一種苯并[a]咔唑衍生物的合成方法與流程

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種苯并[a]咔唑衍生物的合成方法。

背景技術：

苯并[a]咔唑是很多天然產物、藥物以及藥物中間體、功能材料的重要骨架結構。苯并[a]咔唑以及衍生物在有機發光半導體領域有重要的用途，同時它還是可以治療腫瘤、心腦血管疾病、艾滋病、肥胖、免疫力下降等疾病中，此外苯并[a]咔唑還是許多化合物的合成前體。因此苯并[a]咔唑衍生物的合成方法一直得到廣泛的重視。

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法主要有兩種策略。一種就是過渡金屬作為催化劑來催化整個反應。2004年，mamane和fürstner等人[mamane,v.；hannen,p.；fürstner,chem.eur.j.,2004,10,4556-4575.]在chemistry-aeuropeanjournal報道了用ptcl2做催化劑，甲苯做溶劑的條件下，通過1-甲基-2-(2-(丙-1-炔-1-基)苯基)-1h-吲哚在80℃合成6,11-二甲基-11h-苯并[a]咔唑。2012年，xie和fu等人[xie,r.；ling,y.；fu,h.chem.commun.,2012,48,12210-12212.]在chemicalcommunications上報道了用cubr為催化劑，0.1當量的l-脯氨酸為配體，1.5當量的cs2co3為堿，二甲基亞砜為溶劑的條件下，通過2-(2-溴)-苯基吲哚和苯乙酮在80℃n2的保護下生成苯并[a]咔唑衍生物。這些反應雖然都以較好的收率得到產物，但還是存在著很多問題：例如，底物的合成較為復雜且普適性不強，反應的后處理比較繁瑣，不符合綠色化學與原子經濟學發展的趨勢。另一種，是通過氧化劑、堿、光照來催化反應。在2004年，snieckus等人[cai,x.；snieckus,v.org.lett.,2004,6,2293-2295.]在organicletters上報道了以n-甲基2-芳基吲哚類化合物作為原料，經過2.5當量的led作為堿，thf作為溶劑的條件下，合成苯并[a]咔唑類衍生物。在2014年，yu等人[yang,j.；zhang,q.；zhang,w.；yu,w.rscadv.,2014,4,13704-13707.]在rscadvances上報道了光催化下2-苯基-3甲酰重氮吲哚類化合物合成6-羥基-11h-苯并[a]咔唑-5-甲腈類衍生物。在2016年，pelkey等人在[truax,n.j.；banalesmejia,f.；kwansare,d.o.；lafferty,m.m.；kean,m.h.；pelkey,e.t.j.org.chem.,2016,81,6808-6815.]thejournaloforganicchemistry報道了以3-吡咯啉-2-酮類化合物原料，1.1當量的二(三氟乙酸基)苯基碘為氧化劑，1.2當量bf3.oet2為添加劑，二氯甲烷為溶劑的條件下，在-40℃的環境中，反應得到苯并[a]咔唑衍生物。

該類雖然也能得到不錯的收率，但同樣也存在著很多問題。首先就是反應不是一步得到目標產物，反應的步驟長；其次，該類反應的條件比較苛刻，一般很難應用于實際工業生產中；第三，就是該類反應的原子經濟性差。

技術實現要素：

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的目的在于提供一種簡便、高效的苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，該方法所用到的原料廉價易得且無毒，整個操作過程簡單易行。

本發明的目的通過下述技術方案實現。

一種苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

先將2-芳基吲哚、重氮化合物、過渡金屬鹽、添加劑、堿和銅鹽溶解于有機溶劑中，再在n2保護下，80-100℃下反應，生成苯并[a]咔唑衍生物。

優選的，所述2-芳基吲哚的結構如式a所示，重氮化合物的結構如式b所示，苯并[a]咔唑衍生物的結構如式c所示：

在式a和式c中，r1為5-ch3、5-cn、5-co2et、5-f、5-cl、5-och3、6-ch3、6-br和6-cf3中的一種；r2為4-ch3、4-cn、4-no2、4-f、4-cl、4-br、4-i-bu、4-och3、3-cl、3-f、3-och3和2-ch3中的一種；

在式b和c中，r3為ch3co、ch3ch2co、phch2ch2co和ch3och2co中的一種；r4為co2et或coch3中的一種。

所述2-芳基吲哚a的制備方法已有文獻報道(wei,y.；deb,i.；yoshikai,n.j.am.chem.soc.,2012,134,9098-9101.)；所述重氮化合物b的制備方法已有文獻報道(pasceri,r.；bartrum,h.e.；hayes,c.j.；moody,c.j.chem.commun.,2012,48,12077-12079.)。

優選的，所述2-芳基吲哚與重氮化合物的摩爾比為1:1～1:3，最優選1:2。

優選的，所述的堿為cs2co3、khco3、liome、li2co3、na2co3、naoet、k2co3、nahco3和koet中的一種，優選na2co3，其產率較高。

優選的，所述2-芳基吲哚與堿的摩爾比為1:1～1:2,最優選1:2。

優選的，所述的銅鹽為醋酸銅、氯化銅、溴化銅、三氟甲磺酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氰化亞銅和高氯酸銅中的一種，優選氯化亞銅，其產率較高。

優選的，所述2-芳基吲哚與銅鹽的摩爾比為1:0.5～1:1,最優選1:0.5。

優選的，所述的添加劑為六氟銻酸銀、醋酸銀、雙三氟甲烷磺酰亞胺銀、高氯酸銀、醋酸銫、醋酸鉀和醋酸鈉中的一種，優選醋酸鈉，其產率較高。

優選的，所述2-芳基吲哚與添加劑的摩爾比為1:0.2～1:0.3,最優選1:0.3。

優選的，所述的過渡金屬鹽為二氯(五甲基環戊二烯基)合銥(iii)二聚體、醋酸鈀、二氯(對甲基異丙基苯基)釕(ii)二聚體、1,5-環辛二烯氯銠(i)二聚體、醋酸銅、碘化銅、三氯化銠和二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體中的一種。

進一步優選的，所述的過渡金屬鹽為二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體，其產率較高。

優選的，所述2-芳基吲哚與過渡金屬鹽的摩爾比為1:0.025～1:0.05，最優選1:0.05。

優選的，所述的有機溶劑為乙腈。

優選的，所述反應的溫度為80℃。

優選的，所述反應的時間為8-12h。

優選的，反應結束后，采用柱層析將產物分離純化；所述柱層析的洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑。

優選的，上述過程中發生的化學反應如下所示：

本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：

1、本發明的方法簡便、高效，所用到的原料簡單易得且無毒，本制備方法原子經濟性高。由于反應除了生成產物外，只有水和氮氣產生，對環境無污染，符合綠色化學發展的觀點。另外整個操作過程簡單易行，步驟簡便，產物易純化。

2、本發明采用2-芳基吲哚與重氮為原料，反應條件溫和，2-芳基吲哚與重氮可選種類多。同時現有合成方法都需要嚴格無水，反應步驟長，反應操作復雜，反應需要在低溫下進行，制冷成本高。而本發明不需無水，同時反應可以一鍋法構建苯并[a]咔唑醋酸乙酯類衍生物。

附圖說明

圖1為本發明實施例1的化合物1的¹hnmr圖譜。

圖2為本發明實施例1的化合物1的¹³cnmr圖譜。

圖3為本發明實施例7的化合物2的¹hnmr圖譜。

圖4為本發明實施例7的化合物2的¹³cnmr圖譜。

圖5為本發明實施例8的化合物3的¹hnmr圖譜。

圖6為本發明實施例8的化合物3的¹³cnmr圖譜。

圖7為本發明實施例9的化合物4的¹hnmr圖譜。

圖8為本發明實施例9的化合物4的¹³cnmr圖譜。

圖9為本發明實施例10的化合物5的¹hnmr圖譜。

圖10為本發明實施例10的化合物5的¹³cnmr圖譜。

具體實施方式

下面結合實施例及附圖對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。

實施例1

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-苯基吲哚(19.3mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(15.6mg，0.1mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.02mmol),氯化亞銅(5.12mg，0.05mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(1.5mg，0.0025mmol)，乙腈(2ml)，混合液在80℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品20.6mg，產率為：68％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.02–7.94(m,1h),7.93–7.83(m,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.48–7.37(m,3h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),4.59(q,j＝7.1hz,2h),2.90(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖1。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.8,138.7,135.3,130.6,128.9,126.1,125.4,124.9,124.6,124.6,123.2,122.2,120.5,120.23,119.3,117.1,111.1,61.3,18.6,14.4.碳譜圖見圖2。

highresolutionms：計算值c20h17no2[m+h]⁺:304.1332,發現:304.1339。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例2

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-苯基吲哚(19.3mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(31.2mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(26.5mg，0.25mmol)，無水醋酸鈉(2.1mg，0.025mmol),氯化亞銅(7.42mg，0.075mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(2.25mg，0.00375mmol)，乙腈(2ml)，混合液在90℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品19.6mg，產率為：65％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.02–7.94(m,1h),7.93–7.83(m,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.48–7.37(m,3h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),4.59(q,j＝7.1hz,2h),2.90(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖1。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.8,138.7,135.3,130.6,128.9,126.1,125.4,124.9,124.6,124.6,123.2,122.2,120.5,120.23,119.3,117.1,111.1,61.3,18.6,14.4.碳譜圖見圖2。

highresolutionms：計算值c20h17no2[m+h]⁺:304.1332,發現:304.1339。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例3

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-苯基吲哚(19.3mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(31.2mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(5.12mg，0.05mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在100℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品21.5mg，產率為：71％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.02–7.94(m,1h),7.93–7.83(m,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.48–7.37(m,3h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),4.59(q,j＝7.1hz,2h),2.90(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖1。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.8,138.7,135.3,130.6,128.9,126.1,125.4,124.9,124.6,124.6,123.2,122.2,120.5,120.23,119.3,117.1,111.1,61.3,18.6,14.4.碳譜圖見圖2。

highresolutionms：計算值c20h17no2[m+h]⁺:304.1332,發現:304.1339。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例4

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-苯基吲哚(19.3mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(46.8mg，0.3mmol)，無水碳酸鈉(31.8mg，0.3mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(9.98mg，0.1mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在100℃攪拌反應12h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品23.0mg，產率為：76％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.02–7.94(m,1h),7.93–7.83(m,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.48–7.37(m,3h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),4.59(q,j＝7.1hz,2h),2.90(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖1。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.8,138.7,135.3,130.6,128.9,126.1,125.4,124.9,124.6,124.6,123.2,122.2,120.5,120.23,119.3,117.1,111.1,61.3,18.6,14.4.碳譜圖見圖2。

highresolutionms：計算值c20h17no2[m+h]⁺:304.1332,發現:304.1339。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例5

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-苯基吲哚(19.3mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(31.2mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(9.98mg，0.10mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在100℃攪拌反應10h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品22.4mg，產率為：74％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.02–7.94(m,1h),7.93–7.83(m,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.48–7.37(m,3h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),4.59(q,j＝7.1hz,2h),2.90(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖1。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.8,138.7,135.3,130.6,128.9,126.1,125.4,124.9,124.6,124.6,123.2,122.2,120.5,120.23,119.3,117.1,111.1,61.3,18.6,14.4.碳譜圖見圖2。

highresolutionms：計算值c20h17no2[m+h]⁺:304.1332,發現:304.1339。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例6

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-苯基吲哚(19.3mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(31.2mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(5.12mg，0.05mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在80℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品25.4mg，產率為：84％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),8.02–7.94(m,1h),7.93–7.83(m,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.48–7.37(m,3h),7.28(t,j＝7.5hz,1h),4.59(q,j＝7.1hz,2h),2.90(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖1。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.8,138.7,135.3,130.6,128.9,126.1,125.4,124.9,124.6,124.6,123.2,122.2,120.5,120.23,119.3,117.1,111.1,61.3,18.6,14.4.碳譜圖見圖2。

highresolutionms：計算值c20h17no2[m+h]⁺:304.1332,發現:304.1339。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例7

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入5-甲基2-苯基吲哚(20.7mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(31.2mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(5.12mg，0.05mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在80℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品26.4mg，產率為：82％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.89(s,1h),8.03–7.84(m,3h),7.51–7.37(m,3h),7.25–7.20(m,1h),4.59(q,j＝7.1hz,2h),2.91(s,3h),2.55(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖3。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.9,137.0,135.6,130.8,129.4,128.8,126.0,126.0,125.3,124.8,124.8,122.9,122.0,120.5,119.3,116.8,110.7,61.3,21.7,18.7,14.4.碳譜圖見圖4。

highresolutionms：計算值c21h20no2[m+h]⁺:318.1489,發現:318.1491。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例8

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-(4-甲氧基苯基)吲哚(22.3mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(31.2mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(5.12mg，0.05mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在80℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品24.7mg，產率為：75％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.10(d,j＝7.9hz,1h),7.84–7.74(m,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.25(dd,j＝10.2,4.8hz,1h),7.07–6.93(m,1h),4.58(q,j＝7.1hz,2h),3.79(s,3h),2.86(s,3h),1.50(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖5。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.1,157.8,138.7,135.8,131.5,130.3,124.7,124.1,122.1,122.0,121.8,120.0,116.2,115.6,114.1,111.0,104.9,61.3,55.1,18.7,14.5.碳譜圖見圖6。

highresolutionms：計算值c21h20no3[m+h]⁺:334.1438,發現:334.1443。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例9

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-(2-氯苯基)吲哚(22.7mg，0.1mmol)，乙酰乙酸乙酯重氮(31.2mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(5.12mg，0.05mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在80℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品23.3mg，產率為：67％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.53(s,1h),8.70(d,j＝2.0hz,1h),8.25(d,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝9.0hz,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),7.61(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),7.49(t,j＝7.5hz,1h),7.30(t,j＝7.5hz,1h),4.51(q,j＝7.1hz,2h),2.90(s,3h),1.41(t,j＝7.1hz,3h).氫譜圖見圖7。

¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.1,139.1,134.6,130.6,129.7,127.1,126.5,126.4,124.9,123.2,122.1,121.9,121.1,120.2,119.8,116.7,111.6,61.0,18.2,14.1.碳譜圖見圖8。

highresolutionms：計算值c20h17clno2[m+h]⁺:338.0942,發現:338.0943。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

實施例10

苯并[a]咔唑衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)在密封管中，加入2-苯基吲哚(19.8mg，0.1mmol)，2-重氮基-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(34.5mg，0.2mmol)，無水碳酸鈉(21.2mg，0.2mmol)，無水醋酸鈉(2.52mg，0.03mmol),氯化亞銅(5.12mg，0.05mmol),二氯(五甲基環戊二烯基)合銠(iii)二聚體(3mg，0.005mmol)，乙腈(2ml)，混合液在80℃攪拌反應8h。反應完畢后，待反應體系冷卻到室溫后，過濾，旋干，采用柱層析進一步分離純化，得到產品25.2mg，產率為：79％。

本實施例所得產品的結構表征數據如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.22(d,j＝3.3hz,1h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),7.88(dd,j＝22.0,8.2hz,2h),7.42(dd,j＝17.3,8.3hz,2h),7.36(t,j＝7.3hz,2h),7.25(t,j＝8.2hz,1h),5.03(s,2h),4.08(s,3h),3.42(s,3h).氫譜圖見圖9。

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ171.0,138.9,136.0,129.5,128.4,126.2,125.8,124.9,123.8,123.5,122.8,120.7,120.4,120.3,116.2,111.1,70.5,58.0,52.4.碳譜圖見圖10。

highresolutionms：計算值c20h18no3[m+h]⁺:320.1286,發現:320.1290。

根據以上數據推斷所得產品的結構如下所示：

上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。