本發明涉及藥物合成工藝技術領域，特別是涉及一種制備7-羥基-2-喹諾酮的方法。
背景技術：
依匹哌唑( brexpiprazole)是大家制藥和靈北制藥公司共同研發的首個多巴胺、部分5-HT1A受體激動劑以及5-HT2A 受體拮抗劑化合物,于2015年7月10日在美國上市。用于治療成人精神分裂癥,以及與抗抑郁藥聯合用于治療成人重度抑郁。7-羥基-2-喹諾酮是制備依匹哌唑的一種重要中間體。
有關制備7-羥基-2-喹諾酮的方法，據公開的文獻報道的有：1. 以丙酮和丙烯酸乙酯為原料，關環生成3-(2,4-二氧-環己基) -丙酸乙酯，后經上保護、胺酯交換、關環得到7-羥基-2-喹諾酮（Molecular Diversity, 2016，20(1), 29-40），合成路線如下：
2. 采用肉桂酸為原料，經酰氯化、酰胺化、關環（Organic Letters, 2016，18(6), 1338-1341）。
上述的各方法反應路線長、工藝復雜且副反應較多純化存在困難，產品成本較高，不利于工業化生產。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是針對上述現有技術的不足，提供一種制備7-羥基-2-喹諾酮的方法，解決現有合成路線長、工藝復雜、副反應較多的問題，具有反應路線短、工藝簡單，原料易得，產品收率高，產品成本低，適合產業化應用的特點。
為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：一種制備7-羥基-2-喹諾酮的方法，其結構式為：
其特征在于：將7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮原料加到無機堿溶液中，加熱升溫至反應溫度，反應溫度為40-80℃，經活性二氧化錳氧化得到7-羥基-2-喹諾酮，反應式為：
至反應終點后從生成液中分離出7-羥基-2喹諾酮，即得制品。
優選地，反應溫度為60-70℃。
優選地，所述無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種，優選氫氧化鈉。
優選地，7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮與無機堿的摩爾比為1:1-1:5，最佳摩爾比為1：2.5。
優選地，7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮與活性二氧化錳的摩爾比為1:3-1:6，最佳摩爾比為1:4.5。
優選地，所述的分離方法為：過濾，脫色，調pH，過濾，烘干，即得到7-羥基-2-喹諾酮。
優選地，所述的分離方法為：
a、反應完畢后，反應體系降溫至30-40℃，過濾，采用8%無機堿溶液洗滌濾餅；
b、濾液中加入原料10wt%的活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；
c、脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；
d、然后過濾，得到產品濾餅，采用水淋洗產品濾餅，將得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到7-羥基-2-喹諾酮。
采用上述技術方案所產生的有益效果在于：反應路線短、工藝簡單，原料易得，產品收率達60%以上，產品成本降低20-30%，適合產業化應用。
具體實施方式
下面結合具體實施方式對本發明作進一步詳細的說明。
實施例1
500mL三口瓶中加入240mL水，36.8g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至50-60℃，然后分批加入活性二氧化錳96g（每5分鐘加入8-10g），保持反應溫度在50-60℃條件下反應7-8h；TLC鑒別反應終點（展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1），反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8%氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；然后過濾，得到產品濾餅，采用50mL水淋洗產品濾餅，得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到7-羥基-2-喹諾酮18.0g，其收率為61%。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 6.19(d, J=9.3Hz, 1H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=9.3Hz，1H), 10.08(s, 1H), 11.48(s, 1H)
實施例2
500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至50-60℃，分批加入活性二氧化錳48g（每5分鐘加入8-10g），保持反應溫度在50-60℃條件下反應12-13h；TLC鑒別反應終點（展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1），反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8%氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；然后過濾，得到產品濾餅，采用50mL水淋洗產品濾餅，得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到得7-羥基-2-喹諾酮18.3g，其收率為61.0%。
1HNMR(DMSO-d6)δ: 6.19(d, J=9.3Hz, 1H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=9.3Hz，1H), 10.08(s, 1H), 11.48(s, 1H)
實施例3
500mL三口瓶中加入240mL水，25.7g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至60-70℃，分批加入活性二氧化錳72g（每5分鐘加入8-10g），保持反應溫度在60-70℃條件下反應7-8h；TLC鑒別反應終點（展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1），反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8%氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；然后過濾，得到產品濾餅，采用50mL水淋洗產品濾餅，得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到得7-羥基-2-喹諾酮18.6g，其收率為63%。
1HNMR(DMSO-d6) δ: 6.19(d, J=9.3Hz, 1H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=9.3Hz，1H), 10.08(s, 1H), 11.48(s, 1H)
實施例4
500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至60-70℃，分批加入活性二氧化錳72g（每5分鐘加入8-10g），保持反應溫度在60-70℃條件下反應7-8h；TLC鑒別反應終點（展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1），反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8%氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；然后過濾，得到產品濾餅，采用50mL水淋洗產品濾餅，得到的濾餅于40-50℃烘干，即得到得7-羥基-2-喹諾酮19.5g，其收率為66%。
1HNMR(DMSO-d6) δ: 6.19(d, J=9.3Hz, 1H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=9.3Hz，1H), 10.08(s, 1H), 11.48(s, 1H)
實施例5
500mL三口瓶中加入240mL水，7.4g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至65℃，然后分批加入活性二氧化錳96g（每5分鐘加入8-10g），保持反應溫度在65℃條件下反應7-8h；TLC鑒別反應終點（展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1），反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8%氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；然后過濾，得到產品濾餅，采用50mL水淋洗產品濾餅，得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到7-羥基-2-喹諾酮17.8g，其收率為60.3%。
1HNMR(DMSO-d6) δ: 6.19(d, J=9.3Hz, 1H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=9.3Hz，1H), 10.08(s, 1H), 11.48(s, 1H)
實施例6
500mL三口瓶中加入240mL水，18.4g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至40℃，然后分批加入活性二氧化錳96g（每5分鐘加入8-10g），保持反應溫度在40℃條件下反應10-12h；TLC鑒別反應終點（展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1），反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8%氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；然后過濾，得到產品濾餅，采用50mL水淋洗產品濾餅，得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到7-羥基-2-喹諾酮18.22g，其收率為61.5%。
1HNMR(DMSO-d6) δ: 6.19(d, J=9.3Hz, 1H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=9.3Hz，1H), 10.08(s, 1H), 11.48(s, 1H)
實施例7
500mL三口瓶中加入240mL水，36.8g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至80℃，然后分批加入活性二氧化錳48g（每5分鐘加入8-10g），保持反應溫度在80℃條件下反應7-8h；TLC鑒別反應終點（展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1），反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8%氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調到2-3；然后過濾，得到產品濾餅，采用50mL水淋洗產品濾餅，得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到7-羥基-2-喹諾酮18.43g，其收率為62.2%。
1HNMR(DMSO-d6) δ: 6.19(d, J=9.3Hz, 1H), 6.59-6.71 (m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H), 7.72(d, J=9.3Hz，1H), 10.08(s, 1H), 11.48(s, 1H)
采用上述技術方案所產生的有益效果在于：反應路線短、工藝簡單，原料易得，產品收率達60%以上，產品成本降低20-30%，適合產業化應用。
除上述實施例外，本發明還可以有其他實施方式。凡采用等同替換或等效變換形成的技術方案，均落在本發明的保護范圍。