本發明的技術方案涉及白花丹醌的合成方法。
技術背景
近年來天然藥物及其提取物在疾病的預防和治療方面的作用引起了醫學界研究者的廣泛關注，白花丹的主要有效成分-白花丹醌(plumbagin，pl)在治療類風濕性關節炎及其他領域成為研究的熱點。文獻報道白花丹醌還具有抗細菌、抗真菌等作用，并被用于抗癌和抗艾滋病感染研究。然而，天然的白花丹醌提取率低，利潤空間小；此外，目前已報道的白花丹醌的合成方法存在重大缺陷，為此類藥物的研發造成了嚴重的障礙。本發明方法為一種通過新的化學合成方法來獲得白花丹醌的有效途徑，且成本低廉，可以實現工業化生產。
關于pl合成的文獻報道較少，hans
上述pl合成路線存在的主要缺陷為：總體產率較低，成本較高，原料試劑不易得，后處理過程繁瑣，環境不友好，以及純化過程中涉及多次柱層析，使得pl難以大量合成積累。
本發明提供了一種新的合成方法來獲得pl的有效途徑，相比于hans
技術實現要素：
本發明提供了一種低成本、高轉化率合成pl的技術方案，其特征在于，包括以下步驟：
(1)以1，5-二羥基萘為原料，在氧化試劑過氧乙酸的作用下發生氧化反應制得式(i)所示的5-羥基-1，4-萘醌；制備式(i)化合物的特征在于，采用的氧化劑選自過氧化氫、過氧乙酸、三氧化鉻或高碘酸；采用的溶劑選自甲醇或二氯甲烷；采用的溫度為30～70℃；采用的反應時間為1～12小時；
(2)乙酸乙酯溶液中，式(i)化合物在還原劑與惰性氣體保護下制得式(ii)所示1，4，5-三羥基萘；制備式(ii)化合物的特征在于，采用的還原劑為連二亞硫酸鈉(na2s2o4)；采用的溶劑選自乙醚、二氯甲烷或乙酸乙酯；采用的保護氣體選自氮氣或氬氣；采用的反應溫度為20～60℃；采用的反應時間為30～120分鐘；
(3)式(ii)化合物鄰二酚羥基經保護得式(iii)所示2，2-二甲基萘駢[1，8-de]-1，3-二氧雜環己烯-6-醇，制備式(iii)的特征在于，采用的保護試劑為丙酮；采用的催化劑為濃硫酸；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或丙酮；采用的反應時間為1～30小時；
(4)式(iii)與甲醛和二甲胺發生mannich反應制得式(iv)所示的5-((二甲基氨基)甲基)-2，2-二甲基萘駢[1，8-de]-1，3-二氧雜環己烯-6-醇；制備式(iv)化合物的特征在于，采用的甲醛的投料量為式(iii)的1～2當量，甲醛濃度為37％-40％；采用的二甲胺的投料量為式(iii)的1～2當量，二甲胺濃度為33％；采用的溶劑選自甲醇或乙醇；采用的反應溫度為20～50℃；采用的反應時間為1～6小時；
(5)式(iv)化合物經鈀炭、甲酸銨脫芐基制得式(v)所示的2，2，5-三甲基萘駢[1，8-de]-1，3-二氧雜環己烯-6-醇；制備式(v)的特征在于，采用的催化劑為鈀炭；采用的質子源為甲酸銨；采用的甲酸銨的投料量為式(iv)的10當量；采用的溶劑選自甲醇或乙醇；采用的反應溫度為30～100℃；采用的反應時間為1～24小時；
(6)式(v)經硫酸鈰銨氧化脫保護的作用得到pl；制備pl的特征在于，采用的氧化試劑為硫酸鈰銨；硫酸鈰銨的投料量為式(v)的1～5當量；采用的溶劑選自乙腈或水；采用的反應溫度為0～25℃；采用的反應時間為15～60分鐘。
其合成總路線如下：
制備式(i)化合物的特征在于，采用的氧化劑優選過氧乙酸；過氧乙酸為新鮮配制，配制所用的試劑為過氧化氫和乙酸酐，過氧化氫的濃度為30％，投料量為1，5-二羥基萘的7當量；乙酸酐的投料量為1，5-二羥基萘的4當量；采用的溶劑優選二氯甲烷∶甲醇(v∶v＝1∶1)；采用的溫度為40～60℃；采用的反應時間為6小時。
制備式(ii)化合物的特征在于，采用的還原劑為連二亞硫酸鈉(na2s2o4)；采用的溶劑優選乙酸乙酯；采用的保護氣體優選氮氣；采用的反應溫度優選30℃；采用的反應時間為30分鐘。
制備式(iii)的特征在于，采用的保護試劑為丙酮，丙酮既做保護試劑又做溶劑；采用的催化劑為濃硫酸，濃硫酸既做催化劑又做吸水劑；采用的溶劑優選丙酮；采用的反應溫度優選25℃；采用的反應時間為12小時。
制備式(iv)化合物的特征在于，采用的甲醛的投料量為式(iii)的1.2當量，甲醛濃度為37％～40％；采用的二甲胺的投料量為式(iii)的1.5當量，二甲胺濃度為33％；采用的溶劑優選乙醇；采用的反應溫度優選25℃；采用的反應時間為1小時。
制備式(v)的特征在于，采用的催化劑為鈀炭，鈀炭中的鈀含量為10％；采用的質子源為甲酸銨；采用的甲酸銨的投料量為式(iv)的10當量；采用的溶劑優選甲醇；采用的反應溫度優選80℃；采用的反應時間為2小時。
制備pl的特征在于，采用的氧化試劑為硫酸鈰銨，硫酸鈰銨的投料量為式(v)的2當量；采用的溶劑優選乙腈；采用的反應溫度優選0℃；采用的反應時間為15分鐘。
具體實施方案
為了進一步闡明本發明，下面給出一系列實施例，這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明具體描述，此處所描述的實施例僅僅是本發明的一部分實施例，并不是全部的實施例，不應當理解為對本發明的限制。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。本發明所用1，5-二羥基萘為市場購買的化學純原料。
實施例1
5-羥基-1，4-萘醌(i)的小量制備
反應瓶中加入30％的過氧化氫5ml(44.4mmol)，冷水浴下攪拌滴加乙酸酐(2.8ml，26.7mmol)，維持內溫不超過40℃，滴畢，在40℃攪拌4小時。將1，5-二羥基萘(480mg，3mmol)溶于7ml二氯甲烷∶甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶劑中，再滴至反應液中，控制滴速，使反應溫度在50～60℃，繼續反應1小時。tlc檢測反應結束后，待反應液冷至室溫，將反應液倒入20ml冷水中，待產物充分析出后抽濾，用大量水洗滌濾餅，刮出濾餅，在紅外燈下充分干燥，得干燥橘色固體444.6mg，產率85.5％。化合物i是已知化合物，其cas號為481-39-0。
實施例2
5-羥基-1，4-萘醌(i)的大量制備
反應瓶中加入30％的過氧化氫50ml(0.44mol)，冷水浴下攪拌滴加乙酸酐(28ml，0.27mol)，維持內溫不超過40℃，滴畢，在40℃攪拌4小時。將1，5-二羥基萘(9.6g，0.06mol)溶于60ml二氯甲烷∶甲醇(v∶v＝1∶1)的混合溶劑中，再滴至反應液中，控制滴速，使反應溫度在50～60℃，繼續反應1小時。tlc檢測反應結束后，待反應液冷至室溫，將反應液倒入200ml冷水中，待產物充分析出后抽濾，用大量水洗滌濾餅，刮出濾餅，在紅外燈下充分干燥，得干燥橘色固體9.2g，產率88.6％。
實施例3
1，4，5-三羥基萘(ii)的小量制備
將156.6mg(0.9mmol)化合物i溶于6ml乙酸乙酯中，加入na2s2o4的飽和水溶液6ml，n2保護下，30℃劇烈攪拌30分鐘，直至黃色褪去。分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有機層，飽和氯化鈉洗(20ml)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸干燥得白色固體156.5mg，產率98.8％。化合物ii是已知化合物，其cas號為481-40-3。
實施例4
2，2-二甲基萘駢[1，8-de]-1，3-二氧雜環己烯-6-醇(iii)的小量制備
將158.4mg(0.9mmol)化合物ii溶于30ml丙酮中，加入濃硫酸0.4ml(7.5mmol)，室溫反應12小時，反應液由橘色變為深紅色。tlc檢測反應結束后，向反應液加入20ml水，二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有機層，水洗(50ml×3)，飽和氯化鈉洗(50ml)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸干燥得紅褐色油狀物156.1mg，產率80.2％。化合物iii是已知化合物，其cas號為86309-89-9。
實施例5
5-((二甲基氨基)甲基)-2，2-二甲基萘駢[1，8-de]-1，3-二氧雜環己烯-6-醇(iv)的小量制備
將172.8mg(0.8mmol)化合物iii溶于2ml乙醇中，加入37％的甲醛水溶液(98μl，1.2mmol)、33％的二甲胺(240μl，1.5mmol)，室溫攪拌1小時。tlc檢測反應結束后，向反應液倒入5ml碎冰中，待產物充分析出后抽濾，用大量水洗滌濾餅，刮出濾餅，在紅外燈下充分干燥，得干燥褐色油狀物177.1mg，產率81.1％。esi-msm/z：452[m+h]+；1hnmr(300mhz，cdcl3)：δ7.76(d，1h，j＝8.0hz，ar-h)，7.38(dd，j＝8.0hz，7.5hz，1h，ar-h)，6.84(d，j＝7.5hz，1h，ar-h)，3.75(s，2h，ch2-n)，2.39(s，6h，ch3-n-ch3)，1.63(s，6h，ch3-c-ch3)ppm。
實施例6
2，2，5-三甲基萘駢[1，8-de]-1，3-二氧雜環己烯-6-醇(v)的小量制備
將136.5mg(0.5mmol)化合物iv溶于4ml甲醇中，加入鈀炭25mg，甲酸銨315mg(5mmol)，80℃回流2小時。tlc檢測反應結束后，硅藻土抽濾，用大量甲醇洗滌濾餅，濾液旋干，加水(5ml)分散，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，水洗(20ml×3)，飽和氯化鈉洗(20ml)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸得干燥灰白色油狀物95.6mg，產率83.2％。化合物v是已知化合物，其cas號為155345-61-2。
實施例7
白花丹醌(pl)的小量制備
將115mg(0.5mmol)化合物v溶于8ml乙腈中，硫酸鈰銨(596.5mg，1mmol)溶于4ml水中，冰浴下緩慢加至反應液中，繼續反應15分鐘，反應液由淺黃色變為橘黃色。tlc檢測反應結束后，向反應液加入10ml水，乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機層，水洗(30ml×3)，飽和氯化鈉洗(30m1)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋蒸干燥，快速硅膠柱層析制得橘色針狀結晶89.3mg，產率95.0％。化合物pl是已知化合物，其cas號為481-42-5。