作為蛋白激酶抑制劑的新型吡咯并嘧啶化合物的制作方法

本申請是申請日為2013年7月11日、申請號為201380001359.4、發明名稱為“作為蛋白激酶抑制劑的新型吡咯并嘧啶化合物”的發明專利申請的分案申請。相關申請的交叉引用本申請要求2012年8月6日提交的名稱為“novelegfrmodulatorsandusesthereof”的美國臨時申請第61/680,231號、2013年4月19日提交的名稱為“novelpyrrolopyrimidinecompoundsasinhibitorsofproteinkinases”的美國臨時申請第61/814,147號、2013年3月15日提交的名稱為“novelegfrmodulatorsandusesthereof”的美國專利申請第13/843,554號、和2013年6月13日提交的名稱為“novelegfrmodulatorsandusesthereof”的美國專利申請第13/917,514號的優先權益。本申請，在一些方面，涉及2012年1月13日提交的名稱為“heterocycliccompoundsandusesasanticanceragents”的美國臨時申請第61/586,718號、和2013年1月12日提交的名稱為“heterocycliccompoundsandusesasanticanceragents”的美國專利申請第13/740,182號。上述參考申請的內容在此以其全文引入作為參考。本發明的領域是藥物化合物、組合物和方法，特別地它們涉及用于治療與激酶(例如，但不限于egfr(包括her)、alk、pdgfr、blk、bmx/etk、btk、flt3(d835y)、itk、jak1、jak2、ak3、tec和txk)和/或各自途徑的失調有關的增殖性病癥和其他疾病的組合物和方法。
背景技術：
：蛋白激酶是一組調節種種重要生物過程的酶，所述生物過程包括細胞生長、增殖、生存、侵襲和分化、器官形成、組織修復和再生等。蛋白激酶通過催化蛋白質磷酸化從而調節細胞活動，而發揮它們的生理功能。因為蛋白激酶對細胞產生深遠的影響，所以它們的活性受到高度調節。激酶通過磷酸化(有時通過自身磷酸化)、通過激活蛋白或抑制蛋白或小分子的結合、或通過控制它們在細胞中相對其底物的位置，進行開啟或關閉。遺傳異常或環境因素所產生的激酶活動的功能障礙，是已知與多種疾病有關的。幾種嚴重的病理狀態，包括癌癥和慢性炎癥，是與細胞內信號的刺激有關的，并由于激酶積極地傳遞信號事件，它們的抑制提供了抑制或控制信號傳導級聯的強大方式。表皮生長因子受體(egfr；erbb-1；人類her1)是受體erbb家族的成員，有四種密切相關的受體酪氨酸激酶的亞族：egfr(erbb-1)、her2/c-neu(erbb-2)、her3(erbb-3)和her4(erbb-4)。至于胞外蛋白配體的表皮生長因子家族(egf-家族)的成員，egfr是細胞表面受體。影響egfr表達或活性的突變可導致癌癥。據報道，在大多數實體瘤類型即肺癌、乳腺癌和腦腫瘤中egfr被解除管制。據估計，egfr或家庭成員的突變、擴增或誤調節牽涉到約30％的所有上皮癌。基于抑制egfr，通過抗體藥物或小分子抑制劑藥物，如吉非替尼和厄洛替尼，已經開發了治療方法。在非小細胞肺癌中的情況下，吉非替尼和厄洛替尼顯示出約有10-40％患者獲益。然而，在治療一段時間后，對吉非替尼或厄洛替尼獲得耐藥性成為主要的臨床問題。經研究證實，發展耐藥性的一種主要原因是由于存在t790m的新突變，t790m是egfr的門控。隨后，可以戰勝這種t790m的抑制劑，已被開發并在臨床試驗中顯示出優勢，如bibw2992。然而，這些t790m靶標的egfr抑制劑對野生型egfr仍然具有相對的抑制活性，這限制了臨床應用。需要進一步開發更高效類型的egfr抑制劑，其將基本上靶向該突變，而基本上不靶向野生型蛋白。關于小分子藥物，其它有用靶向的蛋白激酶包括b淋巴細胞酪氨酸激酶(blk)、janus激酶1(jak1)、x染色體上的骨髓激酶(bmx/etk)、布魯頓氏酪氨酸激酶(btk)、janus激酶2(jak2)、janus激酶3(jak3)、肝細胞肝癌中表達的酪氨酸激酶(tec)、靜息淋巴細胞激酶(txk，也被稱為rlk)、fms-樣酪氨酸激酶3(flt3)、和flt3(d835y)。概述本發明涉及一些吡咯并嘧啶衍生物、藥物組合物、以及使用這些化合物和組合物治療增殖和其他病癥的方法。本發明提供通式(viii)的化合物：其中x1是o、nh、s、ch2、或cf2；r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；r13選自氫、c1-6烷基、c1-6酰基、so2-c1-6烷基、c3-7環烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；和-nr18r19是或；其中r10選自氫和c1-6烷基；r15是未取代的甲基，或者是未取代的或被羥基、甲氧基、或鹵素取代的c2-4烷基；和m是1或2；或r19和r9一起形成5-或6-元的雜芳基環，其任選被c1-6烷基取代，所述c1-6烷基是未取代的或被氨基、羥基、或鹵素取代；和r18是氫或c1-6烷基，或不存在以滿足雜芳基環的化合價；條件是當–nr18r19是時，r6或r7都不是甲氧基；或其藥學上可接受的鹽。本發明提供通式(ia)和(ib)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；a是1或2；環a是芳香環；r20和r21獨立地選自氫和c1-6烷基；其中烷基是未取代的或被氨基、羥基、或鹵素取代；其中r21可能不存在以滿足化合價；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、c1-6酰基、so2-c1-6烷基、c3-7環烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。本發明提供通式(ii)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。本發明提供通式(iii)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。本發明提供通式(iv)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。本發明提供通式(v)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。本發明提供通式(vi)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本發明提供如下所述的通式(vii)的化合物。在一些實施方案中，通式(i)-(viii)的化合物是選自下面詳細描述中描述或例示的那些種類的化合物。在進一步的方面，本發明提供藥物組合物，其包括通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽。藥物組合物可進一步包括藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明還提供通式(i)-(viii)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。在另一方面，本發明提供治療和/或預防增殖性病癥的方法，其包括給需要這種治療的受試者施用有效量的通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽。在另一方面，本發明提供通式(i)-(viii)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療。在另一方面，本發明提供通式(i)-(viii)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療增殖性病癥。在另一方面，本發明提供通式(i)-(viii)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療增殖性病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供治療與靶向突變的egfr而不是野生型egfr的egfr抑制活性相關狀況的方法，其包括給需要這種治療的受試者施用有效量的通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，突變的egfr包括t790m突變。本發明提供通式(i)-(viii)的化合物在制備用于治療這樣的疾病和醫療狀況的藥物中的用途，以及這樣的化合物和鹽用于治療這樣的疾病和醫療狀況的用途。在另一方面，本發明提供抑制細胞中突變egfr的方法，其包括用有效量的通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其鹽、和/或用所述實施方案的至少一種藥物組合物接觸細胞，其中所述接觸是在體外、離體或體內。在一些實施方案中，突變的egfr包括t790m突變。在另一方面，本發明提供治療與激酶抑制活性相關的疾病和醫療狀況的方法，其包括給需要這種治療的受試者施用有效量的通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述激酶選自egfr、egfr(t790m)、blk、bmx/etk、btk、jak2、jak3、tec、txk、flt3、和flt3(d835y)。本發明提供通式(i)-(viii)的化合物在制備用于治療這類疾病和醫療狀況的藥物中的用途，以及這樣的化合物和鹽用于治療這類疾病和醫療狀況的用途。在另一方面，本發明提供抑制細胞中突變激酶的方法，其包括用有效量的通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其鹽、和/或用所述實施方案的至少一種藥物組合物接觸細胞，其中所述接觸是在體外、離體或體內。在一些實施方案中，突變的激酶是d835y突變的flt3。本領域的普通技術人員將認識到，通式(ii)-(vi)的化合物是通式(i)的化合物，和通式(i)-(vii)的化合物是通式(viii)的化合物。根據以下的詳細描述和通過本發明的實踐，本發明其它的實施方案、特征、和優點將是顯而易見的。為了簡潔起見，本說明書中所引用的出版物包括專利的內容在此引入，作為參考。附圖簡述圖1顯示出用不同濃度的化合物3治療h1975肺癌細胞的一些效應物的sds-page。圖2顯示出化合物3在不同時間間隔所治療腫瘤的一些效應物的免疫印跡。圖3顯示出在nci-h1975模型中不同組的小鼠體重變化圖。圖4顯示出在hcc827模型中不同組的小鼠體重變化圖。圖5顯示出在a431模型中不同組的小鼠體重變化圖。圖6顯示出在nci-h1975模型中不同組的小鼠腫瘤體積圖。圖7顯示出在hcc827模型中不同組的小鼠腫瘤體積圖。圖8顯示出在a431模型中不同組的小鼠腫瘤體積圖。圖9a-9f顯示出在不同濃度的化合物3(9a,9b)、吉非替尼(9c,9d)、和wz4002(9e,9f)治療的h1975肺癌細胞中egfr-tyr1068磷酸化和下游信號的sds-page(9a,9c,9e)和抑制曲線圖(9b,9d,9f)。圖10a-10f顯示出在不同濃度的化合物3(10a,10b)、吉非替尼(10c,10d)、和wz4002(10e,10f)治療的hcc-827egfr突變細胞中egfr-tyr1068磷酸化和下游信號的sds-page(10a,10c,10e)和抑制曲線圖(10b,10d,10f)。圖11a-11f顯示出在不同濃度的化合物3(11a,11b)、吉非替尼(11c,11d)、和wz4002(11e,11f)治療的表達wtegfr的a431細胞中egfr-tyr1068磷酸化和下游信號的sds-page(11a,11c,11e)和抑制曲線圖(11b,11d,11f)。圖12顯示單次劑量的12.5、50、和200mg/kg化合物3治療時，h1975腫瘤組織中egfr磷酸化的抑制。圖13顯示與100mg/kg吉非替尼相比8次劑量的12.5和50mg/kg化合物3治療時，h1975腫瘤組織中egfr磷酸化的抑制。圖14顯示基于細胞的脈沖追蹤測定的結果，表明化合物3是egfrt790m突變的h1975細胞增殖的不可逆抑制劑。圖15a顯示化合物3對blk的ic50滴定曲線。圖15b顯示星形孢菌素對blk的ic50滴定曲線。圖16顯示化合物3對bmx/etk的ic50滴定曲線。圖17顯示化合物3對btk的ic50滴定曲線。圖18顯示化合物3對flt3(d835y)的ic50滴定曲線。圖19顯示化合物3對itk的ic50滴定曲線。圖20顯示化合物3對jak2的ic50滴定曲線。圖21顯示化合物3對jak3的ic50滴定曲線。圖22顯示化合物3對tec的ic50滴定曲線。圖23顯示化合物3對txk的ic50滴定曲線。詳細描述本發明涉及一些吡咯并嘧啶衍生物、藥物組合物、以及使用這些化合物和組合物治療增殖性病癥的方法。本文所述的化合物表現出抗腫瘤、抗癌、抗炎、抗感染、和抗增殖活性。在一些實施方案中，本發明化合物使用多種癌細胞系在本文所述的基于細胞的測定中已顯示出具有抗癌活性，這證明基本上靶向突變和基本上不靶向野生型蛋白的非常有效的egfr抑制活性。在一些實施方案中，突變的egfr包括t790m突變。因此，本發明化合物和包括實施方案化合物的組合物有用于治療特征在于那些突變癌細胞的狀況。在一些情況下，這些化合物有用于治療肉瘤、表皮樣癌、纖維肉瘤、宮頸癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、頭頸部癌、和胰腺癌。在其它實施方案中，本發明化合物已顯示出具有抗蛋白激酶范圍的活性，所述蛋白激酶包括egfr、egfr(t790m)、blk、bmx/etk、btk、jak2、jak3、tec、txk、flt3、和flt3(d835y)。在一些情況下，這些化合物有用于治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、或免疫有關的疾病。在其它實施方案中，這樣的疾病是由至少一種選自btk、jak3、itk、和bmx的激酶所介導的。在其它實施方案中，所述癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、或免疫介導的疾病是由異常活化的b淋巴細胞、t淋巴細胞、或兩者所介導的。在其它實施方案中，炎癥性疾病、自身免疫性疾病、或免疫介導的疾病是關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其它關節炎狀況、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(sle)、皮膚有關的疾病、銀屑病、干眼、濕疹、皮炎、特應性皮炎、疼痛、肺部病癥(pulmonarydisorder)、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征(ards)、肺結節病、慢性肺部炎癥性疾病、慢性阻塞性肺疾病(copd)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗死、充血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷、炎性腸道疾病、克羅恩氏病(crohn’sdisease)、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、哮喘、干燥綜合征(sjogren’ssyndrome)、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化癥、硬皮病、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(itp)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、糖尿病相關疾病、炎癥、盆腔炎性疾病、變應性鼻炎、變應性支氣管炎、變應性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤(lymphioma)、b細胞淋巴瘤、t細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、毛細胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(mds)、骨髓增生性腫瘤(mpn)、彌漫性大b細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、肉瘤、表皮樣癌、纖維肉瘤、宮頸癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、頭頸部癌、或胰腺癌。在其它實施方案中，所述疾病是自身免疫性疾病或移植引起的炎癥性病癥，包括但不限于同種移植、移植物抗宿主病、或自身免疫性糖尿病。在本發明作進一步描述前，應當理解，本發明并不限于所述的特定實施方案，當然可同樣發生變化。也應當理解，本文使用的術語目的僅僅在于描述特定的實施方案，而不旨在限制，因為本發明的范圍將僅由所附權利要求書所限制。必須指出，本文和所附權利要求書中所用的單數形式“一種”、“一個”和“該”包括復數指示物，除非上下文另有清楚指出。另外地指出，可以制定權利要求以排除任何可選元素。因此，這種聲明旨在為了在敘述權利要求元素的結合中使用這樣的排他的術語如“獨自”、“唯一”等，或為了使用“否定”的限制，充當先行基礎。本文所用的術語“包括”、“含有”、和“包含”以其開放的、非限制的意義使用。為了提供更簡明的描述，本文給出的一些定量表達沒有用術語“約”一起限定。應當理解，不論術語“約”是否明確使用，本文給出的每個數量意指實際給出的值，并且它也意指所給出值的近似值，這應基于本領域普通技術人員的合理推斷，包括由于所給出值的實驗和/或測量條件的等值和近似值。每當以百分比給出產率時，這樣的產率是指相對于相同實體在特定化學計量條件下可得到的最大量所給出產率的實體質量。以百分比給出的濃度是指質量比，除非有不同指示。除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同含義。雖然在本發明的實施或測試中也可使用任何類似或等同于本文所述的那些方法和材料，優選的方法和材料是現在描述的。本文所??提到的所有出版物在此引入作為參考，以結合所引用的出版物進行披露和描述方法和/或材料。除非另外注明，通常根據本領域眾所周知的常規方法以及按照本說明書中所引用和討論的多種通用和更具體參考的描述，執行本實施方案的方法和技術。例如參見，loudon，organicchemistry，第四版，newyork：oxforduniversitypress，2002；smith和march，march'sadvancedorganicchemistry：reactions，mechanisms，andstructure，第五版，wiley-interscience，2001。在本文實施例中舉例說明了本文所用的命名主題化合物的命名法。該命名法通常使用市售autonom軟件(mdl,sanleandro,calif.)得出。應當理解，為清楚起見在分開的實施方案內容中所述本發明的一些特征，也可以在單一實施方案中組合提供。相反，為簡短起見在單一實施方案內容中所述本發明的多種特征也可以單獨或以任何適當的子組合提供。實施方案有關的由變量表示的化學基團的所有組合是本發明特別包括的，且其恰如各自和每種組合單獨明確地公開一樣，在本文被公開到這樣組合的程度，所述組合包括化合物是穩定的化合物(即可分離、賦予特征、和測試生物活性的化合物)。此外，實施方案中描述這樣變量所列出的化學基團的所有子組合也是本發明特別包括的，且其在本文公開恰好如同化學基團各自和每種這樣的子組合在本文單獨明確地公開一樣。化學術語術語“烷基”是指鏈中具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。烷基的實例包括甲基(me)、乙基(et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基、以及依據本領域普通技術人員和本文所提供的教導認為是相當于上述實例中的任何一種基團。術語“烷氧基”是指鍵接氧原子的如上定義的烷基。烷氧基經由氧原子連接到母體結構。術語“氨基”是指–nh2基團、或單-或二烷基氨基。術語“環烷基”是指飽和或部分飽和的，單環的、稠合多環的、橋連多環的、或螺多環的碳環，每個碳環具有3至12個環原子數。環烷基的說明性實例包括以下的以適當鍵合部分形式的實體：。術語“雜芳基”是指單環的、稠合雙環的、或稠合多環的芳族雜環(環結構具有選自碳原子和至多四個選自氮、氧和硫的雜原子的環原子)，每個雜環具有3至12個環原子。雜芳基的說明性實例包括以下的以適當鍵合部分形式的實體：。術語“鹵素”表示氯、氟、溴或碘。術語“鹵代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。術語“鹵代烷基”是指如上所定義的烷基，其被一個或多個鹵原子取代。術語“鹵代烷氧基”是指如上所定義的烷氧基，其被一個或多個鹵原子取代。術語“酰基”是指1至10個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀構型或其組合的基團r-c(o)-，其通過羰基官能團連接到母體結構。這樣的基團可以是飽和的或不飽和的、和脂族或芳族的。術語“氰基”是指基團–cn。術語“硝基”是指基團–no2。術語“羥基”是指基團–oh。本領域技術人員將認識到，上面列出或舉例說明的物種不是窮舉的，且也可選擇在這些術語定義范圍內的其他物種。術語“取代的”表示所指定的基團或部分攜帶一個或多個取代基。術語“未取代的”表示所指定的基團不攜帶取代基。術語“任選取代基的”表示所指定的基團是未取代的或被一個或多個取代基取代。當術語“取代的”用于描述結構系統時，所述取代是指發生在系統上化合價允許的任何位置。本文所描述的任何通式旨在代表該結構式的化合物以及一些變體或形式。例如，本文所給出的通式旨在包括外消旋形式、或一種或多種對映體、非對映異構體、或幾何異構體、或它們的混合物。此外，本文所給出的任何通式也旨在提及這種化合物的水合物、溶劑化物、或多晶型物、或它們的混合物。本文所給出的任何通式也旨在代表化合物的未標記形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有本文所給出的通式所描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子所取代。可并入實施方案化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、和碘的同位素，分別例如2h、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、36cl、和125i。這樣的同位素標記的化合物有用于代謝研究(優選使用14c)、反應動力學研究(例如使用2h或3h)、檢測或成像技術[例如正電子發射斷層掃描(pet)或單光子發射計算機斷層掃描(spect)]，包括藥物或底物組織分布試驗或在患者放射性治療中。特別地，18f或11c標記的化合物可特別優選用于pet或spect研究。此外，用重同位素如氘(即2h)取代可提供一些治療優勢，原因為其更大的代謝穩定性，例如增加體內的半衰期或減少所需劑量。一般通過執行下面描述的方案或實施例和制備中公開的操作程序，通過用容易獲得的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑，可以制備實施方案的同位素標記化合物及其前體藥物。當本文用于一類取代基時，攜帶j>i的“ci-j”命名意指獨立地實現每個從i到j包括i和j數量的碳成員的實施方案。通過舉例的方式，術語c1-3獨立地是指具有一個碳成員(c1)的實施方案、具有兩個碳成員(c2)的實施方案、和具有三個碳碳成員(c3)的實施方案。本文涉及的任何二取代是指在允許一種以上的這種可能性時包括多種連接的可能性。例如，提及二取代a-b-，其中a≠b時,本文是指這樣的二取代：a連接至第一取代的成員和b連接至第二取代的成員，它也是指這樣的二取代：a連接至第二取代的成員和b連接至第一取代的成員。本發明提供了由通式(i)-(viii)表示的化合物的藥學上可接受的鹽，優選上面描述的那些和本文列舉的具體化合物的藥學上可接受的鹽，以及包括這樣鹽的藥物組合物，和使用這樣鹽的方法。“藥學上可接受的鹽”旨在表示本文代表化合物的游離酸或堿的鹽是無毒的、生物上可容忍的、或生物上適合給受試者施用的別的鹽。一般參見，s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.,1977,66,1-19。優選的藥學上可接受的鹽是藥理學上有效的并適于接觸受試者的組織而沒有不適當的毒性、刺激、或變應性應答的那些鹽。本文所描述的化合物可具有足夠的酸性基團、足夠的堿性基團、這兩種類型的官能團、或一種以上的每種類型，并因此與許多無機堿或有機堿、無機酸和有機酸起反應，以形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽(propiolates)、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-2,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽(methylbenzoates)、二硝基苯甲酸鹽(dinitrobenzoates)、羥基苯甲酸鹽(hydroxybenzoates)、甲氧基苯甲酸鹽(methoxybenzoates)、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽(methylsulfonates)、丙基磺酸鹽(propylsulfonates)、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽(xylenesulfonates)、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽(phenylacetates)、苯基丙酸鹽(phenylpropionates)、苯基丁酸鹽(phenylbutyrates)、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、和扁桃酸鹽。關于含有堿性氮的通式(i)-(viii)的化合物，藥學上可接受的鹽可以通過本領域可用的任何合適的方法制得，例如，用無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、和磷酸等，或用有機酸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖酸(pyranosidylacid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥基酸如扁桃酸、檸檬酸、或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸、磺酸如月桂基磺酸(laurylsulfonicacid)、對甲苯磺酸、甲磺酸、或乙磺酸、或如本文作為實例給出的酸的任何相容的混合物、和根據本
技術領域：
普通技術水平視為等同物或可接受的替代品的任何其他酸及其混合物，處理游離堿。在一些實施方案中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、羥基丁二酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、或甲磺酸鹽。本發明提供通式(i)-(viii)化合物的藥學上可接受的前體藥物，以及使用這樣的藥學上可接受的前體藥物的治療方法。術語“前體藥物”表示指定化合物的前體，其給受試者施用后在體內經由化學或生理過程如溶劑分解或酶裂解，或在生理條件下(例如前體藥物置于生理ph被轉化為通式(i)-(viii)的化合物)，產生該化合物。“藥學上可接受的前體藥物”是無毒的、生物上可容忍的、和別的生物上適合給受試者施用的前體藥物。選擇和制備適當前體藥物衍生物的說明性操作程序例如描述于“designofprodrugs”,ed.h.bundgaard,elsevier,1985。本發明提供通式(i)-(viii)化合物的藥學上的活性代謝物，以及這樣的代謝物在實施方案方法中的用途。“藥學上的活性代謝物”是指通式(i)-(viii)的化合物或其鹽在體內代謝的藥理學活性產物。化合物的前體藥物和活性代謝物可使用本領域已知的或可用的常規技術確定。例如參見，bertolini等人,j.med.chem.1997,40,2011-2016；shan等人,j.pharm.sci.1997,86(7),765-767；bagshawe,drugdev.res.1995,34,220-230；bodor,adv.drugres.1984,13,255-331；bundgaard,designofprodrugs(elsevierpress,1985)；和larsen,designandapplicationofprodrugs,drugdesignanddevelopment(krogsgaard-larsen等人,eds.,harwoodacademicpublishers,1991)。代表性實施方案通式(viii)本發明提供通式(viii)的化合物。在一些實施方案中，x1是o或nh。在其它實施方案中，x1是ch2或cf2。在其它實施方案中，x1是o。在通式(viii)的一些實施方案中，-nr18r19是。在其它實施方案中，-nr18r19是。在一些實施方案中，r15是甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、或氟乙基。在其它實施方案中，r15是氟乙基。在一些實施方案中，m為1。在其它實施方案中，m為2。在一些實施方案中，r9和r19一起形成任選取代的5-或6-元的雜芳基環。在一些實施方案中，r19和r9一起形成5-或6-元的環，其任選被c1-6烷基取代，所述c1-6烷基是未取代的或被氨基取代。在一些實施方案中，雜芳基環被二甲基氨基甲基或哌啶基甲基取代。在其它實施方案中，r9和r19一起形成吡咯或吡啶。在一些實施方案中，r18是二甲基氨基乙基。在一些實施方案中，r6是甲氧基。在其它實施方案中，r7是甲氧基。在一些情況下，r7是氫或甲氧基。在通式(viii)的一些實施方案中，其中各變量的定義如同下述通式(i)-(vii)或其實施方案的任何一種。特別地，通式(viii)的一些實施方案如同下通式(i)各變量所定義的，且所述定義在此引入作為參考。通式(i)本發明提供通式(ia)和(ib)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和－nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；a是1或2；環a是芳香環；r20和r21獨立地選自氫和c1-6烷基；其中烷基是未取代的或被氨基、羥基、或鹵素取代；其中r21可能不存在以滿足化合價；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、c1-6酰基、so2-c1-6烷基、c3-7環烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。通式(i)意指通式(ia)和通式(ib)。在通式(i)中，r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r1是氫。在一些情況下，r1是c1-6烷基。在一些情況下，r1是甲基或乙基。在一些情況下，r2是氫。在一些情況下，r2是c1-6烷基。在一些情況下，r2是甲基或乙基。在一些情況下，r1和r2各自為氫。在通式(i)中，n是零至4的數字。在一些情況下，n是零。在一些情況下，n是1。在一些情況下，n是2。在一些情況下，n是3。在一些情況下，n是4。在通式(i)中，r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基。在一些情況下，r3是鹵素。在一些情況下，r3是羥基。在一些情況下，r3是c1-6烷基。在一些情況下，r3是c1-6烷氧基。在一些情況下，r3是氰基。在一些情況下，r3是硝基。在通式(i)中，r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和-nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r21可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r4是氫。在一些情況下，r4是c1-6烷基。在一些情況下，r4是c3-7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23。在一些情況下，r4是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被氨基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3-7環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c4環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c5-6環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23,其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r22和r23是氫。在一些情況下，r22和r23是c1-6烷基。在一些情況下，r22和r23是c1-3烷基。在一些情況下，r22和r23是甲基。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3至10元的環,致使r4是，其中w是1到8的數字。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成4元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成5元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成6元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成7元環。在通式(i)中，r5選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r5是氫。在一些情況下，r5是c1-6烷基。在一些情況下，r5是甲基。在一些情況下，r5是乙基。在一些情況下，r5是c1-3烷基。在一些情況下，r5是c4-6烷基。在通式(i)中，r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r6是氫。在一些情況下，r6是鹵素。在一些情況下，r6是氟。在一些情況下，r6是氯。在一些情況下，r6是溴。在一些情況下，r6是c1-6烷基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r6是c2-6烷氧基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r6是羥基。在一些情況下，r6是氰基。在一些情況下，r6是硝基。在通式(i)中，r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r7是氫。在一些情況下，r7是鹵素。在一些情況下，r7是氟。在一些情況下，r7是氯。在一些情況下，r7是溴。在一些情況下，r7是c1-6烷基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r7是c2-6烷氧基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r7是羥基。在一些情況下，r7是氰基。在一些情況下，r7是硝基。在通式(i)中，r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r8是氫。在一些情況下，r8是鹵素。在一些情況下，r8是氟。在一些情況下，r8是氯。在一些情況下，r8是溴。在一些情況下，r8是c1-6烷基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r8是c1-6烷氧基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r8是羥基。在一些情況下，r8是氰基。在一些情況下，r8是硝基。在通式(i)中，q是cr9或n。在一些情況下，q是cr9。在一些情況下，q是n。在通式(i)中，r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r9是氫。在一些情況下，r9是鹵素。在一些情況下，r9是氟。在一些情況下，r9是氯。在一些情況下，r9是溴。在一些情況下，r9是c1-6烷基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r9是c1-6烷氧基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r9是羥基。在一些情況下，r9是氰基。在一些情況下，r9是硝基。在一些情況下，r9是氫或氟。在通式(i)中，r10選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r10是氫。在一些情況下，r10是c1-6烷基。在一些情況下，r10是甲基。在一些情況下，r10是乙基。在一些情況下，r10是c1-3烷基。在一些情況下，r10是c4-6烷基。在通式(i)中，a是1或2和環a是芳香環。在一些情況下，a是1，如下所示：。在一些情況下，a是2，如下所示：。在通式(i)中，r20和r21獨立地選自氫和c1-6烷基；其中烷基是未取代的或被氨基、羥基、或鹵素取代；其中r21可能不存在以滿足化合價。在一些情況下，r20和r21獨立地為氫。在一些情況下，r20和r21獨立地為未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r20和r21獨立地為被氨基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r20和r21獨立地為被–nr24r25取代的c1-6烷基,其中r24和r25獨立地選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r20和r21獨立地為被–nr24r25取代的c1-6烷基,其中r24和r25獨立地選自氫和c1-3烷基。在一些情況下，r20和r21獨立地為被–nr24r25取代的c1-6烷基，其中r24和r25獨立地選自氫和甲基。在一些情況下，r20和r21獨立地為被–nr24r25取代的c1-3烷基,其中r24和r25獨立地選自氫和甲基。在一些情況下，r20和r21獨立地為被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r20和r21是被鹵素取代的c1-6烷基。在通式(i)中，r11選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r11是氫。在一些情況下，r11是c1-6烷基。在一些情況下，r11是甲基。在一些情況下，r11是乙基。在一些情況下，r11是c1-3烷基。在一些情況下，r11是c4-6烷基。在通式(i)中，r12選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r12是氫。在一些情況下，r12是c1-6烷基。在一些情況下，r12是甲基。在一些情況下，r12是乙基。在一些情況下，r12是c1-3烷基。在一些情況下，r12是c4-6烷基。在通式(i)中，r13選自氫、c1-6烷基、c1-6酰基、so2-c1-6烷基、c3-7環烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代。在一些情況下，r13是氫。在一些情況下，r13是c1-6烷基。在一些情況下，r13是c1-6酰基。在一些情況下，r13是so2-c1-6烷基。在一些情況下，r13是c3-7環烷基。在一些情況下，r13是c6-20芳基。在一些情況下，r13是被羥基或鹵素取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)moh,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–ch2oh。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mx,其中m是1到3的數字和x是鹵素。在一些情況下，r13是被氟取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mf，其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–(ch2)2f。在一些情況下，r13是c1-6酰基。在一些情況下，r13是c1酰基。在一些情況下，r13是c2酰基。在一些情況下，r13是c3酰基。在一些情況下，r13是c4-6酰基。在一些情況下，r13是so2-c1-6烷基。在一些情況下，r13是so2-c1烷基。在一些情況下，r13是so2-c2烷基。在一些情況下，r13是so2-c3烷基。在一些情況下，r13是so2-c4-6烷基。在一些情況下，r13是c3-7環烷基。在一些情況下，r13是未取代的c3環烷基。在一些情況下，r13是未取代的c4環烷基。在一些情況下，r13是未取代的c5-6環烷基。在一些情況下，r13是未取代的c7環烷基。在一些情況下，r13是未取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c6-20芳基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是鹵素。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是氟。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。通式(ii)本發明提供通式(ii)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r21可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。在通式(ii)中，r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r1是氫。在一些情況下，r1是c1-6烷基。在一些情況下，r1是甲基或乙基。在一些情況下，r2是氫。在一些情況下，r2是c1-6烷基。在一些情況下，r2是甲基或乙基。在一些情況下，r1和r2是氫。在通式(ii)中，n是零至4的數字。在一些情況下，n是零。在一些情況下，n是1。在一些情況下，n是2。在一些情況下，n是3。在一些情況下，n是4。在通式(ii)中，r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基。在一些情況下，r3是鹵素。在一些情況下，r3是羥基。在一些情況下，r3是c1-6烷基。在一些情況下，r3是c1-6烷氧基。在一些情況下，r3是氰基。在一些情況下，r3是硝基。在通式(ii)中，r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和-nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r21可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r4是氫。在一些情況下，r4是c1-6烷基。在一些情況下，r4是c3-7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23。在一些情況下，r4是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被氨基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3-7環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c4環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c5-6環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23,其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r22和r23是氫。在一些情況下，r22和r23是c1-6烷基。在一些情況下，r22和r23是c1-3烷基。在一些情況下，r22和r23是甲基。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3至10元的環,致使r4是，其中w是1到8的數字。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成4元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成5元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成6元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成7元環。在通式(ii)中，r5選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r5是氫。在一些情況下，r5是c1-6烷基。在一些情況下，r5是甲基。在一些情況下，r5是乙基。在一些情況下，r5是c1-3烷基。在一些情況下，r5是c4-6烷基。在通式(ii)中，r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r6是氫。在一些情況下，r6是鹵素。在一些情況下，r6是氟。在一些情況下，r6是氯。在一些情況下，r6是溴。在一些情況下，r6是c1-6烷基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r6是c2-6烷氧基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r6是羥基。在一些情況下，r6是氰基。在一些情況下，r6是硝基。在通式(ii)中，r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r7是氫。在一些情況下，r7是鹵素。在一些情況下，r7是氟。在一些情況下，r7是氯。在一些情況下，r7是溴。在一些情況下，r7是c1-6烷基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r7是c2-6烷氧基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r7是羥基。在一些情況下，r7是氰基。在一些情況下，r7是硝基。在通式(ii)中，r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r8是氫。在一些情況下，r8是鹵素。在一些情況下，r8是氟。在一些情況下，r8是氯。在一些情況下，r8是溴。在一些情況下，r8是c1-6烷基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r8是c1-6烷氧基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r8是羥基。在一些情況下，r8是氰基。在一些情況下，r8是硝基。在通式(ii)中，q是cr9或n。在一些情況下，q是cr9。在一些情況下，q是n。在通式(ii)中，r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r9是氫。在一些情況下，r9是鹵素。在一些情況下，r9是氟。在一些情況下，r9是氯。在一些情況下，r9是溴。在一些情況下，r9是c1-6烷基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r9是c1-6烷氧基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r9是羥基。在一些情況下，r9是氰基。在一些情況下，r9是硝基。在通式(ii)中，r10選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r10是氫。在一些情況下，r10是c1-6烷基。在一些情況下，r10是甲基。在一些情況下，r10是乙基。在一些情況下，r10是c1-3烷基。在一些情況下，r10是c4-6烷基。在通式(ii)中，r11選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r11是氫。在一些情況下，r11是c1-6烷基。在一些情況下，r11是甲基。在一些情況下，r11是乙基。在一些情況下，r11是c1-3烷基。在一些情況下，r11是c4-6烷基。在通式(ii)中，r12選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r12是氫。在一些情況下，r12是c1-6烷基。在一些情況下，r12是甲基。在一些情況下，r12是乙基。在一些情況下，r12是c1-3烷基。在一些情況下，r12是c4-6烷基。在通式(ii)中，r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各個烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代。在一些情況下，r13是氫。在一些情況下，r13是c1-6烷基。在一些情況下，r13是c6-20芳基。在一些情況下，r13是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)moh,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–ch2oh。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mx,其中m是1到3的數字和x是鹵素。在一些情況下，r13是被氟取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mf，其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–(ch2)2f。在一些情況下，r13是未取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c6-20芳基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是鹵素。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是氟。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。通式(iii)本發明提供通式(iii)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。在通式(iii)中，r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r1是氫。在一些情況下，r1是c1-6烷基。在一些情況下，r1是甲基或乙基。在一些情況下，r2是氫。在一些情況下，r2是c1-6烷基。在一些情況下，r2是甲基或乙基。在一些情況下，r1和r2是氫。在通式(iii)中，n是零至4的數字。在一些情況下，n是零。在一些情況下，n是1。在一些情況下，n是2。在一些情況下，n是3。在一些情況下，n是4。在通式(iii)中，r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基。在一些情況下，r3是鹵素。在一些情況下，r3是羥基。在一些情況下，r3是c1-6烷基。在一些情況下，r3是c1-6烷氧基。在一些情況下，r3是氰基。在一些情況下，r3是硝基。在通式(iii)中，r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和-nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r21可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r4是氫。在一些情況下，r4是c1-6烷基。在一些情況下，r4是c3-7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23。在一些情況下，r4是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被氨基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3-7環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c4環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c5-6環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23,其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r22和r23是氫。在一些情況下，r22和r23是c1-6烷基。在一些情況下，r22和r23是c1-3烷基。在一些情況下，r22和r23是甲基。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3至10元的環,致使r4是，其中w是1到8的數字。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成4元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成5元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成6元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成7元環。在通式(iii)中，r5選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r5是氫。在一些情況下，r5是c1-6烷基。在一些情況下，r5是甲基。在一些情況下，r5是乙基。在一些情況下，r5是c1-3烷基。在一些情況下，r5是c4-6烷基。在通式(iii)中，r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r6是氫。在一些情況下，r6是鹵素。在一些情況下，r6是氟。在一些情況下，r6是氯。在一些情況下，r6是溴。在一些情況下，r6是c1-6烷基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r6是c2-6烷氧基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r6是羥基。在一些情況下，r6是氰基。在一些情況下，r6是硝基。在通式(iii)中，r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r7是氫。在一些情況下，r7是鹵素。在一些情況下，r7是氟。在一些情況下，r7是氯。在一些情況下，r7是溴。在一些情況下，r7是c1-6烷基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r7是c2-6烷氧基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r7是羥基。在一些情況下，r7是氰基。在一些情況下，r7是硝基。在通式(iii)中，r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r8是氫。在一些情況下，r8是鹵素。在一些情況下，r8是氟。在一些情況下，r8是氯。在一些情況下，r8是溴。在一些情況下，r8是c1-6烷基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r8是c1-6烷氧基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r8是羥基。在一些情況下，r8是氰基。在一些情況下，r8是硝基。在通式(iii)中，r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r9是氫。在一些情況下，r9是鹵素。在一些情況下，r9是氟。在一些情況下，r9是氯。在一些情況下，r9是溴。在一些情況下，r9是c1-6烷基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r9是c1-6烷氧基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r9是羥基。在一些情況下，r9是氰基。在一些情況下，r9是硝基。在通式(iii)中，r10選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r10是氫。在一些情況下，r10是c1-6烷基。在一些情況下，r10是甲基。在一些情況下，r10是乙基。在一些情況下，r10是c1-3烷基。在一些情況下，r10是c4-6烷基。在通式(iii)中，r11選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r11是氫。在一些情況下，r11是c1-6烷基。在一些情況下，r11是甲基。在一些情況下，r11是乙基。在一些情況下，r11是c1-3烷基。在一些情況下，r11是c4-6烷基。在通式(iii)中，r12選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r12是氫。在一些情況下，r12是c1-6烷基。在一些情況下，r12是甲基。在一些情況下，r12是乙基。在一些情況下，r12是c1-3烷基。在一些情況下，r12是c4-6烷基。在通式(iii)中，r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各個烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代。在一些情況下，r13是氫。在一些情況下，r13是c1-6烷基。在一些情況下，r13是c6-20芳基。在一些情況下，r13是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)moh,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–ch2oh。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mx,其中m是1到3的數字和x是鹵素。在一些情況下，r13是被氟取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mf，其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–(ch2)2f。在一些情況下，r13是未取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c6-20芳基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是鹵素。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是氟。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。通式(iv)本發明提供通式(iv)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基；n是零至4的數字；r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和–nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環；r5選自氫和c1-6烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。在通式(iv)中，r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r1是氫。在一些情況下，r1是c1-6烷基。在一些情況下，r1是甲基或乙基。在一些情況下，r2是氫。在一些情況下，r2是c1-6烷基。在一些情況下，r2是甲基或乙基。在一些情況下，r1和r2是氫。在通式(iv)中，n是零至4的數字。在一些情況下，n是零。在一些情況下，n是1。在一些情況下，n是2。在一些情況下，n是3。在一些情況下，n是4。在通式(iv)中，r3選自鹵素、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基、和硝基。在一些情況下，r3是鹵素。在一些情況下，r3是羥基。在一些情況下，r3是c1-6烷基。在一些情況下，r3是c1-6烷氧基。在一些情況下，r3是氰基。在一些情況下，r3是硝基。在通式(iv)中，r4選自氫、c1-6烷基、c3-7環烷基、和-nr22r23；其中所述的烷基或環烷基是未取代的或被羥基或氨基取代；和其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r21可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r4是氫。在一些情況下，r4是c1-6烷基。在一些情況下，r4是c3-7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23。在一些情況下，r4是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被羥基取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被氨基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-6烷基。在一些情況下，r4是被–nh2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是被–n(ch3)2取代的c1-3烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3-7環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c3環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c4環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c5-6環烷基。在一些情況下，r4是未取代的c7環烷基。在一些情況下，r4是–nr22r23,其中r22和r23各自獨立地選自氫和c1-6烷基或r22和r23可以結合以形成3至10元的環。在一些情況下，r22和r23是氫。在一些情況下，r22和r23是c1-6烷基。在一些情況下，r22和r23是c1-3烷基。在一些情況下，r22和r23是甲基。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3至10元的環,致使r4是，其中w是1到8的數字。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成3元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成4元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成5元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成6元環。在一些情況下，r22和r23可以結合以形成7元環。在通式(iv)中，r5選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r5是氫。在一些情況下，r5是c1-6烷基。在一些情況下，r5是甲基。在一些情況下，r5是乙基。在一些情況下，r5是c1-3烷基。在一些情況下，r5是c4-6烷基。在通式(iv)中，r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r6是氫。在一些情況下，r6是鹵素。在一些情況下，r6是氟。在一些情況下，r6是氯。在一些情況下，r6是溴。在一些情況下，r6是c1-6烷基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r6是c2-6烷氧基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r6是羥基。在一些情況下，r6是氰基。在一些情況下，r6是硝基。在通式(iv)中，r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r7是氫。在一些情況下，r7是鹵素。在一些情況下，r7是氟。在一些情況下，r7是氯。在一些情況下，r7是溴。在一些情況下，r7是c1-6烷基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r7是c2-6烷氧基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r7是羥基。在一些情況下，r7是氰基。在一些情況下，r7是硝基。在通式(iv)中，r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r8是氫。在一些情況下，r8是鹵素。在一些情況下，r8是氟。在一些情況下，r8是氯。在一些情況下，r8是溴。在一些情況下，r8是c1-6烷基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r8是c1-6烷氧基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r8是羥基。在一些情況下，r8是氰基。在一些情況下，r8是硝基。在通式(iv)中，r10選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r10是氫。在一些情況下，r10是c1-6烷基。在一些情況下，r10是甲基。在一些情況下，r10是乙基。在一些情況下，r10是c1-3烷基。在一些情況下，r10是c4-6烷基。在通式(iv)中，r11選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r12是氫。在一些情況下，r11是c1-6烷基。在一些情況下，r11是甲基。在一些情況下，r11是乙基。在一些情況下，r11是c1-3烷基。在一些情況下，r11是c4-6烷基。在通式(iv)中，r12選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r12是氫。在一些情況下，r12是c1-6烷基。在一些情況下，r12是甲基。在一些情況下，r12是乙基。在一些情況下，r12是c1-3烷基。在一些情況下，r12是c4-6烷基。在通式(iv)中，r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各個烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代。在一些情況下，r13是氫。在一些情況下，r13是c1-6烷基。在一些情況下，r13是c6-20芳基。在一些情況下，r13是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)moh,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–ch2oh。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mx,其中m是1到3的數字和x是鹵素。在一些情況下，r13是被氟取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mf，其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–(ch2)2f。在一些情況下，r13是未取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c6-20芳基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。通式(v)本發明提供通式(v)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；r11選自氫和c1-6烷基；r12選自氫和c1-6烷基；r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。在通式(v)中，r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r1是氫。在一些情況下，r1是c1-6烷基。在一些情況下，r1是甲基或乙基。在一些情況下，r2是氫。在一些情況下，r2是c1-6烷基。在一些情況下，r2是甲基或乙基。在一些情況下，r1和r2是氫。在通式(v)中，r6選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r6是氫。在一些情況下，r6是鹵素。在一些情況下，r6是氟。在一些情況下，r6是氯。在一些情況下，r6是溴。在一些情況下，r6是c1-6烷基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r6是c2-6烷氧基。在一些情況下，r6是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r6是羥基。在一些情況下，r6是氰基。在一些情況下，r6是硝基。在通式(v)中，r7選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r7是氫。在一些情況下，r7是鹵素。在一些情況下，r7是氟。在一些情況下，r7是氯。在一些情況下，r7是溴。在一些情況下，r7是c1-6烷基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r7是c2-6烷氧基。在一些情況下，r7是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r7是羥基。在一些情況下，r7是氰基。在一些情況下，r7是硝基。在通式(v)中，r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r8是氫。在一些情況下，r8是鹵素。在一些情況下，r8是氟。在一些情況下，r8是氯。在一些情況下，r8是溴。在一些情況下，r8是c1-6烷基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r8是c1-6烷氧基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r8是羥基。在一些情況下，r8是氰基。在一些情況下，r8是硝基。在通式(v)中，q是cr9或n。在一些情況下，q是cr9。在一些情況下，q是n。在通式(v)中，r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r9是氫。在一些情況下，r9是鹵素。在一些情況下，r9是氟。在一些情況下，r9是氯。在一些情況下，r9是溴。在一些情況下，r9是c1-6烷基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r9是c1-6烷氧基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r9是羥基。在一些情況下，r9是氰基。在一些情況下，r9是硝基。在通式(v)中，r10選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r10是氫。在一些情況下，r10是c1-6烷基。在一些情況下，r10是甲基。在一些情況下，r10是乙基。在一些情況下，r10是c1-3烷基。在一些情況下，r10是c4-6烷基。在通式(v)中，r11選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r11是氫。在一些情況下，r11是c1-6烷基。在一些情況下，r11是甲基。在一些情況下，r11是乙基。在一些情況下，r11是c1-3烷基。在一些情況下，r11是c4-6烷基。在通式(v)中，r12選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r12是氫。在一些情況下，r12是c1-6烷基。在一些情況下，r12是甲基。在一些情況下，r12是乙基。在一些情況下，r12是c1-3烷基。在一些情況下，r12是c4-6烷基。在通式(v)中，r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各個烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代。在一些情況下，r13是氫。在一些情況下，r13是c1-6烷基。在一些情況下，r13是c6-20芳基。在一些情況下，r13是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)moh,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–ch2oh。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mx,其中m是1到3的數字和x是鹵素。在一些情況下，r13是被氟取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mf，其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–(ch2)2f。在一些情況下，r13是未取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c6-20芳基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是鹵素。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫和r9是氟。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r10是甲基。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是氫。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r6、r7、r8、和r9是氫和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是鹵素；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r6、r7、和r8是氫；r9是氟；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。通式(vi)本發明提供通式(vi)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；q是cr9或n；r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10選自氫和c1-6烷基；和r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代；或其藥學上可接受的鹽。在通式(vi)中，r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r1是氫。在一些情況下，r1是c1-6烷基。在一些情況下，r1是甲基或乙基。在一些情況下，r2是氫。在一些情況下，r2是c1-6烷基。在一些情況下，r2是甲基或乙基。在一些情況下，r1和r2是氫。在通式(vi)中，r8選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r8是氫。在一些情況下，r8是鹵素。在一些情況下，r8是氟。在一些情況下，r8是氯。在一些情況下，r8是溴。在一些情況下，r8是c1-6烷基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r8是c1-6烷氧基。在一些情況下，r8是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r8是羥基。在一些情況下，r8是氰基。在一些情況下，r8是硝基。在通式(vi)中，q是cr9或n。在一些情況下，q是cr9。在一些情況下，q是n。在通式(vi)中，r9選自氫、鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基。在一些情況下，r9是氫。在一些情況下，r9是鹵素。在一些情況下，r9是氟。在一些情況下，r9是氯。在一些情況下，r9是溴。在一些情況下，r9是c1-6烷基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷基。在一些情況下，r9是c1-6烷氧基。在一些情況下，r9是c1-6鹵代烷氧基。在一些情況下，r9是羥基。在一些情況下，r9是氰基。在一些情況下，r9是硝基。在通式(vi)中，r10選自氫和c1-6烷基。在一些情況下，r10是氫。在一些情況下，r10是c1-6烷基。在一些情況下，r10是甲基。在一些情況下，r10是乙基。在一些情況下，r10是c1-3烷基。在一些情況下，r10是c4-6烷基。在通式(vi)中，r13選自氫、c1-6烷基、和c6-20芳基，其中各個烷基或芳基是未取代的或被羥基、c1-6烷氧基、或鹵素取代。在一些情況下，r13是氫。在一些情況下，r13是c1-6烷基。在一些情況下，r13是c6-20芳基。在一些情況下，r13是未取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)moh,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–ch2oh。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mx,其中m是1到3的數字和x是鹵素。在一些情況下，r13是被氟取代的c1-6烷基。在一些情況下，r13是–(ch2)mf，其中m是1到3的數字。在一些情況下，r13是–(ch2)2f。在一些情況下，r13是未取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被羥基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被c1-6烷氧基取代的c6-20芳基。在一些情況下，r13是被鹵素取代的c6-20芳基。在一些情況下，r8和r9是氫。在一些情況下，r8是氫，和r9是鹵素。在一些情況下，r8是氫和r9是氟。在一些情況下，r8和r9是氫和r10是甲基。在一些情況下，r8是氫；r9是鹵素；和r10是甲基。在一些情況下，r8是氫；r9是氟；和r10是甲基。在一些情況下，r8和r9是氫和r13是氫。在一些情況下，r8是氫；r9是鹵素；和r13是氫。在一些情況下，r8是氫；r9是氟；和r13是氫。在一些情況下，r8和r9是氫和r13是–ch2oh。在一些情況下，r8是氫；r9是鹵素；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r8是氫；r9是氟；和r13是–ch2oh。在一些情況下，r8和r9是氫和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r8是氫；r9是鹵素；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。在一些情況下，r8是氫；r9是氟；和r13是–(ch2)mf,其中m是1到3的數字。通式(vii)本發明提供通式(vii)的化合物：其中r1和r2獨立地選自氫、鹵素、c1-6烷基、和c1-6鹵代烷基；r8選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、羥基、氰基、和硝基；r10是c1-6烷基；和r13是氫或c1-6烷基；或其藥學上可接受的鹽。在通式(vii)的一些實施方案中，r1和r2各自為氫。在其它實施方案中，r8是鹵素、甲基、甲氧基、或氰基。在仍舊其它實施方案中，r8是鹵素。在仍舊其它實施方案中，r8是氟。在一些實施方案中，r10是甲基、乙基、或異丙基。在其它實施方案中，r10是甲基。在一些實施方案中，r13是氫、甲基、乙基、或異丙基。在其它實施方案中，r13是氫。在通式(i)-(vi)化合物的一些實施方案中，r6和r7也可以是甲氧基，條件是當r10是甲基時r6或r7均不是甲氧基。在通式(i)-(vii)的其它實施方案中，基團被代替，其中m和r15如本文所定義。式xx在一些實施方案中，本發明的化合物是式xx的化合物：其中：r30和r31各自獨立地為h或c1-4烷基；r32是h和r33是或r32和r33與它們連接的氮原子一起形成；其中r36是h、c1-4烷基、或c1-4鹵代烷基；和r37是h或c1-4烷基；q是ch、cf、或n；r34是h或甲氧基；r35是h、-ch2oh、或–ch2ch2f；其中當q是ch、–nr32r33是、和r37是甲基時，r34不是甲氧基；或其藥學上可接受的鹽。在通式(xx)的一些實施方案中，r30和r31均為h。在一些實施方案中，r32是h和r33是。在一些實施方案中，r36是–ch2ch2f。在其它實施方案中，r32和r33與它們連接的氮原子一起形成。在仍舊其它實施方案中，r37是甲基。在其它實施方案中，q是n和r34是h。在仍舊其它實施方案中，q是ch和r34是甲氧基。在仍舊其它實施方案中，q是cf和r34是h。在其它實施方案中，r35是h。在一些實施方案中，本發明提供選自下列的化合物：及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本發明提供選自下列的化合物：及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中本發明提供化合物3,n-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧)苯基)丙烯酰胺，及其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本發明提供化合物3,n-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧)苯基)丙烯酰胺的馬來酸鹽。在一些實施方案中，本發明提供化合物3,n-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧)苯基)丙烯酰胺的鹽酸鹽。所公開的藥物組合物可以用所公開化合物的藥學上可接受的鹽來配制。藥學上可接受的鹽是化合物游離堿形式的無毒鹽，其具有所述游離堿預期的藥理學活性。這些鹽可以來自無機酸或有機酸。藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-2,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、和扁桃酸鹽。其它合適的藥學上可接受的鹽的列表參見remington'spharmaceuticalsciences,第17版,mackpublishingcompany,easton,pa.,1985。藥物組合物為了治療的目的，包含本文所述化合物的藥物組合物還可以包括一種或多種藥學上可接受的賦形劑。藥學上可接受的賦形劑是無毒的和別的生物學上適合給受試者施用的物質。這樣的賦形劑有利于本文所述化合物的給藥，并與活性組分相容。藥學上可接受的賦形劑的實例包括穩定劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、粘合劑、著色劑、填充劑、乳化劑、或味道改性劑。在優選的實施方案中，根據實施方案的藥物組合物是無菌的組合物。藥物組合物可以使用已知的或本領域技術人員可用的配藥技術來制備。無菌組合物，包括符合管理這樣組合物的國家和地方法規的組合物，落在本發明范圍內。本文所述的藥物組合物和化合物可以根據本領域已知的制備各種劑型的常規方法，在合適的藥用溶劑或載體中配制成溶液、乳液、懸浮液、或分散體，或與固體載體一起配制成丸劑、片劑、錠劑、栓劑、香囊劑、糖錠劑、顆粒劑??、粉劑、重構用的粉劑、或膠囊劑。通過合適的遞送途徑如口服、腸胃外、直腸、鼻、局部、或眼途徑或通過吸入，可施用實施方案的藥物組合物。優選地，所述組合物配制成用于靜脈注射或口服給藥的組合物。對于口服給藥，實施方案的化合物可以以固體形式如片劑或膠囊劑，或以溶液、乳液或懸浮液提供。為了制備口用組合物，可以配制實施方案的化合物以產生例如每日約0.01到約50mg/kg、或每日約0.05至約20mg/kg、或每日約0.1％至約10kg的劑量。口服片劑可包括與相容的藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分，所述賦形劑如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和鈣、磷酸鈉和鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、和山梨糖醇等。示例性的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、和水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素、和海藻酸是示例性的崩解劑。粘合劑可以包括淀粉和明膠。潤滑劑，如果存在，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。如果需要，片劑可用材料例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣以延緩在胃腸道中的吸收，或可用腸溶衣包衣。用于口服給藥的膠囊包括硬和軟明膠膠囊。為了制備硬明膠膠囊，活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可通過將活性成分與水、油如花生油或橄欖油、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合來制備。用于口服給藥的液體可以是懸浮液、溶液、乳劑、或糖漿的形式，或可以是凍干的或以使用前與水或其它適宜溶媒重新配制的干燥產品存在。這樣的液體組合物可任選地包含：藥學上可接受的賦形劑，如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、和硬脂酸鋁凝膠等)；非水載體，例如油(例如杏仁油，分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)；潤濕劑，如卵磷脂；以及，如果需要，矯味劑或著色劑。組合物可以配制成用于直腸給藥的栓劑。至于腸胃外使用，包括靜脈內、肌內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，可在緩沖至適當的ph值和等滲的無菌水溶液或懸浮液中或在腸胃外可接受的油中，提供實施方案的化合物。合適的含水溶媒包括林格氏溶液和等滲氯化鈉。這樣的形式可呈單位劑量形式如安瓿或一次性注射裝置、多劑量形式如可提取適當劑量的小瓶、或呈可用于制備注射劑型的固體形式或預濃縮物。說明性輸注劑量范圍為經幾分鐘到數天時期的與藥用載體混合的約1至1000μg/kg/分鐘的藥物。對于鼻、吸入、或口服給藥，可使用例如還含有合適載體的噴霧制劑施用藥物組合物。對于局部應用，實施方案的化合物優選配制成乳膏或軟膏或適于局部給藥的類似媒介。對于局部給藥，實施方案的化合物可以與藥用載體混合，藥物對媒介的濃度為約0.1％至約10％。施用實施方案化合物的另一種方式可以利用貼劑制劑，以產生經皮遞送。在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含通式(i)-(viii)的化合物和甲基纖維素。在一些實施方案中，甲基纖維素以約0.1、0.2、0.3、0.4、或0.5至約1％懸浮。在一些實施方案中，甲基纖維素以約0.1至約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、或1％懸浮。在一些實施方案中，甲基纖維素以約0.1至約1％懸浮。在一些實施方案中，甲基纖維素以約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.8、或1％懸浮。在一些實施方案中，甲基纖維素以約0.5%懸浮。本文所用的術語“治療”或“治療”包括“預防”和“根治”治療。“預防”治療意指推遲疾病的發展、疾病的癥狀、或醫療狀況，抑制可能出現的癥狀，或降低疾病或癥狀發展或復發的風險。“根治”治療包括降低現有疾病、癥狀、或狀況的嚴重程度或抑制現有疾病、癥狀、或狀況的惡化。因此，治療包括改善或防止現有疾病癥狀的惡化，防止其他癥狀出現，改善或防止癥狀的潛在全身性原因，抑制病癥或疾病，例如阻止病癥或疾病的發展，緩解病癥或疾病，引起病癥或疾病的消退，緩解病癥或疾病所引起的狀況，或停止疾病或病癥的癥狀。本領域普通技術人員可以在本說明書教導內修改制劑，以提供特定給藥途徑的眾多制劑。特別地，本發明化合物可被修改，以使它們更易溶于水或其他媒介。為了患者最大的有益效果而控制本發明化合物的藥代動力學，對特定化合物的給藥途徑和給藥方案的修改也很好地落在本領域普通技術人員范圍內。術語“受試者”是指需要這種治療的哺乳動物患者，諸如人。本發明化合物可以給需要治療增殖性病癥的受試者施用。增殖性病癥的實例是癌癥。在一些情況下，所述化合物有用于治療肉瘤、表皮樣癌、纖維肉瘤、宮頸癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、頭頸部癌、和胰腺癌。本發明化合物也可以給需要治療疾病或醫療狀況的受試者施用，所述疾病或醫療狀況是由選自egfr、egfr(t790m)、blk、bmx/etk、btk、jak1、jak2、jak3、tec、txk、flt3、和flt3(d835y)的蛋白激酶介導的。在一些情況下，所述化合物有用于治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、或免疫有關的疾病。在其它實施方案中，這樣的疾病是由至少一種選自btk、jak3、itk、和bmx的激酶所介導的。在其它實施方案中，所述癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、或免疫介導的疾病是由異常活化的b淋巴細胞、t淋巴細胞、或兩者所介導的。在其它實施方案中，所述炎癥性疾病、自身免疫性疾病、或免疫介導的疾病是關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、骨關節炎、幼年型關節炎、其它關節炎狀況、狼瘡、系統性紅斑狼瘡(sle)、皮膚有關的疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、特應性皮炎、疼痛、肺部病癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征(ards)、肺結節病、慢性肺部炎癥性疾病、慢性阻塞性肺疾病(copd)、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗死、充血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷、炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征、哮喘、干燥綜合征、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風疹)、多發性硬化癥、硬皮病、器官移植排斥、異種移植、特發性血小板減少性紫癜(itp)、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、糖尿病相關疾病、炎癥、盆腔炎性疾病、變應性鼻炎、變應性支氣管炎、變應性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤(lymphioma)、b細胞淋巴瘤、t細胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(all)、慢性淋巴性白血病(cll)、急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、毛細胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(mds)、骨髓增生性腫瘤(mpn)、彌漫性大b細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、肉瘤、表皮樣癌、纖維肉瘤、宮頸癌、胃癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、cns癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、頭頸部癌、或胰腺癌。在其它實施方案中，所述疾病是自身免疫性疾病或移植引起的炎癥性病癥，包括但不限于同種移植、移植物抗宿主病、或自身免疫性糖尿病。在一方面中，實施方案的化合物和藥物組合物可以給受試者施用，所述受試者需要治療與基本上靶向突變egfr而基本上不靶向野生型egfr的egfr抑制活性有關的狀況。在一些實施方案中，突變的egfr包括t790m突變。本發明提供通式(i)-(viii)的化合物在制備用于治療這樣狀況的藥物中的用途，和這樣的化合物及鹽用于治療這樣狀況的用途。在其它方面中，本化合物和藥物組合物以給受試者施用，所述受試者需要治療與基本上靶向突變flt3而基本上不靶向野生型flt3的flt3抑制活性有關的狀況。在一些實施方案中，突變的flt3包括d835y突變。本發明提供通式(i)-(viii)的化合物在制備用于治療這樣狀況的藥物中的用途，和這樣的化合物及鹽用于治療這樣狀況的用途。在另一方面，本發明提供抑制細胞中突變egfr的方法，其包括用有效量的通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其鹽、和/或用所述實施方案的至少一種藥物組合物接觸細胞，其中所述接觸是在體外、離體或體內。在一些實施方案中，突變的egfr包括t790m突變。在另一方面，本發明提供抑制細胞中突變flt3的方法，其包括用有效量的通式(i)-(viii)的至少一種化合物或其鹽、和/或用包含所述化合物或其鹽的至少一種藥物組合物接觸細胞，其中所述接觸是在體外、離體或體內。在實施方案的抑制方法中，“有效量”表示足以抑制靶受體例如突變的egfr而不是野生型egfr，或突變的flt3而不是野生型flt3的量。在一些實施方案中，突變的egfr包括t790m突變。在其它實施方案中，突變的flt3包括d835y突變。通過常規的分析方法，例如下面所描述的那些方法，可以進行抑制程度的測量。這種調節在多種設置包括在體外實驗中是有用的。其他的設置包括離體和體內。在根據實施方案的治療方法中，“有效量”表示足以在需要這種治療的受試者中通常產生所需治療利益的量或劑量。通過常規的方法例如建模、劑量遞增、或臨床試驗，考慮常規因素，例如給藥或藥物遞送的方式或途徑、藥物的藥代動力學、感染的嚴重度和過程、受試者的健康狀態、狀況和重量、和治醫生的判斷，可以確定實施方案化合物的有效量或劑量。示例性的劑量范圍為每日每公斤受試者體重約1μg到2mg的活性劑，優選為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天，或約0.1至10mg/kg/天。總劑量可以以單次或分劑量單位(例如bid、tid、qid)給予。一旦出現了患者疾病的改善，劑量可根據預防或維持治療進行調整。例如，給藥劑量或頻率，或兩者，可以作為癥狀的函數而減少至維持所期望的治療或預防效果的水平。當然，如果癥狀已緩解到適當的水平，治療可以停止。然而，患者可能需要長期的基于任何癥狀復發的間歇治療。患者可能還需要長期的慢性治療。藥物組合實施方案的方法包括施用有效量的通式(i)-(viii)或其實施方案的至少一種化合物；任選所述化合物可與一種或多種其它治療劑組合施用，所述其它治療劑特別是已知的有用于治療困擾受試者的增生性病癥或癌癥的治療劑。在一些實施方案中，一種或多種治療劑選自抗癌劑(如細胞信號傳導抑制劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝藥、嵌合(intercalating)抗癌劑、拓撲異構酶抑制劑、免疫治療劑、或抗激素劑)、類固醇藥物、甲氨蝶呤、來氟米特、抗tnfα劑、鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、和抗組胺藥物。其它活性成分可以在與實施方案化合物分開的單獨藥物組合物中施用，或可以在單一藥物組合物中包括其它活性成分和實施方案化合物。其它活性成分可以在實施方案化合物施用的同時、之前、或之后施用。化學合成實施方案方法中有用的示例性化學實體，現在將參考下面的一般制備和以下具體實施例的說明性合成方案進行描述。技工人員將認識到，為獲得本文的各種化合物，可適當選擇起始原料，致使通過反應方案，有或沒有保護，進行最終所需的取代，以適當產生所需的產物。替代選擇地，在最終所需取代的地方，有可能必須或希望采用合適的基團，所述基團可通過反應方案進行，并在適當時用所需取代基代替。此外，本領域技術人員將認識到，下面方案中所示的轉換可以以兼容特定側基功能的任何順序進行。一般方案中所述的各反應優選在溫度約0℃到所用有機溶劑的回流溫度下運行。除非另有規定，變量如同上通式(i)中提及的一樣定義。本領域普通技術人員也將認識到，在這些示例性方案中所述的方法也適用于制備通式(viii)的化合物以及通式(ii)-(vii)的化合物。主題化合物的代表性合成示于方案1中。方案1在方案1中，變量如本文所定義。正如下面所討論的，x2a和x2b包括離去基團。起始原料可從商業來源或通過已確立的合成操作程序獲得。參照方案1，通過親核反應，化合物1-a與化合物1-b反應，形成化合物1-c。在化合物1-a中，羥基是親核基團，可提供化合物1-c中的醚鍵。親核基團可以在親核取代中反應，其中親核基團替換其它反應物上的離去基團。在備選的實施方案中，使用1-a的苯胺或苯硫酚類似物接近其中x1是nh或s的化合物。在化合物1-b中，x2a包括離去基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、三氟甲磺酸酯(triflate)、氟磺酸酯(fluorosulfonate)、對甲苯磺酸酯(tosylate)或甲磺酸酯(mesylate)。繼續參考方案1，在布赫瓦爾德-哈特維希交叉偶聯反應條件下，化合物1-c與化合物1-d反應，提供化合物1-e。在化合物1-d中，氨基是親核基團，可提供化合物1-e中的氨基鍵。親核基團可以在親核芳香族取代中反應，其中親核基團替換其它反應物上的離去基團。在化合物1-c中，x2b包括離去基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、三氟甲磺酸酯、氟磺酸酯、對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。繼續參考方案1，化合物1-e中的硝基被還原，得到化合物1-f中的氨基。硝基還原可以使用酸催化劑和金屬或使用金屬催化劑在氫氣下進行。在酸催化劑的反應中，鐵、鋅、鋰、鈉、或錫(通常為氯化錫)可以用作金屬，和無機酸如鹽酸、硫酸、硝酸、或磷酸；有機羧酸如乙酸或三氟乙酸；胺酸鹽如氯化銨，可以用作酸催化劑。另外，在氫氣下使用金屬催化劑的還原中，鈀、鎳、鉑、釕、或銠可以用作金屬催化劑。繼續參考方案1，將化合物1-f酰胺化得到通式(i)的化合物。在酰胺化反應中，化合物1-f與含有離去基團的丙烯酰衍生物反應。離去基團的實例包括但不限于鹵素、三氟甲磺酸酯、氟磺酸酯、對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。酰胺化反應可以在溶劑如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下進行。酰胺化反應可以使用偶聯劑，例如二環己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(edc)、或n-[二甲基氨基-1h-1,2,3-三唑[4,5-b]-吡啶-1-基亞甲基]-n-甲基-甲銨(hatu)與1-羥基-1h-苯并三唑(hobt)一起進行。在一些實施方案中，主題化合物的代表性合成示于方案2中。方案2在一些實施方案中，主題化合物的代表性合成示于方案3中。方案3在一些實施方案中，主題化合物的代表性合成示于方案4中。方案4在一些實施方案中，主題化合物的代表性合成示于方案5中。方案5其中x1是nh的化合物按照如示例性化合物35所示的方案5-1制備。方案5-1因此，如本文中更詳細描述，本發明提供制備本發明化合物的方法，該方法包括：讓式的化合物與反應，由此產生式的化合物，其中r3、r6、r7、r8、r10、r11、r12、r13、q、和n如本文所定義，且x2是離去基團。因此，如本文中更詳細描述，本發明提供制備本發明化合物的方法，該方法包括：讓式的化合物與反應，由此產生式的化合物,其中x1、r3、r6、r7、r8、r10、r11、r12、r13、r18、r19、q、和n如本文所定義，且x2是離去基團。因此，如本文中更詳細描述，本發明提供制備本發明化合物的方法，該方法包括：將式的化合物的硝基還原；和與含有離去基團的丙烯酰衍生物進行酰胺化反應；由此產生通式(i)的化合物。因此，如本文中更詳細描述，本發明提供制備本發明化合物的方法，該方法包括：將式的化合物的硝基還原；和與含有離去基團的丙烯酰衍生物進行酰胺化反應；由此產生通式(viii)的化合物。在一些情況下，上述方法還涉及形成本發明化合物的鹽的步驟。實施方案涉及本文所述的其它方法；以及通過本文所述的任何方法所制備的產物。實施例提供以下實施例用于舉例說明，而不是限制本發明。實施例1：化合物1和化合物4的合成：方案6n-(3-((7-(羥基甲基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧)苯基)丙烯酰胺(化合物4)和n-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧)苯基)丙烯酰胺(化合物1)及其中間體的合成示于方案6中并描述如下。2,4-二氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物6-b)的合成：向化合物2-a(575mg,3.06mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基氯(561mg,3.37mmol)于四氫呋喃(5ml)的混合物中，在0℃攪拌下加入氫化鈉(60%,46.7mg,3.06mmol)。讓反應混合物升溫至室溫并攪拌3小時，然后用水(5ml)淬火。混合物用乙酸乙酯(10mlx3)萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌，經na2so4干燥并過濾。濃縮濾液，粗品經柱色譜法(pe/ea=20/1)純化，得到化合物6-b(520mg,產率53.4%,m+h+=319.27)，為淡黃色固體。2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物6-c)的合成：向化合物6-b(200mg,0.628mmol)和3-硝基苯酚(96.2g,0.691mmol)于二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中，加入k2co3(173.7mg,1.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。然后將反應混合物過濾。將濾液用水稀釋，然后用乙酸乙酯提取。有機層用水、鹽水洗滌，并用na2so4干燥。過濾后，在真空中除去揮發物，粗產物經快速柱色譜法(pe/ea=20/1)純化，得到化合物6-c(200mg,產率75.6%,m+h+=421.92)，為白色固體。n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-硝基苯氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物6-d)的合成：將化合物6-c(150mg,0.356mmol)、4-(4-甲基哌嗪子基(piperazino))苯胺(70mg,0.356mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(36mg,0.0356mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(100mg,0.214mmol)和碳酸鉀(197mg,1.424mmol)在叔丁醇(8ml)中的混合物，在80℃在氬氣下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應混合物通過硅藻土墊過濾。將硅藻土墊用甲醇洗滌，濾液在減壓下濃縮。剩余物經快速柱色譜法(dcm/meoh=20/1)純化，得到化合物6-d(180mg,m+h+=576.23)，為黃色固體。4-(3-氨基苯氧基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物6-e)的合成：將化合物6-d(180mg,0.312mmol)溶解在乙醇(6ml)中，加入水(2ml)。然后加入鐵粉(90mg,1.61mmol)和氯化銨(230mg,4.3mmol)，將所得混合物加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，并通過硅藻土墊過濾。在真空下除去乙醇，將所得剩余物用碳酸氫鈉堿化，并用乙酸乙酯提取。將有機層分離，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，經快速色譜法用20:1的二氯甲烷－甲醇純化，得到化合物6-e(170mg,m+h+=546)，為白色固體。n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物6-f)的合成在0℃向化合物6-e(170mg,0.312mmol)和二異丙基乙胺(55mg,0.426mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，滴加丙烯酰氯(33.8mg,0.374mmol)。將反應混合物攪拌1小時。加入水以淬滅反應。有機層用水、鹽水洗滌，用na2so4干燥。過濾后，在真空下進行除去揮發物。將粗產物通過快速色譜法(dcm/meoh=20/1)純化，得到化合物6-f(125mg,產率66.9%,m+h+=600.8)，為白色固體。n-(3-(7-(羥基甲基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物4)的合成將于二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(1ml)中的化合物6-f(125mg,0.208mmol)在室溫下攪拌3小時。通過薄層色譜法監測表明，所有的起始原料已耗盡。然后在0℃加入飽和nahco3水溶液到反應混合物中。將反應混合物用二氯甲烷萃取。有機層用水、鹽水洗滌，經na2so4干燥并過濾。濃縮濾液，將粗品用柱色譜法(dcm/meoh=20/1)純化，得到化合物4(70mg,產率71.5%,m+h+=500.5)，為白色固體。n-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物1)的合成將化合物4(100mg,0.2mmol)的甲醇(2ml)溶液用氨水飽和。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。通過lc-ms監測表明，所有的起始原料已耗盡。濃縮溶劑，粗品用柱色譜法(dcm/meoh=20/1)純化，得到化合物1(60mg,產率63.8%,m+h+=470.5)，為淡黃色固體。實施例2：化合物2和5的合成：方案7n-(3-(7-(羥基甲基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物5)和n-(3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物2)及其中間體的合成示于方案7中并描述如下。n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-4-(3-硝基苯氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物7-b)的合成：根據化合物6-d的操作程序，使用3-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)吡啶鹽酸鹽代替4-(4-甲基哌嗪子基)苯胺，制備了化合物7-b(產率62%，根據3,m+h+=577.3)。4-(3-氨基苯氧基)-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物7-c)的合成：根據化合物6-e的操作程序，制備了化合物7-c(產率80%，根據化合物7-b,m+h+=547.3)。n-(3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物7-d)的合成根據化合物6-f的操作程序，制備了化合物7-d(產率67%，根據化合物7-c,m+h+=601.3)。n-(3-(7-(羥基甲基)-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物5)的合成：根據化合物4的操作程序，制備了化合物7-e(產率70%，根據化合物5,m+h+=501.6)。n-(3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物2)的合成：根據化合物1的操作程序，制備了化合物2(產率62%，根據化合物5,m+h+=471.5)。實施例3：化合物3和6的合成：方案8n-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7-(羥基甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物6)和n-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物3)及其中間體的合成示于方案8中并描述如下。n-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-硝基苯氧基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物8-b)的合成根據化合物6-d的操作程序，使用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺代替4-(4-甲基哌嗪子基)苯胺，制備了化合物8-b(產率%，根據化合物8-a,m+h+=594.3)。4-(3-氨基苯氧基)-n-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物8-c)的合成：根據化合物6-e的操作程序，制備了化合物8-c(產率85%，根據化合物8-b,m+h+=564.3)。n-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物8-d)的合成根據化合物6-f的操作程序，制備了化合物8-d(產率75%，根據化合物8-c,m+h+=618.3)。n-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7-(羥基甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物6)的合成：根據化合物4的操作程序，制備了化合物6(產率78%，根據化合物8-d,m+h+=518.6)。n-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物3)的合成：根據化合物1的操作程序，制備了化合物3(產率83%，根據化合物6,m+h+=488.5)。實施例4：n-(3-(7-(2-氟乙基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物7)方案9n-(3-(7-(2-氟乙基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物7)及其中間體的合成示于方案9中并描述如下。2,4-二氯-7-(2-氟乙基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物9-b)的合成向化合物9-a(1g,5.3mmol)和brch2ch2f(1.519g,11.9mmol)于乙腈(10ml)的混合物中，室溫下加入氫化鈉(60%,424mg,10.6mmol)。將反應混合物攪拌4小時，然后用水淬火，然后用乙酸乙酯提取。有機層用鹽水洗滌，用na2so4干燥并過濾。濃縮濾液，將粗品用柱色譜法(pe/ea=20/1)純化，得到化合物9-b(1.1g,產率90%,m+h+=234.0)，為淡黃色固體。2-氯-7-(2-氟乙基)-4-(3-硝基苯氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物9-c)的合成根據化合物6-c的操作程序，制備了化合物9-c(產率82%，根據化合物9-b,m+h+=337.0)。7-(2-氟乙基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-硝基苯氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物9-d)的合成根據化合物6-d的操作程序，制備了化合物9-d(產率73%，根據化合物9-c,m+h+=492.2)。4-(3-氨基苯氧基)-7-(2-氟乙基)-n-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物9-e)的合成根據化合物6-e的操作程序，制備了化合物9-e(產率81%，根據化合物9-d,m+h+=462.2)。n-(3-(7-(2-氟乙基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物7)的合成根據化合物6-f的操作程序，制備了化合物7(產率77%，根據化合物9-e,m+h+=516.6)。實施例5：n-(3-(2-(4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物34)的合成3-(3-甲氧基-4-硝基苯基氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成在100ml的裝有回流冷凝器的3-頸圓底燒瓶中，裝入4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.086g)和3-氨基氮雜環丁烷-l-甲酸叔丁酯(4.4g)、三乙胺(9.6ml)、和二甲亞砜(20ml)。將反應混合物在95℃下加熱8小時。將反應混合物傾入水(200ml)中，并用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。將有機層用鹽水(50mlx2)洗滌，用硫酸鈉干燥，并在40℃減壓下完全地濃縮，得到標題化合物(9g)，其使用無需進一步純化。n-(3-甲氧基-4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-胺的合成在室溫下，向3-(3-甲氧基-4-硝基苯基氨基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(9g)中加入tfa(18ml)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后在40℃下減壓濃縮，得到標題化合物，為tfa鹽(7.24g)。1-(2-氟乙基)-n-(3-甲氧基-4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-胺的合成于dmf(30ml)中，向n-(3-甲氧基-4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-胺(3g)中，加入cs2co3(12g)和1,2-溴氟乙烷(1.5g)。將反應混合物在50℃下加熱8小時。將反應混合物傾入水中，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取。有機層用鹽水(100mlx2)洗滌，經硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮。將粗產物通過柱色譜法(dcm/meoh=50/1作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.35g,產率51%，3個步驟)，為黃色固體。n1-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯-1,4-二胺的合成將1-(2-氟乙基)-n-(3-甲氧基-4-硝基苯基)氮雜環丁烷-3-胺(2.6g)和pd/c(1g)于1,4-二噁烷(50ml)的溶液在室溫下氫化4小時。將反應混合物通過硅藻泥土過濾，用meoh洗滌。將濾液濃縮，并通過柱色譜法(dcm/meoh=50/1作為洗脫液)純化，提供標題化合物(1.57g,產率68%,m+h+=240.2)。(2-(4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(3-硝基苯氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(化合物34-a)的合成將n1-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)-3-甲氧基苯-1,4-二胺(870mg,3.64mmol)和(2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(1.55g,3.83mmol)、碳酸鉀(1.35g,9.77mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(173mg,0.19mmol)和二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦(222mg,0.47mmol)、磁石(magnetite)、和叔丁醇(35ml)的混合物，在氮氣氛下加熱回流并攪拌2小時。將混合物冷卻至40~50℃，并通過硅藻泥土過濾，用乙酸乙酯(50ml)洗滌。濾液在減壓下濃縮。將粗產物通過柱色譜法(dcm/meoh=50/1作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.7g,產率74%,m+h+=608.3)，為淺黃色固體。n1-(4-(3-氨基苯氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-n4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯-1,4-二胺的合成將(2-(4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-4-(3-硝基苯氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基新戊酸酯(530mg,0.87mmol)、nh2nh2?h2o(98%,2.5ml)、pd/c(110mg)、磁石和meoh(10ml)的混合物在回流溫度下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，并通過硅藻泥土過濾，用meoh(20ml)洗滌。濾液在減壓下濃縮。加入nahco3水溶液，將該混合物用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。合并后的有機層在減壓下濃縮。將粗產物通過柱色譜法(dcm/meoh=40/1作為洗脫液)純化，得到標題化合物(125mg,產率31%,m+h+=464.2)，為白色固體。n-(3-(2-(4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基氨基)-2-甲氧基苯基氨基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(化合物34)的合成在具有磁石的50ml圓底燒瓶中，裝入n1-(4-(3-氨基苯氧基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-n4-(1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)-2-甲氧基苯-1,4-二胺(125mg,0.27mmol)、二異丙基乙胺(43mg,0.33mmol)和dcm(20ml)。混合物用冰浴冷卻，直到溫度低于0℃，經5分鐘內滴加丙烯酰氯(33mg,0.33mmol)的thf(2ml)溶液。通過制備的hplc或制備的lc/ms，或通過其他標準的純化技術，分離并純化標題化合物。在一些實驗中，標題化合物通過制備的lc/ms分離和純化。化合物34經使用如下的替代合成途徑也得到合成：化合物34-b的合成：在etoh(60ml)中，向于100ml圓底燒瓶的化合物34-a(0.6g)中，加入鐵粉(0.3g)和nh4cl(0.5g)。將反應混合物在90~100℃下攪拌3~4小時。此時，反應通過tlc(dcm：meoh=8：1)指示已經完成。將反應混合物通過硅藻土過濾，用meoh(~60ml)進一步洗滌。合并后的濾液在減壓下濃縮。將剩余物(油)溶于乙酸乙酯(100ml)，用鹽水(50mlx2)洗滌，并經硫酸鈉干燥。有機層在減壓下濃縮。將所得粗品用柱色譜法(dcm：meoh=30：1)進一步純化，得到所需產物34-b(420mg,m+h+=578.5)。化合物34-c的合成：在dcm(30ml)中，向于100ml圓底燒瓶的化合物34-b(288mg)中，加入丙烯酸(41mg)和edci(176mg)。反應混合物在0℃(冰浴)攪拌1~1.5小時。此時，tlc(dcm：meoh=7：1)顯示反應完成。加入少量的水(0.5ml)以淬滅反應。反應混合物在減壓下濃縮。將所得剩余物溶于乙酸乙酯(30ml)。將有機層用鹽水(10mlx2)洗滌，經硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮，得到粗產物，將其用柱色譜法(dcm：meoh=30：1)進一步純化，得到所需產物34-c(79mg,m+h+=632.5)。化合物34的合成：在100ml圓底燒瓶中，向于meoh(15ml)的化合物34-c(79mg)中，加入naoh水溶液(2.5mol/l)。將反應混合物在0℃(冰浴)攪拌4~5小時。此時，lc-ms指示反應完成。將反應混合物傾入水(100ml)中，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取。將有機層用鹽水(30mlx2)洗滌，經硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。粗品用柱色譜法(dcm：meoh=25：1)進一步純化，得到所需產物34(32mg,m+h+=464.5)。使用類似前述方案和實施例中所述的那些方法，這些合成實施例中未示出的其它示例性化合物由適當的起始原料制得。生物學實施例a：使用實時細胞電子傳感(rt-ces)系統的基于體外細胞的篩選下面描述用于證明實施方案化合物抗癌作用的一些測定和實施例。實施方案中的吡咯并嘧啶化合物被開發用于對具有某些分子靶標即egfr(表皮生長因子受體)的癌細胞的抗癌活性。通過在暴露給抗癌劑后提供動態細胞應答信息的aceabiosciences,inc.實時電子細胞傳感(rt-ces)系統(或rocheappliedsciences/aceabiosciencesinc.的xcelligence系統)，吡咯并嘧啶化合物的抗癌功效可以在體外使用一組egfr癌細胞系進行初步篩選。詳細的細胞電子傳感技術，稱謂實時細胞電子傳感(rt-ces?)和相關的設備，系統和使用方法描述于美國專利號7,732,127；專利號7,192,752；專利號7,459,303；專利號7,468,255；專利號7,470,533；專利號7,560,269；2002年7月20日提交的美國臨時申請號60/397,749；2002年12月20日提交的美國臨時申請號60/435,400；2003年5月9日提交的美國臨時申請60/469,572，2003年7月18日提交的pct申請號pct/us03/22557；2003年7月18日提交的pct申請號pct/us03/22537；2004年11月12日提交的pct申請號pct/us04/37696；2005年2月9日提交的pct申請號pct/us05/04481；2003年11月10日提交的美國專利申請號10/705,447；2003年11月10日提交的美國專利申請號10/705,615；2004年11月12日提交的美國專利申請號10/987,732；2005年2月9日提交的美國專利申請號11/055,639，其各自均被引入作為參考。rt-ces技術的更多細節進一步披露于2003年11月12日提交的美國臨時申請號60/519,567，和2004年2月9日提交的美國臨時申請號60/542,927，2004年2月27提交的美國臨時申請號60/548,713，2004年8月4日提交的美國臨時申請號60/598,608；2004年8月4日提交的美國臨時申請號60/598,609；2004年9月27日提交的美國臨時申請號60/613,749；2004年9月27日提交的美國臨時申請號60/613,872；2004年9月29日提交的美國臨時申請號60/614,601；2004年11月22日提交的美國臨時申請號60/630,071；2004年11月22日提交的美國臨時申請號60/630,131，其各自在此引入作為參考。為了使用rt-ces技術測量細胞-底物或細胞-電極的阻抗，將具有適當幾何形狀的微電極裝配在微量滴定板或類似裝置的底面，面對入孔。將細胞引入裝置的孔中，并接觸和連接到電極表面。細胞的存在、不存在或特性變化均影響電極傳感器表面上的電子和離子的通道。測量電極之間或之中的阻抗提供了存在于傳感器的細胞生物狀態的信息。當模擬細胞的生物狀態有變化時，電子讀出信號被自動和實時地測量，并被轉換為處理和分析的數字信號。在rt-ces系統，基于所測量的電極阻抗值自動產生并提供細胞指數。所獲得適宜給出的細胞指數反映：1)該孔中有多少個細胞連接到電極表面；和2)該孔中怎樣的孔細胞連接到電極表面。因此，在類似生理條件下相同類型的細胞連接到電極表面越多，細胞指數越大。而且細胞連接到電極表面越好(例如細胞展開有更大的接觸面積，或細胞連接電極表面更緊)，細胞指數越大。我們發現，當用陽性對照egfr(表皮生長因子受體)抑制劑治療時，cmet-成癮細胞系會產生瞬態阻抗響應曲線。通過使用rt-ces系統，以上實施例所述的吡咯并嘧啶化合物已顯示出在rt-ces系統上產生類似陽性對照抑制劑所產生的細胞響應阻抗曲線。此外，這些化合物已顯示出在一些細胞系中抑制egfr(表皮生長因子受體)誘導的細胞遷移。此外，當這些化合物用于治療非cmet成癮的癌癥細胞系時，已顯示出沒有或可忽略不計的影響。rt-ces系統(或xcelligencertca系統)包括三部件，電子傳感分析器、裝置站和16x或96x微量滴定板裝置(即e-板16或e板96)。用平版印刷微制作方法將微電極傳感器陣列裝配在載玻片上，并將含電極的載玻片組裝至塑料盤上以形成含電極的孔。rt-ces系統中使用的各16x(或96x)微量滴定板裝置包括高達16(或96)個這樣的含電極的孔。裝置站接收16x或96x微量滴定板裝置，并能夠將任何一個孔在電子上切換到傳感分析器，以用于阻抗測量。在操作中，將孔中培養細胞的裝置放入位于孵化器內部的裝置站(xcelligencertcasp站或rt-cessp站)。將電纜連接裝置站至傳感分析器(xcelligencertca分析器或rt-ces分析器)。在rt-ces或xcelligencertca軟件控制下，傳感分析器可以自動選擇待測量的孔，并連續進行阻抗測量。來自分析器的阻抗數據被傳送到計算機中，通過集成軟件分析和處理。在單個孔中電極之間測量的阻抗取決于電極的幾何形狀、孔中離子濃度以及是否有細胞連接在電極上。在細胞不存在時，電極的阻抗主要是由電極/溶液界面和本體溶液中的離子環境決定的。在細胞存在時，連接在電極傳感器表面的細胞將改變電極/溶液界面的局部離子環境，導致阻抗的增加。電極上有越多的細胞，細胞-電極阻抗的增加越大。此外，阻抗變化還取決于細胞的形態和細胞連接到電極的程度。為了量化基于測得的細胞-電極阻抗的細胞狀態，根據如下得到命名細胞指數的參數，其中和分別是沒有細胞或細胞存在的頻率依賴性電極電阻(阻抗的組分)。n是測量該阻抗時頻率點的數目。因此，細胞指數是在包含電極的孔中細胞狀態的定量量度。在相同的生理條件下，更多連接電極的細胞導致更大的值，從而導致更大的細胞指數值。此外，對于孔中存在相同數量的細胞，細胞狀態如形態的變化會導致細胞指數的變化。例如，細胞粘附或細胞伸展的增加導致更大的細胞-電極的接觸面積，這將導致增加，因此有更大的細胞指數值。也可以使用不同于此處所述的公式計算出細胞指數。基于阻抗測量的細胞指數的其他計算方法可以參見美國專利號7,732,127；專利號7,192,752；專利號7,459,303；專利號7,468,255；專利號7,470,533；專利號7,560,269；2004年11月12日提交的pct申請號pct/us04/37696,2005年2月9日提交的pct申請號pct/us05/04481,2004年11月12日提交的美國專利申請號10/987,732,和2005年2月9日提交的美國專利申請號11/055,639。生物學實施例b-1吡咯并嘧啶化合物對egfr突變的細胞系的生物活性材料和方法細胞培養和試劑所有細胞系獲自美國典型培養物保藏中心(americantypeculturecollection)，并在37℃、5%co2下保持在添加10％胎牛血清和1％l-谷氨酰胺-青霉素-鏈霉素培養基中。h1975和hcc827細胞用rpmi1640培養基培養。a431細胞保持在達爾伯克改良伊格爾培養基中。egf(r&d)、egf抑制劑根據制造商的指示進行懸浮和存儲。細胞增殖和生長抑制測定按照制造商的說明，通過wst測定(roche,indianapolis,in)，評估了細胞增殖。以每孔3000、3000和4000個細胞，將h1975、hcc827和a431細胞接種到96孔板中，培養24小時后，將細胞用試驗化合物處理72小時。通過用wst-1試劑孵育細胞2小時，然后在450nm波長處測量吸光度，測定了細胞生存能力。使用graphpadprism4.0版本，計算了數據。使用s形劑量響應的非線性回歸模型，擬合了ic50值。蛋白質印跡法以每孔1×106個細胞的濃度，將h1975和a431細胞接種到6孔板上。在含血清的培養基中生長24小時后，將細胞在無血清的培養基中孵育1小時，然后用試驗化合物處理2小時。a431細胞在化合物處理的最后20分鐘用30ng/mlegf刺激。使用特異性磷酸化的egfr(py1068)、總的egfr、磷酸化akt(ser-473)、總的akt、磷酸化-erk1/2(pt202/py204)和總的erk1/2抗體(cellsignalingtechnology)，在全細胞提取物上進行蛋白質(western)印跡。為了蛋白質分離，將腫瘤切片在液氮中迅速冷凍，通過蛋白質印跡，用包括下列的主要抗體：異性磷酸化的egfr(py1068)、總的egfr、磷酸化akt(ser-473)、總的akt、磷酸化-erk1/2(pt202/py204)和總的erk1/2評估了egfr信號轉導。elisa測定以每孔4×104個細胞的密度，將h1975和a431細胞接種到96孔板的各孔中。在含血清的培養基中生長24小時后，將細胞在無血清的培養基中用試驗化合物處理2小時。a431細胞在化合物處理的最后15分鐘用30ng/mlegf刺激。將細胞用冰冷的pbs洗滌，然后每孔用100μl細胞裂解緩沖液萃取。使用夾心elisa測定法，用一對特異性磷酸化的egfr(py1068)和總的egfr抗體測量了egfr的磷酸化。結果化合物3抑制egfr突變細胞的增殖對下列化合物進行了測試。化合物3化合物a化合物b(wz4002)吉非替尼。表達egfrwt、exon19del、l858r/t790m和dele746-a750的癌癥細胞系對化合物3、化合物b和吉非替尼的靈敏度。細胞增殖測定應用wst，用增加濃度的化合物進行了72小時。通過graphpad軟件確定ic50值。化合物3抑制t790m-陽性h1975細胞的增殖比吉非替尼更有效。表1化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)hcc827細胞(dele746-a750)化合物30.61μm10.8μm0.019μm化合物b1.1μm4.5μm0.013μm吉非替尼>10μmnd0.024μm化合物3抑制h1975細胞的egfr磷酸化用化合物3處理h1975細胞的egfr磷酸化和增殖的抑制。h1975和a431細胞用不同濃度的化合物3或化合物b孵育2小時，將全細胞提取物直接收集并通過elisa測試pegfr。通過graphpad軟件確定ic50值。表2化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)化合物30.031μm12.7μm化合物b0.063μm8.9μm化合物3抑制h1975細胞的egfr信號通路將指數生長的h1975肺癌細胞在無血清培養基中用指定濃度的化合物3處理2小時。如圖1所示，全細胞提取物通過sds-page解析，然后被印跡到硝酸纖維(nitrocellular)膜上。egfr磷酸化的抑制導致其下游效應物p-akt和p-erk的抑制。所有抗體均購自cellsignaling。化合物3抑制h1975腫瘤的egfr信號通路化合物3以100mg/kg經po給藥，在單次劑量1、4、8、18和25小時后，收集腫瘤。如圖2所示，對pegfr、總的egfr、pakt、總的akt、p–erk和總的erk探測了免疫印跡。化合物3以時間依賴性方式抑制egfr磷酸化，egfr的抑制導致其下游效應物p-akt和p-erk的抑制。化合物3和化合物a之間的比較1．wst結果表3化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)hcc827細胞(dele746-a750)化合物30.73μm0.62μm0.011μm化合物a1.63μm4.17μm0.023μm2．elisa結果表4化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)h1975細胞(t790m/l858r)egf刺激化合物30.0032μm0.4737μm0.025μm化合物a0.0088μm1.0270μm0.091μm生物學實施例b-2細胞培養和試劑所有細胞系獲自美國典型培養物保藏中心，并在37℃、5%co2下保持在添加10％胎牛血清和1％l-谷氨酰胺-青霉素-鏈霉素培養基中。h1975和hcc827細胞用rpmi1640培養基培養。a431細胞保持在達爾伯克改良伊格爾培養中。gtl-16細胞、t47d細胞和bxpc3細胞用rpmi1640培養基培養。nih-3t3細胞、h460細胞和hepg2細胞用達爾伯克改良伊格爾培養培養。a549細胞用f-12k營養混合物培養基培養。h295r用dmem：f12培養基培養。wst-1試劑獲自roche。egf(r&d)、egf抑制劑根據制造商的指示進行懸浮和存儲。細胞增殖和生長抑制測定按照制造商的說明，通過wst測定(roche,indianapolis,in)，評估了細胞增殖。以每孔3000、3000和4000個細胞，將h1975、hcc-827和a431細胞接種到96孔板中，培養24小時后，將細胞用試驗化合物處理72小時。以每孔2000、2000、5000、5000、2500、5000、2000、5000和5000個細胞，將nih-3t3細胞、a549細胞、h295r細胞、gtl-16細胞、h460細胞、hepg2細胞、hela細胞、t47d細胞和bxpc3細胞接種到96孔板中。通過用wst-1試劑孵育細胞3小時，測定了細胞生存能力。使用beckmandtx880在od450-620測量吸光度。使用graphpadprism4.0版本，計算了數據。使用s形劑量響應的非線性回歸模型，擬合了ic50。elisa測定分別以每孔40000、40000和60000個細胞的密度，將h1975、hcc-827和a431細胞接種到96孔板上。在含血清的培養基中生長24小時后，將細胞在無血清的培養基中用試驗化合物處理2小時。a431細胞在化合物處理的最后15分鐘用50ng/mlegf刺激。將細胞用冰冷的pbs洗滌，然后每孔用100μl細胞裂解緩沖液萃取。使用夾心elisa測定法，用一對特異性磷酸化的egfr(py1068)和總的egfr抗體測量了egfr的磷酸化。使用graphpadprism4.0版本，計算了數據。使用s形劑量響應的非線性回歸模型，擬合了ic50。蛋白質印跡法以每孔1×106個細胞的濃度，將h1975、hcc-827和a431細胞接種到6孔板上。在含血清的培養基中生長24小時后，將細胞在無血清的培養基中孵育1小時，然后用試驗化合物處理2小時。a431細胞在化合物處理的最后20分鐘用30ng/mlegf刺激。使用特異性磷酸化的egfr(py1068)、總的egfr、磷酸化akt(ser-473)、總的akt、磷酸化-erk1/2(pt202/py204)和總的erk1/2抗體(cellsignalingtechnology)，在全細胞提取物上進行蛋白質印跡。印跡帶的密度使用imagej軟件獲得，使用非線性回歸模型，通過graphpadprism4.0版本，擬合了egfrtyr1068磷酸化的ic50。化合物3以指定的劑量(12.5、50、200mg/kg)口服給藥，吉非替尼(gf)以100mg/kg口服給藥。腫瘤組織在劑量(12.5、50mg/kg)的第一天單次劑量后的1、4、8和24小時收集，或者在8個連續劑量后的第8天收集。為了蛋白質分離，將腫瘤切片在液氮中迅速冷凍，通過蛋白質印跡，用包括下列的主要抗體：異性磷酸化的egfr(py1068)、總的egfr評估了egfr信號轉導。用于化合物不可逆轉性評估的基于細胞的脈沖追蹤測定將h1975以每孔3000個細胞接種于rtca系統(xcelligencesp儀器,aceabiosciences)。培養一天后，將細胞用10μm濃度的化合物3、wz4002的化合物處理22小時，然后取出，并與藥物繼續保持相比較。在恢復后約60小時，細胞受到wst生存能力測量。結果化合物3抑制包含egfr突變的癌細胞的增殖化合物3實現了對于h1975(t790m/l858r)細胞的增殖抑制，其ic50為91±60nm，對于hcc827(dele746-a750)細胞的增殖抑制，其ic50為19±8nm，而對a431(wt)細胞的敏感性是非常低的(ic50=2113±1660nm)。相反，第一代egfr抑制劑吉非替尼表現出對a431細胞的敏感性，但對包含t790m突變的細胞增殖的抑制沒有活性(ic50>20um)。化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)hcc827細胞(dele746-a750)化合物391±60nm2113±1660nm19±8nmwz40021905±732nm4393±617nm35±12nm吉非替尼>20000nm523±115nm9±1nm化合物3顯著降低egfr突變細胞的egfrtyr1068磷酸化將h1975和a431細胞用多種濃度的化合物3或wz4002孵育2小時，將全細胞提取物直接收集并通過elisa測試pegfr。通過graphpad軟件確定ic50值。基于細胞的elisa測定證實了化合物3顯著降低egfr突變細胞系的egfrtyr1068磷酸化，而吉非替尼顯示出抑制該磷酸化的更少程度。化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)化合物34±2nm650±63nmwz400232±12nm970±340nm如下表中所示，化合物3顯著降低egfr突變細胞中的egfrtyr1068磷酸化和下游信號，在表達野生型egfr的細胞系是較少有效的。如圖9a和9b所示，化合物3抑制h1975egfr突變細胞中的egfr-tyr1068磷酸化和下游信號。吉非替尼和wz4002的比較數據示于9c-9f中。如圖10a和10b所示，化合物3抑制hcc-827egfr突變細胞中的egfr-tyr1068磷酸化和下游信號。吉非替尼和wz4002的比較數據示于10c-10f中。如圖11a和11b所示，化合物3在表達wtegfr的a431細胞中對egfr-tyr1068磷酸化和下游信號的抑制是較少有效的。吉非替尼和wz4002的比較數據示于11c-11f中。化合物3抑制h1975腫瘤的egfr磷酸化化合物3在12.5、50和200mg/kg的所有三個劑量均顯著抑制h1975腫瘤組織中的egfr磷酸化。化合物3對egfr磷酸化的抑制是劑量和時間依賴性的。相反，吉非替尼在100mg/kg的劑量沒有檢測到egfr磷酸化的抑制。如圖12中所示，在化合物3單一劑量時，化合物3抑制h1975腫瘤組織中的egfr磷酸化。如圖13中所示，在化合物3的8個連續劑量后，化合物3抑制h1975腫瘤組織中的egfr磷酸化。如圖14所示，化合物3不可逆地抑制包含egfrt790m突變的h1975細胞的增殖。化合物3的可逆性是基于細胞的脈沖追蹤測定進行評估的。如圖14中所示，根據22小時處理后撤出化合物3，h1975的增殖抑制持續(7.8±1.3%)高達60小時。相反，從wz4002治療中恢復為27±10%。本研究的結果表明，化合物3是不可逆的egfr抑制劑，并顯示比wz4002強的結合特性。與媒介對照的生存能力的比較(%)化合物3，22小時處理wz4002，22小時處理h1975細胞(%)的生存能力7.8±1.327±101．wst結果化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)hcc827細胞(dele746-a750)化合物30.19um2.03um0.011um化合物a1.16um11.82um*0.023um*注：化合物a的a431值以前錯誤報告為9.14um。2．elisa結果化合物h1975細胞(t790m/l858r)a431細胞(wt)egf刺激h1975細胞(t790m/l858r)化合物30.0032um0.4737um0.025um化合物a0.0088um1.0270um0.091um生物學實施例b-3使用新的h1975細胞系和上面生物學實施例b-2所述的elisa方案，得到的結果如下：使用新的h1975細胞系和上述(在5％胎牛血清存在下的生物學實施例b-2中)wst方案，得到的結果如下：*p值1)<0.05(標記為黑色粗體)表示顯著差異；2)0.05-0.15表示重要的差異/改善，雖然沒有顯著性；3)>0.15表示無顯著差異。基于上述兩個表中的實驗數據和p值，化合物3在wst和elisa測定中均表現出比化合物a和b具有顯著更大的效能，其十個(10)p值<0.05和兩個(2)p值在0.05–0.15之間。在選擇性方面，化合物3在wst和elisa測定中均顯示出比化合物a和b更高的選擇性總趨勢，其兩個p值<0.05，兩個(2)p值在0.05–0.15之間，和四個(4)p值在0.15以上。生物學實施例c化合物3在治療h1975、hcc827和a431異種移植小鼠模型中的功效評價該實施例評價化合物3在治療nci-h1975(l858r/t790m)人類非小細胞肺腺癌、hcc827(l858r)人類肺腺癌和a431(wt)人皮膚表皮樣癌的裸鼠異種移植腫瘤模型中的功效。第一代可逆的egfr酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼在這三個小鼠異種移植腫瘤模型中用作陽性對照。實驗設計和給藥方案實驗設計和給藥方案如下所示。表5：nci-h1975模型組別n治療劑量(mg/kg)給藥體積(μl/g)給藥途徑溶劑給藥天數方案18媒介-16.7popeg系統14qd28化合物32510popeg系統14qd38化合物35010popeg系統14qd48化合物310016.7popeg系統14qd58吉非替尼10010po1%吐溫8014qd表6：hcc827模型組別n治療劑量(mg/kg)給藥體積(μl/g)給藥途徑溶劑給藥天數方案18媒介-10po-35qd28化合物35010popeg系統35qd38化合物35010po0.5%mc35qd48吉非替尼10010po1%吐溫807qd表7：a431模型組別n治療劑量(mg/kg)給藥體積(μl/g)給藥途徑溶劑給藥天數方案18媒介-16.7popeg系統14qd28化合物310016.7popeg系統14qd38吉非替尼10010po1%吐溫8014qd注：n：動物數量；給藥體積：基于體重調整的給藥體積；peg系統：peg200：乙醇：5％葡萄糖=4：1：5；如果體重減輕>15％則調整治療方案。動物住房動物動物的詳細信息如下所示。種類：小鼠品種：nu/nu裸鼠齡：7-8周性別：雌性體重：20-25g動物供應商：中國北京維通利華實驗動物技術有限公司(vitalriverlaboratories,beijing,china。住房條件在acea生物科技杭州有限公司(aceabiosciencehangzhouinc)，將小鼠保持在恒定的溫度和濕度的個體通風籠中，各個籠4只動物。-溫度：約20-26℃-濕度約40-70％。ivc籠：聚碳酸酯制成。尺寸為300mmx180mmx150mm。墊層材料是玉米芯，每周更換兩次。飲食：動物在整個研究期間自由食用輻照滅菌的干顆粒食品。水：動物自由飲用無菌飲用水。籠識別：每個籠識別標簽包含以下信息：動物的數量、性別、品種、接收日期、治療、研究數號、組別數和治療開始日期。動物識別：動物通過耳切割標記。實驗方法及操作程序細胞培養按照atcc推薦，在37℃、5％co2的氣氛中，將nci-h1975、hcc827和a431腫瘤細胞體外以單層培養保持在添加10％胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的培養基中。腫瘤細胞通過胰蛋白酶-edta處理，每周兩次常規傳代培養。為了腫瘤接種，將指數生長期的細胞收集并計數。腫瘤接種每只小鼠在右側面皮下接種分別于0.2ml培養基中的h1975細胞(5x106)、hcc827(5x106)和a431(5x106)以發展腫瘤。當腫瘤大小達到約200-250mm3時，開始治療。測試品根據實驗設計表中所示的預定方案給小鼠施用。觀察按照實驗動物管理評估和認可協會(associationforassessmentandaccreditationoflaboratoryanimalcare，aaalac)指導方針，根據機構動物管理與使用委員會(institutionalanimalcareandusecommittee，iacuc)批準的指導方針，進行本研究中動物處理、管理和治療相關的所有操作程序。在常規監測時，檢查動物對腫瘤生長的任何影響，治療對正常行為(如運動性、食品和水的消耗(通過觀測)、體重增加/減輕(體重每周測量兩次)、眼和/毛纏結)的任何影響，和任何其他異常。基于各亞組動物的數量，記錄死亡和觀察到的臨床體征。在死亡前或達到昏迷狀態前，將觀察為持續惡化狀況的動物施行安樂死。腫瘤測量和終點主要的終點是看腫瘤生長是否可被延遲或小鼠是否可被治愈。使用卡尺每周兩次二維測量腫瘤的大小，并用公式v=0.5axb2以mm3表示體積，其中a和b分別為腫瘤的長徑和短徑。然后將腫瘤的大小用于計算t-c和t/c值。用治療組腫瘤達到預定大小(例如1000mm3)所需的中位時間(天數)t，和對照組腫瘤達到相同大小的中位時間(天數)c，計算t-c。t/c值(百分數)是抗腫瘤有效性的指標；t和c分別為指定天時治療和對照組的平均體積。在研究終止時測定腫瘤重量。計算t/c值(百分數)，其中t和c分別為治療和對照組的平均腫瘤重量。統計分析為各個時間點各組的腫瘤體積，提供了總的統計，包括平均值和平均值的標準誤差(sem)。對最終劑量(腫瘤接種后第15天)后的最好治療時間點獲得的數據，進行各組之間的腫瘤體積和腫瘤重量的統計差異分析。進行單向方差分析，以比較各組之間的腫瘤體積和腫瘤重量，當獲得顯著的f-統計(治療方差與誤差方差的比)，用lsd和games-howell檢驗進行組間比較。采用spss16.0分析所有數據。p<0.05被考慮為有統計學意義。結果5.1.體重在nci-h1975、hcc827和a431模型的荷瘤小鼠中，體重變化的結果分別示于圖3、圖4、和圖5。在治療nci-h1975、hcc827和a431結束時，不同組的荷瘤小鼠的小鼠體重分別示于表8、表9和表10。表8.nci-h1975模型的不同組中的小鼠體重表9.hcc827模型的不同組中的小鼠體重表10.a431模型的不同組中的小鼠體重注：a.平均值±sem。腫瘤體積nci-h1975、hcc827和a431不同時間點上不同組的腫瘤大小分別示于表11、表12和表13。表11.nci-h1975模型的不同治療組中的腫瘤大小表12.hcc827模型的不同治療組中的腫瘤大小表13.a431模型的不同治療組中的腫瘤大小注：a.平均值±sem。腫瘤生長抑制對nci-h1975、hcc827和a431模型的腫瘤生長抑制分別總結于表14、表15、和表16中。表14.化合物在治療h1975異種移植瘤模型中的效果表15.化合物在治療hcc827異種移植瘤模型中的效果表16.化合物在治療a431異種移植瘤模型中的效果注：a.平均值±semb.腫瘤退化率(%)=(1-治療后腫瘤體積/治療前腫瘤體積)*100%。腫瘤生長曲線nci-h1975、hcc827和a431模型中不同組荷瘤小鼠的腫瘤生長曲線分別示于圖6、圖7、和圖8。腫瘤重量nci-h1975、hcc827和a431模型中不同組的小鼠腫瘤重量分別示于表17、表18、和表19。表17.化合物在治療nci-h1975模型中的抗腫瘤活性表18.化合物在治療hcc827模型中的抗腫瘤活性表19.化合物在治療a431模型中的抗腫瘤活性a：ir(抑制率)=(tw對照–tw治療)/tw對照×100％。生物學實施例d化合物3的馬來酸鹽和鹽酸鹽的合成和藥代動力學研究如下所示由化合物3的游離堿合成其馬來酸鹽和鹽酸鹽：在40℃向于乙醇/水(5：95,22ml)的游離堿化合物3(2g)中，滴加馬來酸(1.2當量)或hcl(2.2當量)。固體溶解后，將溶液冷卻至室溫，并靜置過夜。將生成的晶體(淺黃色或灰白色)收集，用冷水洗滌，并干燥過夜(產率超過85％)。游離堿、馬來酸鹽、鹽酸鹽形式的化合物3對大鼠的藥代動力學研究：使用游離堿、馬來酸鹽、鹽酸鹽形式的化合物3對雌性大鼠(zhejiangams)進行了藥代動力學的比較研究。詳細研究條件與實驗結果一起顯示在下表20中：表20結果表明，在0.5％甲基纖維素(mc)的相同制劑中，與游離堿形式相比，鹽形式(馬來酸鹽和hcl鹽兩者)具有約3倍的更好的生物利用度。生物學實施例e化合物3對一系列其他蛋白激酶進行了測試。測定說明。使用“hotspot”測定平臺，對蛋白激酶進行了體外分析。簡言之，在反應緩沖液中，連同所需的輔助因子一起制備特定的激酶/底物對。將化合物放入反應中，15-20分鐘后，加入atp(sigma,st.louismo)和33patp(perkinelmer,walthamma)的混合物至最終濃度為10μm。反應在室溫下進行120分鐘，隨后將反應混合物點在p81離子交換濾紙(whatmaninc.,piscataway,nj)上。通過0.75％磷酸徹底清洗過濾器，除去未結合的磷酸鹽。在減去來自于包含無活性酶的對照反應的背景后，激酶活性的數據以測試樣品中剩余激酶活性相對媒介(二甲基亞砜)反應的百分數表示。ic50值和曲線擬合使用prism(graphpad軟件)獲得。反應條件：緩沖液條件：20mmhepes(ph7.5),10mmmgcl2,1mmegta,0.02%brij35,0.02mg/mlbsa,0.1mmna3vo4,2mmdtt,和1%dmso。atp濃度：10μm。反應時間：2小時。與普通激酶抑制劑參考化合物星形孢菌素相比，化合物3如下測試了10種濃度。化合物在10點ic50模式中以10um開始3倍系列稀釋，進行了測試。對照化合物在10點ic50模式中以20um開始3倍系列稀釋，進行了測試。所有激酶反應在10umatp下進行。測試濃度以摩爾單位(m)提供如下。化合物3星形孢菌素-對照1.00e-052.00e-053.33e-066.67e-061.11e-062.22e-063.70e-077.41e-071.23e-072.47e-074.12e-088.23e-081.37e-082.74e-084.57e-099.14e-091.52e-093.05e-095.08e-101.02e-09測試了下面的激酶：結果：各種激酶靶標的ic50值總結如下：各個體靶向酶的ic50值和原始數據的明細表提供如下：活性百分數是與僅有緩沖溶液相比的相對值。dmso被列為參考。化合物3對blk的ic50值為0.23nm。化合物3的相應曲線分別示于圖15a和15b中。化合物3對bmx/etk的ic50為0.35nm。化合物3的曲線示于圖16中。化合物3對btk的ic50為0.40nm。化合物3的曲線示于圖17中。化合物3對flt3(d835y)的ic50為10.90nm。化合物3的曲線示于圖18中。化合物3對itk的ic50為0.52nm。化合物3的曲線示于圖19中。化合物3對jak2的ic50為501nm。化合物3的曲線示于圖20中。為了評估jak3抑制作用，在其他測定中評價了化合物3，但是開始的濃度為100nm。在其他測定中，稀釋系數是3倍，導致測試濃度范圍為100nm至5.08pm。化合物3對jak3的ic50為91.1pm。化合物3的曲線示于圖21中。化合物3對tec的ic50為0.67nm。化合物3的曲線示于圖22中。化合物3對txk的ic50為0.70nm。化合物3的曲線示于圖23中。其它化合物的數據1.elisa測定(egfr)：使用生物學實施例b-2中所述的方案，下列化合物也在elisa測定(egfr)中進行了測試。結果示于下表21中。表212.其他激酶–酶的測定：使用生物學實施例e中所述的方案，下列化合物也對其他激酶(btk、jak1、jak2和jak3)進行了測試(下表22)。表22其他激酶(btk和jak3)–基于細胞的測定：claricell?jak3和btk測定的方案描述如下：●用人wtbtk、人wtjak3、或激酶死亡的人jak3(用作jak3陰性對照)，將hek293人胚腎細胞瞬時轉染。對于btk陰性對照，利用wtbtk轉染，并加用1um依魯替尼(ibrutinib)處理。●關于btk以約8000個細胞/孔，或關于jak3以每孔20000個細胞，將細胞分配到96孔板中。●每種化合物在100％dmso中制備八種3倍的系列稀釋(或對于托法替尼(tofacitinib)2倍)。●然后在水中將化合物稀釋至10x的最終測定濃度和6％dmso。●在96孔板中將化合物加到細胞中(在組織培養基中10倍的稀釋)，最終測定濃度1x的化合物和0.6%dmso。●將細胞與化合物于37℃下孵育2小時。●裂解細胞，并將裂解物轉移到elisa板，該板已經先前涂有抗體以捕捉底物(人btk或人jak3)。●洗滌板，然后用抗體孵育以檢測總的酪氨酸磷酸化*。●洗滌板，然后用標記hrp的二級抗體孵育。●加入hrp底物，在450nm處讀取吸光度。●*注意，因為利用了泛抗磷酸酪氨酸抗體，有可能測量到除了btk或jak3之外的酪氨酸激酶的活性。基于btk細胞測定的試驗結果示于下表23中。基于jak3細胞測定的試驗結果示于下表24中。當前第1頁12