基于甲基丙烯酰基甘氨酰胺的水凝膠及其作為自修復材料的應用的制作方法

本發明涉及一種水凝膠及制備方法，更具體地說，涉及一種以甲基丙烯酰基甘氨酰胺(mnaga)為單體制備的pmnaga水凝膠及制備方法，具有快速自修復性、熔融溫度可調節性、可降解性以及良好的力學性能。

背景技術：

水凝膠是一種具有三維網狀交聯結構的高分子以水為分散介質形成的高分子聚合物材料。同時，這種材料往往具有較高的含水量(大于50％)，而使得其和生物組織具有很好的生物相容性。傳統的生物組織當受到外力破壞時都具有很好的恢復性能，而水凝膠想作為生物組織的替代物或者被移入到生物體內，這一性能也是必不可少的。此外，將水凝膠移入到生物體內的手術過程也需要進一步簡化以免造成二次傷害。但是，強力的網絡結構導致了其修復性能的弱化。過高的熔融溫度也導致了其體內植入過程比較復雜，難以通過注射移植。因此制備同時具有良好的自修復性能以及可注射性能的水凝膠具有很大的現實意義和理論應用。

為了解決水凝膠修復性能和不可注射等問題，近期科學家們研制了以下具有自修復性以及可注射的水凝膠：離子網絡水凝膠，親疏水作用水凝膠。但是這些自修復凝膠的修復條件比較苛刻(luo,f.；sun,t.l.；nakajima,t.；kurokawa,t.；zhao,y.；sato,k.；binihsan,a.；li,x.；guo,h.；gong,j.p.,oppositelychargedpolyelectrolytesformtough,self-healing,andrebuildablehydrogels.advancedmaterials2015,27(17),2722-+.(離子網絡水凝膠))。但是這些自修復水凝膠的力學性能較差(jeon,i.；cui,j.；illeperuma,w.r.k.；aizenberg,j.；vlassak,j.j.,extremelystretchableandfastself-healinghydrogels.advancedmaterials2016,28(23),4678-4683.)。最近，我們課題組研制了具有自修復功能的聚丙烯酰基甘氨酰胺超分子聚合物水凝膠，但是要實現自修復需要80-90度溫度處理，不適于體內應用。因此制備不需外界刺激自動修復性能、可注射性能的水凝膠具有很大的現實意義和理論應用。

技術實現要素：

本發明的目的在于改善現有技術的不足，提供一種只以甲基丙烯酰基甘氨酰胺(mnaga)為單體的聚合物超分子水凝膠，這種超分子聚合物水凝膠除了具有傳統水凝膠的特性外，還具有自修復、可注射以及良好的力學性能。

本發明的技術目的通過下述技術方案予以實現：

基于甲基丙烯酰基甘氨酰胺的水凝膠，由以甲基丙烯酰基甘氨酰胺為單體的聚合物和水組成，水凝膠的含水量在55—80wt％(水的質量/水凝膠的質量*100wt％)，在上述聚合物中，每個重復單元的側鏈上設有兩個酰胺基團和一個側甲基基團，聚合度為2000—5000，優選3000—4000。

在上述水凝膠中，聚合度與含水量呈現反比關系，即隨著甲基丙烯酰基甘氨酰胺單體用量的增加含水量會發生下降。

上述水凝膠的制備方法，按照下述步驟進行：將甲基丙烯酰基甘氨酰胺為單體在水相條件下溶解，加入引發劑，在無氧條件下由引發劑引發甲基丙烯酰基甘氨酰胺的碳碳雙鍵進行自由基聚合。

在上述制備方法中，所述水相選擇去離子水。

在上述制備方法中，所述引發劑的用量為單體甲基丙烯酰基甘氨酰胺質量的3％—5％，優選在其中加入引發劑質量1/4—1/5的催化劑。

在上述制備方法中，所述單體甲基丙烯酰基甘氨酰胺的濃度為20—45％，即甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量/(甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量+水相的質量)。

利用引發劑提供的自由基引發mnaga單體發生反應。其中引發劑可以選擇高分子聚合領域中常用的水相條件下的光引發劑熱引發劑，如過硫酸銨(aps)、過硫酸鉀(kps)。制備過程中還需要利用惰性氣體(如氬氣、氦氣或者氮氣)排除反應體系中的氧，以避免其的阻聚作用，然后根據引發劑的活性和用量，將反應體系加熱到所用引發劑的引發溫度之上并保持相當長的時間，如1h以上或者更長(1-5h)，以促使引發劑能夠長時間產生足夠多的自由基，引發反應體系持續發生自由基聚合反應，最終制備本發明的水凝膠。

在制備方案中，在反應結束后，從反應容器中取出聚合物，去除未參加反應的殘余單體、引發劑、交聯劑和溶劑后，浸泡在冷水中直至達到溶脹平衡(如浸泡7天，每隔12h更換一次水，達到溶脹平衡)。在本發明的技術方案中，以甲基丙烯酰基甘氨酰胺(mnaga)為單體，制備的水凝膠，其分子鏈的側鏈上帶有兩個酰胺基團，分子間的強烈的分子間的氫鍵作用，(-ch2-ch2-)n的“碳-碳”單鍵相連的骨架結構，側鏈(co-nh)的酰胺基團，側甲基用來調節氫鍵的強度而改變凝膠的性能。甲基丙烯酰基甘氨酰胺在引發劑的條件下使引發劑提供自由基，再由自由基引發甲基丙烯酰基甘氨酰胺(mnaga)雙鍵，發生聚合反應，最終制備的水凝膠材料中，由于氫鍵的協同作用和甲基的調節作用，使整個水凝膠材料由水和聚合物組成。

與現有技術相比，本發明中甲基丙烯酰基甘氨酰胺(mnaga)，由于其聚合物分子鏈的側鏈上帶有兩個酰胺基團以及側鏈帶有的甲基結構，分子間的溫和的分子間的氫鍵作用以及氫鍵強度趨于相同，從而形成的物理交聯作用使得甲基丙烯酰基甘氨酰胺凝膠具有不錯的力學強度，并且由于這種由雙酰胺基團和甲基的作用形成的氫鍵可以在較低溫度(室溫及以下)下實現破壞和重建，凝膠具有了自修復和熱塑性的功能。本發明提供的一種室溫快速自修復pmnaga水凝膠是以甲基丙烯酰基甘氨酰胺(mnaga)為原料，在引發劑存在下引發制備而成，由于氫鍵的協同作用和甲基的調節作用，這種水凝膠具有良好的力學拉伸、壓縮性能，在室溫下能夠實現快速自修復的功能，并且很好的生物相容性以及良好的可注射性。

附圖說明

圖1是本發明實施例使用的單體甲基丙烯酰基甘氨酰胺的h¹-nmr譜圖。

圖2是本發明實施例合成的甲基丙烯酰基甘氨酰胺聚合物的h¹-nmr譜圖。

圖3是本發明的聚甲基丙烯酰基甘氨酰胺水凝膠切成兩半時在室溫(25℃)下實現自修復的示意圖。

圖4是本發明中mnaga聚合物在水環境下模擬的結果示意圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步說明本發明的技術方案。

在實施例中，以甘氨酰胺鹽酸鹽和甲基丙烯酰氯為原料制備出了一種帶有兩個酰胺基團和對位甲基基團的單體甲基丙烯酰基甘氨酰胺(bousttam,colombope,lenglets,etal.versatileucst-basedthermoresponsivehydrogelsforloco-regionalsustaineddrugdelivery[j].journalofcontrolledrelease,2014,174:1-6)，化學式結構如下化學式所示。利用h¹-nmr對制備的單體進行表征，如附圖所示，證明本發明實施例針對單體的成功合成。

以上述合成的甲基丙烯酰基甘氨酰胺為單體進行均聚，選擇水相(例如去離子水)為聚合環境，同時為聚合物提供水環境，引發劑選擇水溶性引發劑，合成不同單體濃度的聚甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺凝膠，以單體濃度為35％為例，即甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量/(甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量+水的質量)。

將甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體(289mg)，700μl的去離子水完全溶解后，加入熱引發劑aps(9mg)，加入催化劑temed(四甲基乙二胺，tci公司，2.25ul)。混合液經充氮氣除氧后，將混合液注入密閉的模具中，放在室溫下引發自由基聚合。隨后打開模具取出凝膠，在4℃去離子水浸泡幾天，達到溶脹平衡，每隔12h更換上述去離子水。利用h¹-nmr對得到的均聚物進行表征，結果如附圖2所示，其特征峰的結構與附圖1大體相同，但又少許的變化，這說明甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體中碳碳雙鍵發生打開并進行了聚合，其余結構基本上沒有發生變化。按相同步驟制備不同單體濃度的凝膠，進行力學性能、修復性能、熔融溫度的測試。將凝膠樣品命名為pnaga-y，其中y代表的是凝膠的單體的質量分數。改變單體甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的含量，熱引發劑aps的用量為單體質量的3％，制備如下水凝膠樣品pnaga-20，pnaga-25，pnaga-30，pnaga-35，pnaga-40，pnaga-45等濃度的超分子聚合物水凝膠。

采用如下方法測試本發明的聚甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺水凝膠的力學性能測試在電子萬能試驗機(濟南時代有限公司)上在進行，拉伸力學性能測試的樣品的尺寸為20mm(長)×10mm(寬)×0.5mm(厚)，拉伸速率為50mm/min；壓縮力學性能測試的樣品尺寸10mm(直徑)×8mm(高)的圓柱，壓縮速率為10mm/min。在進行拉伸力學性能測試的樣品的尺寸為20mm×10mm，厚為500μm。這種超分子水凝膠的拉伸強度、壓縮強度都能夠達到mpa的級別。表1為水凝膠樣品的各項性能參數：

表1

壓縮強度：測量時，由于凝膠壓縮到機器最大量程也無法壓縮，所以選取90％應變處的應力作為壓縮強度。pmnaga-y：y表示聚合單體的質量分數，即甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量/(甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量+水的質量)。提高聚合單體的質量分數至50％、55％聚合物都表現出的性質與上述列表基本相似，即在單一組分的均聚物水凝膠中拉伸強度、壓縮強度都能夠達到mpa級別，如表1所示。

使用萬分之一的電子秤進行水凝膠含水量的測試，首先稱取水凝膠的濕重，然后將水凝膠在恒溫(50攝氏度)條件下加熱去除水分，至恒重，再稱取水凝膠的干重，利用(水凝膠濕重—水凝膠干重)/水凝膠濕重*100％，即可得到水凝膠含水量。pnaga-y：y表示聚合單體的質量分數，即甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量/(甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺單體的質量+水的質量)，改變x由20％上升至45％，含水量由75％下降至50％。經gpc色譜測定聚合物的分子量，對應甲基丙烯酰基甘氨酰胺聚合度為2000—5000。

利用如下方法檢測本發明的聚甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺水凝膠的自修復功能。將制備的水凝膠切成兩半，其中一半用化學試劑甲基橙進行染色以便于區分，然后將切開的兩半凝膠對上，即兩個半塊水凝膠發生接觸，放入密封容器中在20—25℃的室溫溫度下24小時，最后切開的凝膠能夠很好地粘合在一起，并且看不到界面，詳見說明書附圖所示。同時，對于凝膠的不同時間的修復性能以及修復效率進行了測試。說明兩塊水凝膠完成快速的自我修復，并且具有很高的修復效率和修復速率，即本發明的聚甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺水凝膠，作為自修復材料的修復效果顯著，在室溫下即可進行。表2為凝膠的強度和應變修復效率性能參數(修復后的拉伸強度/未被切斷時拉伸強度，修復后的應變/未被切斷時應變)。

表2

使用gaussian09模型根據hartree-fork(hf)理論(erkkikolehmainen,katrilaihia,maijanissinen,juhalinnanto,alexanderperje′ssy,bernardgautheron,rolandbroussierchlorodicyclopentadienyloxoniobium(v)complexesrevisited:theoriginoftheasymmetryinthe¹h-and¹³c-nmrspectra,x-raycrystalstructuresandabinitio/hfanddft/b3lypcalculationsjournaloforganometallicchemistry613(2000)7–12)對甲基對凝膠的氫鍵結構的影響的表征，模型對甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺聚合物在水相溶液中氫鍵結構進行了模擬，通過模擬結果可以看出，該體系中形成的各個氫鍵之間強度相差不大，比較均一。這種情況與實施例實驗結果也非常相符，結果如表3所示，其圖形結果見圖4，甲基的引入使得水凝膠體系中氫鍵的結構比較均勻而且強度適中。

表3

利用流變方法對不同起始單體濃度的凝膠進行了熔融溫度的測定，pmnaga-x中x代表初始單體所占的質量分數，不同樣品的熔融溫度見于表4，根據表格可以看出凝膠具有很寬泛的熔融溫度，在10-90度內寬泛可調節，為凝膠的注射提供了很好的條件。

表4

現有技術經常使用的是離子交聯的水凝膠，選擇本發明的聚甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺水凝膠在修復效率和修復速率方面都比離子型水凝膠更高，并且通過甲基的對位作用來調節凝膠中的氫鍵強度來賦予水凝膠自修復的性能，我們將這種微弱的變化引入到強氫鍵結構中制備的這種凝膠具有良好的自修復性能。同時這種凝膠還具有很寬泛可調節的熔融溫度，這一點對制備可注射凝膠來說是十分必要的。本發明不僅是制備了這一以聚甲基丙烯酰基甘氨酰胺為根基的具有自修復、良好的力學性能以及理想的熔融溫度的水凝膠，也從機理上引入了對位甲基對凝膠的性能的影響以及提出了利用對位甲基調節氫鍵的強弱制備具有自修復等諸多良好性能的水凝膠的方法(即對位甲基在調節聚甲基丙烯酰胺基甘氨酰胺水凝膠中氫鍵作用強弱和分布情況中的應用)。

在本發明技術方案的單體用量范圍內，調整引發劑種類/用量、反應時間和反應溫度等工藝參數，最終制備的水凝膠與上述實施例列出的性質基本保持一致。以上對本發明做了示例性的描述，應該說明的是，在不脫離本發明的核心的情況下，任何簡單的變形、修改或者其他本領域技術人員能夠不花費創造性勞動的等同替換均落入本發明的保護范圍。