比為0.1ml/mmol～100ml/mmol，進一步優選1ml/mmol～5ml/mmol。
所述的偶聯反應中，所述的反應的溫度可以為本領域中該類反應的常規溫度，例如0℃～150℃，本發明中特別優選20℃～80℃，進一步優選50℃。
所述的偶聯反應中，較佳的在無水無氧條件下進行，所述的無水無氧以本領域常規的，不影響反應即可，例如在封管條件下進行。
所述的偶聯反應中，所述的反應的進程可以采用本領域中的常規測試方法(例如tlc、hplc或nmr)進行監測，一般以原料消失或不再反應為反應的終點。
本發明中，除非另有說明，在本發明說明書和權利要求書中出現的以下術語具有下述含義：
術語“芳基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)是指任何穩定的在各環中可高達7個原子的單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環。上述芳基單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二環取代基，且其中一個環是非芳香環的情況中，連接是通過芳環進行的。
術語“芳雜基”或“雜芳基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環，其中至少一個環是芳香環并且含有1-4個選自o、n、和s的雜原子。在此定義范圍內的雜芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。“雜芳基”還應當理解為包括任何含氮雜芳基的n-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環取代基并且一個環是非芳香環或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過芳環或者通過在環上的雜原子進行。
術語“鹵素”包括f、cl、br、i。
術語“氧代”是指將-ch2-替換為
術語“室溫”在本領域內是指在10～30℃。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在于：本發明提供了一種所述的溴二氟甲硫氧基類化合物i和中間體、制備方法及其應用。使用本發明的溴二氟甲硫氧基類化合物i，與硼酸頻哪醇酯取代的芳烴或雜芳烴化合物iv進行反應，能實現芳烴以及雜芳烴化合物上直接引入溴二氟甲硫基，制得所述的含溴二氟甲硫基的化合物v，且具有安全簡便、收率高、底物兼容性好等優點。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例1：溴二氟甲硫氧基類化合物i-1的合成
芐基溴二氟硫醚ii的合成
在500ml三口瓶中，在ar條件下，加入nah(150mmol,6.0g(60wt％),1.5equiv)，再加入無水thf200ml以及dmf20ml，冷卻至0℃，向體系中滴加芐基硫醇(100mmol,11.6ml,1.0equiv)，恢復室溫攪拌30min，將體系冷卻至-78℃，加入cf2br2(200mmol,28ml,2.0equiv)，繼續攪拌24h。反應結束后，加入少量水，用乙醚萃取三次，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到化合物ii，無色液體9.0g，收率36％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.29(m,5h),4.16(s,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.08(s,2f).
化合物iii-1的合成
在250ml的三口瓶中，加入2-苯異丙醇(90.0mmol,12.2g,1.0equiv)，抽換氣三次，加入超干的乙醚50ml，冷卻到-78℃攪拌。該溫度下慢慢滴入正丁基鋰(2.5m,40ml,1.1equiv)，滴加完畢后，-78℃下反應0.5h，再恢復到室溫反應0.5h。反應結束后，靜置，把上層清液吸走，加入超干乙醚洗滌，靜置，再吸走上層清液，重復兩次，抽干，得化合物iii-1，白色固體10.5g，收率82％。
溴二氟甲硫氧基類化合物i-1的合成
在50ml蛋形瓶中，加入芐基溴二氟硫醚(6.0mmol,1.5g,1.0equiv)，再加入cl2的chcl3溶液(1m,6ml,1.0equiv)，室溫攪拌半小時，加入鋰鹽iii-1(12mmol,1.7g,2.0equiv)，室溫繼續攪拌15min。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到化合物i-1，無色液體1.3g，收率73％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.44–7.31(m,5h),1.72(s,6h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-33.16(s,2f).
溴二氟甲硫基取代的化合物v的制備
實施例2～20
a反應條件：a(28.0mg，0.1mmol)，i-1(29.6mg，0.1mmol)，vi和vii，反應2小時。b收率，通過反應體系中粗品的19fnmr分析得到(以三氟甲苯為內標)。c1.2當量的i-1。
實施例21
在手套箱中，將dppecucl(25mg，10mol％)和naotbu(15mg，30mol％)加入到封管中，隨后加入2-(6-甲氧萘環-2-基)硼酸頻哪醇酯(0.5mmol，1.0equiv，142mg)以及化合物i-1(0.6mmol，1.2equiv，178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到白色固體157mg，收率99％。純度經氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-6-甲氧基-2-萘硫醚((bromodifluoromethyl)(6-methoxynaphthalen-2-yl)sulfane)：1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.12(s，1h)，7.79–7.65(m,2h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.22(d,j＝9.0hz,1h),7.14(s,1h),3.94(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.14(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.22,136.96,135.55,132.59,129.83,128.78,127.79,121.42,119.89,119.68(t,j＝338.6hz),105.57,55.33ppm.
實施例22
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-溴苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,141mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到白色固體147mg，收率93％。純度經氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-4-溴苯硫醚((bromodifluoromethyl)(4-bromophenyl)sulfane)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.5hz,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.51(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ137.76,132.77,126.27,126.15,118.65(t,j＝338.6hz)ppm.
實施例23
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-氰苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,115mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色固體118mg，收率90％。純度經氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-4-氰基苯硫醚(4-((bromodifluoromethyl)thio)benzonitrile)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.3hz,2h),7.72(d,j＝8.4hz,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.91(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ136.10,133.01,132.92,117.97(t,j＝339.0hz),117.67,114.82ppm.
實施例24
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入3-甲氧羰基苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,131mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體140mg，收率94％。純度經氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-3-甲氧羰基苯硫醚(methyl3-((bromodifluoromethyl)thio)benzoate)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),8.18(d,j＝7.8hz,1h),7.84(d,j＝7.3hz,1h),7.52(t,j＝7.8hz,1h),3.94(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.25(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ165.75,140.46,137.29,132.10,131.61,129.55127.75,118.76(t,j＝338.7hz),52.49ppm.
實施例25
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入叔丁基(4-硼酸頻哪醇酯-苯基)(甲基)氨基甲酸酯(0.5mmol,1.0equiv,166mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到白色固體181mg，收率98％。純度經氫譜鑒定大于95％。
叔丁基(4-溴二氟硫甲基-苯基)(甲基)氨基甲酸酯(tert-butyl(4-((bromodifluoromethyl)thio)phenyl)(methyl)carbamate)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝8.3hz,2h),7.33(d,j＝8.3hz,2h),3.28(s,3h),1.47(s,9h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.45(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.07,146.41,136.63,125.46,122.67,119.24(t,j＝338.6hz),81.06,36.81,28.21ppm.
實施例26
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-硝基苯基硼酸頻哪醇酯(0.5mmol,1.0equiv,125mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色固體95mg，收率67％。純度經氫譜鑒定大于95％。
溴二氟甲基-4-硝基苯硫醚((bromodifluoromethyl)(4-nitrophenyl)sulfane)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝8.6hz,2h),7.83(d,j＝8.5hz,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.87(s,2h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ149.13,136.19,134.89,124.27,117.74(t,j＝339.0hz)ppm.
實施例27
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入6-(硼酸頻哪醇酯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧六環(0.5mmol,1.0equiv,131mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體125mg，收率84％。純度經氫譜鑒定大于95％。
6-(溴二氟甲硫基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧六環(6-((bromodifluoromethyl)thio)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.18(s,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),4.28–4.27(m,4h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.90(s,2f).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ146.38,143.73,130.06,125.46,119.60(t,j＝338.5hz),118.39,118.07,64.40,64.04ppm.
實施例28
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-(4-((硼酸頻哪醇酯基)苯基)嗎啉(0.5mmol,1.0equiv,145mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到白色固體137mg，收率85％。純度經氫譜鑒定大于95％。
4-(4-((溴二氟甲硫基)苯基)嗎啉(4-(4-((bromodifluoromethyl)thio)phenyl)morpholine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.6hz,2h),6.88(d,j＝8.6hz,2h),4.86–3.84(m,4h),3.25–3.23(m,4h).；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-23.08(s,2f).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.88,137.91,120.12(t,j＝338.4hz),115.43,114.95,66.57,47.78ppm.
實施例29:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入1-芐基-4-(硼酸頻哪醇酯基)-1h-吡唑(0.5mmol,1.0equiv,142mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體143mg，收率90％。純度經氫譜鑒定大于95％。
1-芐基-4-(溴二氟甲硫基)-1h-吡唑：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(s,1h),7.61(s,1h),7.38–7.33(m,3h),7.22(d,j＝6.7hz,2h),5.30(s,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-24.35(s,2f).
實施例30:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入3-(硼酸頻哪醇酯基)-2-甲氧基吡啶(0.5mmol,1.0equiv,118mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體112mg，收率83％。純度經氫譜鑒定大于95％。
3-(溴二氟甲硫基)-2-甲氧基吡啶(3-((bromodifluoromethyl)thio)-2-methoxypyridine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝2.9hz,1h),7.89(d,j＝7.3hz,1h),6.95–6.92(m,1h),4.01(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.89(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.82,150.09,147.17,118.70(t,j＝340.0hz),117.40,110.69,54.36ppm.
實施例31:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-(硼酸頻哪醇酯基)-3,5-二甲基異惡唑(0.5mmol,1.0equiv,112mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體96mg，收率75％。純度經氫譜鑒定大于95％。
4-(溴二氟甲硫基)-3,5-二甲基異惡唑(4-((bromodifluoromethyl)thio)-3,5-dimethylisoxazole)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.52(s,3h),2.32(s,3h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-23.55(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.37,162.19,119.07(t,j＝339.7hz),101.23,11.81,10.11ppm.
實施例32:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入2-(硼酸頻哪醇酯基)苯并噻吩(0.5mmol,1.0equiv,130mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體96mg，收率75％。純度經氫譜鑒定大于95％。
2-(溴二氟甲硫基)苯并噻吩(2-((bromodifluoromethyl)thio)benzo[b]thiophene)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(t,j＝7.5hz,2h),7.69(s,1h),7.47–7.40(m,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-23.61(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ144.05,138.89,136.28,126.33,125.82,124.99,124.65,122.18,118.47(t,j＝341.1hz)ppm.
實施例33:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入2-(硼酸頻哪醇酯基)苯并呋喃(0.5mmol,1.0equiv,122mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到白色固體121mg，收率87％。純度經氫譜鑒定大于95％。
2-(溴二氟甲硫基)苯并呋喃(2-((bromodifluoromethyl)thio)benzofuran)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,1h),7.33–7.30(m,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-22.21(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.36,141.46,127.55,126.85,123.53,121.79,119.85,117.73(t,j＝342.0hz),111.86ppm.
實施例34:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入5-(硼酸頻哪醇酯基)異喹啉(0.5mmol,1.0equiv,128mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到淺黃色液體93mg，收率64％。純度經氫譜鑒定大于95％。
5-(溴二氟甲硫基)異喹啉(5-((bromodifluoromethyl)thio)isoquinoline)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),8.69(d,j＝5.9hz,1h),8.27(d,j＝5.7hz,1h),8.16(d,j＝7.6hz,2h),7.66(t,j＝7.7hz,1h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-21.78(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ152.83,144.84,141.75,138.10,131.98,129.22,127.02,123.86,118.64(t,j＝340.0hz),118.27ppm.
實施例35:
在手套箱中，將dppecucl(25mg,10mol％)和naotbu(15mg,30mol％)加入到封管中，隨后加入4-(5-(硼酸頻哪醇酯基)嘧啶-2-基)嗎啉(0.5mmol,1.0equiv,146mg)以及化合物i-1(0.6mmol,1.2equiv,178mg)，2ml甲苯，50℃攪拌2h。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到白色固體143mg，收率88％。純度經氫譜鑒定大于95％。
4-(5-(溴二氟甲硫基)嘧啶-2-基)嗎啉(4-(5-((bromodifluoromethyl)thio)pyrimidin-2-yl)morpholine)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,2h),3.89–3.87(m,4h),3.77–3.75(m,4h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-24.34(s,2f)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ164.38,161.28,119.25(t,j＝339.0hz),108.90,66.66,44.27ppm.
實施例36：溴二氟甲硫氧基類化合物i-2的合成
化合物iii-2的合成
在250ml的三口瓶中，加入2,3-dihydro-1h-inden-2-ol(25.0mmol,3.35g,1.0equiv)，抽換氣三次，加入超干的乙醚10ml，冷卻到-78℃攪拌。該溫度下慢慢滴入正丁基鋰(2.5m,10ml,1.0equiv)，滴加完畢后，-78℃下反應0.5h，再恢復到室溫反應0.5h。反應結束后，靜置，把上層清液吸走，加入超干乙醚洗滌，靜置，再吸走上層清液，重復兩次，抽干，得化合物iii-2，白色固體3.18g，收率91％。
溴二氟甲硫氧基類化合物i-2的合成
在50ml蛋形瓶中，加入芐基溴二氟硫醚(6.0mmol,1.5g,1.0equiv)，再加入cl2的chcl3溶液(1m,6ml,1.0equiv)，攪拌半小時，加入鋰鹽iii-2(12mmol,1.68g,2.0equiv)，繼續攪拌15min。反應結束后，減壓旋蒸，殘留物經快速硅膠柱層析，得到化合物i-2，無色液體0.55g，收率31％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.24–7.17(m,5h),4.89–4.16(m,1h),3.31–3.25(m,2h),3.20–3.15(m,2h)；19fnmr(376mhz,cdcl3)δ-34.78(s,2f).
實施例37～53，采用硼酸頻哪醇酯基底物、化合物i-1，及與實施例20相同方法，制備的到相應的溴二氟甲硫基取代的化合物。