本發明涉及一種基于金雞納生物堿骨架的新型手性胍有機催化劑及其在不對稱michael加成反應中的應用，屬于有機合成手性催化技術領域。
背景技術：
胍是指含有一個碳原子與三個氮原子形成不飽和四價鍵骨架的一類有機化合物。如果結構中有手性因素的胍即為手性胍。胍類化合物的共軛酸穩定，表現出強堿性，被廣泛地應用于有機合成中。尤其是基于手性胍類化合物的有機小分子催化劑結構形式多樣，可簡單分為開鏈胍，單環胍，雙環胍以及其他的胍鹽，這些手性胍不僅在構象上有巨大的差別，在化學特性以及合成中也有差別，它們在不對稱催化的過渡態中可以靈活的實現反應底物的活化和產物的構型控制，從而達到非常高的立體選擇性和對映選擇性。
金雞納生物堿類骨架由于具備多個手性中心、剛性的構型、特殊電子效應方面的特征以及分子結構的復雜性等特點，在不對稱催化領域早已備受關注，作為不對稱催化劑的“優勢骨架”，得到了廣泛的發展。然而，基于金雞納生物堿骨架的手性胍類化合物尚未有國內外文獻報道。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一類催化活性高、手性誘導作用強的金雞納生物堿衍生的新型雙功能手性胍類催化劑及其制備方法，并將其應用于不對稱michacel加成反應；
本發明實現過程如下：
結構通式（i）所示的化合物，
其中，r1和r2獨立地選自c1-c6的烷基、環烷基、芳基或取代芳基；
所述芳基選自苯基、芐基、萘基；
所述取代基選自硝基、巰基、鹵素、c1-c6的烷基、甲氧基、羥基；
r3選自甲氧基或者氫。
結構通式（i）所示的化合物為：
金雞納骨架可以是奎寧、辛克寧、奎尼丁或辛可尼丁，結構如下：
上述化合物的制備方法包括如下步驟：以金雞納生物堿原料，在疊氮酸、偶氮二甲酸二異丙酯、三苯基膦條件下生成9-氨基-金雞納生物堿；
上述第一步產物與二硫化碳、二環己基碳二亞胺反應生成金雞納生物堿異硫氰酸酯；
上述金雞納生物堿異硫氰酸酯和胺反應得到金雞納生物堿硫脲；
（4）上述金雞納生物堿硫脲和相應的伯胺在氯化亞銅、碳酸銫作用下反應得到結構通式（i）所示的化合物，
上述制備方法中，可以選用不同的金雞納生物堿為原料制得手性胍催化劑，路線相同。
以不同的胺和硫脲反應可以得到各種不同的新型手性胍催化劑。
在硫脲和胺反應這一步，可以采用超聲波（500w-850w）作用下，反應溫度30-60℃反應，高產率地得到預期產物。
上述化合物在如下反應所示的硫代丙二酸酯和反式-β-硝基苯乙烯的不對稱反應中的應用。
式中r1=me,et,t-bu,ome,cf3等;r2=ph,4-meoph,n-propyl等;x=o,s；n=1,2。
本發明將超聲波輻射法用于合成新型雙功能手性胍類化合物，相比較于傳統的回流加熱法，縮短了反應時間，大大提高了轉化率和化學產率。
本發明把金雞納生物堿和不同的胺通過胍基連接在一起，構建一種新型的手性胍催化劑，得到既具有胍的堿性強，多氫鍵的結構特點，又具有金雞納生物堿復雜的手性環境，可高效的催化多種不對稱反應，是一類全新結構的手性催化劑。本發明將價廉易得的金雞納生物堿引入新型雙功能手性胍類催化劑，由于設計中引入胍基可提供強堿性和多氫鍵環境，這類有機催化劑空間位阻和電子效應等精細結構具有很好的可調控性，用于催化不對稱反應，可獲得高的催化活性和對映選擇性。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明進行詳述，但本發明并不限于這些實施例。
手性胍化合物的合成：以1a,1b,1c,1d,1e,1f的合成為例進行詳細說明。
實施例1
實施例1金雞納生物堿硫脲1-((s)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1s,2r,4s,5r)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-3-neopentylthiourea的合成
稱取奎寧(12g,36.98mmol)和三苯基磷(12.12g,46.23mmol)于250ml錫紙包裹的圓底燒瓶中，加入thf（70ml），置于0℃低溫反應器中，快速加入diad（9.16ml,46.23mmol)，反應液變黃色透明液體。攪拌五分鐘后，繼續保持冰浴，向反應液中緩慢滴入疊氮酸的三氯甲烷溶液(65ml,46.23mmol)，溶液變為白色渾濁。攪拌過夜，加熱至50℃，反應液白色渾濁變為黃色透明液體，攪拌24h。再向反應液中加入三苯基磷(12.12g,46.23mmol)，加熱至溶液有氣泡放出。涼至室溫，加入30ml蒸餾水。攪拌24h，旋蒸有機相，用dcm（150ml）和2mhcl(150ml)稀釋反應液。水相用dcm(50ml×3)洗滌，2mnaoh調節ph為12，隨著naoh的加入溶液變為白色渾濁，當ph達到12時有黃色油狀物析出，用dcm萃取水相，合并有機相，無水硫酸鈉干燥過夜，除去溶劑，硅膠柱層析得到棕黃色油狀物9-氨基-奎寧(10.5g,yield87%).
在-10℃低溫反應器中，稱取9-氨基-奎寧(6g,18.55mmol)的thf(40ml)溶液中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加cs2(6.72ml,111.3mmol)的thf溶液，一次性加入dcc(3.83g,18.55mmol)。攪拌過夜，除去溶劑。將粗產物硅膠柱層析純化，得到淡黃色固體，9-氨基表奎寧異硫氰酸酯(6.5g,95%).
稱取9-氨基表奎寧異硫氰酸酯（2.5g,6.8mmol）于100ml圓底燒瓶中，加入新蒸thf，加入（1.25ml,10.26mmol）新戊胺，反應24小時后，tlc檢測原料消失，除去溶劑，用二氯甲烷和石油醚重結晶得到2.4g白色固體9-氨基表奎寧硫脲，產率84%
新型雙功能手性胍類催化劑1f2-((s)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1s,2r,4s,5r)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-neopentylguanidine的合成
稱取氯化亞銅（130mg，1.3mmol），碳酸銫（1.56g,5.2mmol）于100ml燒瓶中，加入新蒸thf，抽真空，補氮氣置于超聲波清洗儀中，加入9-氨基表奎寧硫脲，超聲反應20min,tlc檢查原料點小時，新點生成，加入4-甲基芐胺（0.25ml,1,5mmol），超聲反應一個小時，產物生成，加入飽和氯化銨淬滅反應，2m鹽酸調節ph到5，室溫攪拌半個小時，用二氯甲烷萃取，合并有機相，硅藻土過濾，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥2個小時，除去溶劑，硅膠柱層析，得到白色固體452mg,用加入2m氫氧化鈉10ml,室溫攪拌2小時，分離有機相，二氯甲烷萃取水相，飽和氯化鈉洗滌，無水碳酸鉀干燥，過濾，除去溶劑得到淡黃色固體590mg，產率85%。
催化劑1a
白色固體,產率為80%。熔點：83.2-86.2℃[a]d25=-79.4(c=0.5,chcl3);1hnmr(400mhz,cd3od)s8.61(d,j=3.2hz,1h),7.98(d,j=9.2hz,1h),7.92(s,1h),7.77(s,1h),7.50(d,j=9.2hz,1h),7.45(s,1h),7.18-7.10(m,4h),5.86-5.77(m,1h),5.34(brs,1h),5.05-4.95(m,2h),4.00(s,3h),3.93(s,1h),3.78(d,j=9.6hz,1h),3.53(t,j=9.6hz,1h),3.32-3.24(m,3h),2.89-2.81(m,3h),2.62-2.49(m,3h),2.33(s,1h),1.65(s,4h),1.37-1.30(m,3h),1.02-0.87(m,1h),0.28(s,9h)ppm;13cnmr(400mhz,cd3od):s159.77,156.57,148.44,145.28,145.25,142.95,140.02,131.80,130.19,129.59,127.50,123.42,114.95,67.78,59.24,56.71,56.55,55.43,42.04,41.10,38.58,32.33,29.01,26.55ppm;ir(kbr):ν3232,3174,3070,2931,2866,1620,1508,1473,1434,1353,1080,1029,914,736,702cm-1;hrmscalcdforc35h47n5o2,([m+h+])：570.3803；found：570.3798
催化劑1b
白色固體,產率為77%，熔點：83.6-86.8℃[a]d25=-89.6(c=0.5,chcl3);1hnmr(400mhz,cd3od)s8.65(d,j=4.4hz,1h),7.97(d,j=9.2hz,1h),7.70(s,1h),7.56(d,j=4.4hz,1h),7.47(d,j=9.2hz,1h),7.29-7.25(m,2h),7.22-7.17(m,3h),5.83-5.75(m,1h),5.05(brs,1h),5.03-4.95(m,2h),3.97(s,3h),3.80(s,1h),3.59-3.55(m,1h),3.43-3.38(m,1h),3.27-3.21(m,3h),3.06(s,1h),2.84-2.81(m,2h),2.69-2.64(m,3h),2.32(brs,1h),1.61(s,4h),1.28(s,2h),0.99-0.89(m,2h),0.52(s,9h)ppm;13cnmr(400mhz,cd3od):s160.8,158.2,146.9,143.6,141.1,137.6,130.0,129.0,127.5，122.1,113.6,102.4,71.4,64.3,55.1,54.9,53.4,41.7,40.5,39.2,27.3,27.2,26.1,25.9,25.0ppm;ir(kbr):ν3321,2947,2862,1620,1508,1473,1454,1357,1242,1226,1033,914,829,736,702cm-1;hrmscalcdforc35h47n5o2([m+h+])570.3803；found：570.3795
催化劑1c
淡黃色固體，產率為90%，熔點：71.2-74.1℃[a]d25=-90.0(c=0.5,chcl3);1hnmr(400mhz,cd3od)s8.59(d,j=4.8hz,1h),7.96(d,j=9.2hz,1h),7.76(s,1h),7.47-7.43(m,2h),7.04(s,2h),6.89(t,j=8.4hz,2h),5.78-5.69(m,1h),5.24-5.17(m,1h),4.99-4.91(m,2h),4.30-4.19(q,j=15.6hz,2h),3.91(s,3h),3.20-3.14(m,1h),3.06(brs,2h),2.93-2.84(m,1h),2.71(d,j=12.8hz,2h),2.61-2.54(m,1h),2.28(brs,1h),1.66-1.60(m,3h),1.30-1.24(m,1h),1.17(t,j=6.8hz,1h),1.07-0.97(m,2h),0.80(s,1h),0.47(s,9h)ppm;13cnmr(400mhz,cd3od):s164.45,162.04,159.65,155.35,148.35,148.27,148.22,148.18,145.31,142.82,142.68,138.08,131.69,130.14,123.43,116.05,115.84,103.74,56.75,56.42,55.52,41.74,41.09,32.72,28.97,27.61,26.53ppm;ir(kbr):ν3309,2947,2866,1643,1620,1508,1473,1357,1226,1153,1080,1033,991,914,852,829,736cm-1;hrmscalcdforc33h42fn5o([m+h+])544.3466；found：544.3452
催化劑1d
淡黃色固體，產率為87%，熔點：68.2-70.6℃[a]d25=-99.0(c=0.5,chcl3);1hnmr(400mhz,cd3od)s8.67(d,j=4.8hz,1h),8.00(d,j=9.6hz,1h),7.79(s,1h),7.66(d,j=4.4hz,1h),7.51-7.48(dd,j1=2.4hz,j2=9.2hz,1h),5.86-5.77(m,1h),5.28-5.27(m,1h),5.05-4.95(m,2h),4.02(s,3h),3.53-3.48(q,j=7.2hz,1h),3.40-3.36(m,1h),3.32-3.27(m,2h),2.88-2.84(m,2h),2.70(d,j=13.2hz,1h),2.37(brs,1h),1.90(d,j=12hz,1h),1.75-1.60(m,7h),1.39-0.96(m,4h),0.48(s,9h)ppm;13cnmr(400mhz,cd3od):s158.17,153.02,146.87,143.84,141.31,130.27,128.57,121.82,113.55,102.25,55.27,54.95,54.80,51.82,40.48,39.58,33.59,31.49,27.48,26.13,25.22,25.10,24.25ppm;ir(kbr):ν3328,3074,2931,2858,1650,1620,1508,1473,1357,1242,1226,1130,1080,1033,987,914,852,736cm-1;
hrmscalcdforc32h47n5o([m+h+]):518.3853；found：518.3848
催化劑1e
淡黃色固體，產率為86%，熔點：68.2-71.4℃[a]d25=-103(c=0.5,chcl3);1hnmr(400mhz,cd3od)s8.56(d,j=4.4hz,1h),7.95(d,j=9.2hz,1h),7.74(s,1h),7.43(d,j=9.2hz,1h),7.31(s,1h),7.27(d,j=8.0hz,2h),7.03(d,j=7.2hz,2h),5.77-5.68(m,1h),5.20(brs,1h),4.97(d,j=17.2hz,1h),4.89(s,1h),4.33-4.23(m,2h),3.90(s,3h),3.18-3.12(m,1h),3.02(brs,2h),2.90(d,j=12.8hz,1h),2.74-2.65(m,2h),2.56-2.50(m,1h),2.27(brs,1h),1.67-1.59(m,3h),1.31(s,9h),1.29-1.22(m,2h),1.05-0.97(m,1h),0.40(s,9h)ppm;13cnmr(400mhz,cd3od):s180.23,170.26,160.22,156.10,152.56,148.46,145.42,142.47,134.73,133.78,133.05,132.28,129.94,128.40,126.99,123.59,115.15,102.96,60.18,56.49,56.17,54.06,41.36,40.81,35.50,32.57,31.82,28.63,24.33,22.31,14.73ppm;ir(kbr):ν3433,3305,2950,2866,1650,1620,1508,1473,1361,1226,1134,1080,1033,987,914,852,736,617cm-1;hrmscalcdforc37h51n5o([m+h+])：582.4166；found：582.4175
催化劑1f
白色固體，產率為87%，[a]d25=-105.0(c=0.5,chcl3);1hnmr(400mhz,cd3od)：s8.54(d,j=4.4hz,1h),7.94(d,j=9.6hz,1h),7.73(s,1h),7.43-7.40(dd,j=2.8hz,9.2hz,1h),7.34(d,j=4hz,1h),7.03-6.97(m,4h),5.76-5.68(m,1h),5.19(brs,1h),4.96(d,j=13.6hz,1h),4.88(s,1h),4.30-4.19(q,j=15.6hz,2h),3.90(s,3h),3.18-3.12(m,1h),3.09(brs,1h),2.99(s,1h),2.88(d,j=12.8hz,1h),2.72-2.65(m,2h),2.59-2.52(m,1h),2.30(s,3h),1.64-1.58(m,3h),1.27-1.15(m,2h),1.04-0.96(m,2h),0.42(s,9h)ppm;13cnmr(400mhz,cd3od):s159,57,155.28,148.27,145.27,142.84,138.95,137.49,131.58,130.17,130.06,128.38,123.40,114.92,103.65,56.74,56.34,55.80,41.72,41.09,32.65,28.97,27.54,26.52,21.24ppmir(kbr):ν3440,3317,2939,2862,1635,1620,1504,1473,1353,1253,1226,1134,1080,1033,987,914,852,736,617cm-1;
hrms：c34h45n5ocalcdfor([m+h+]):540.3697;found:540.3703
應用實例
本發明的新型手性胍催化劑在不對稱michael反應中的應用：
稱取0.2mmol的丙二酸二硫酚酯和0.2mmol的反式硝基苯乙烯于10ml具塞反應試管，加入5%mol的手性胍催化劑，加入2ml的對二甲苯，20℃下攪拌5小時，反應結束后經快速柱層析分離得到michael反應產物（產率90%），95%ee。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ:7.43-7.35(m,9h),7.19-7.16(m,4h),6.87(d,j=8.8hz,2h),4.81-4.79(m,2h),4.45(d,j=9.6hz,1h),4.38-4.32(m,1h),3.79(s,3h)，ee值由手性hplc測定。hplc分析（od-hcolumn,=214nm,eluent:n-hexane/i-propanol=70/30,流速:1.0ml/min）；tr=18.37(major),27.57(minor)。
表1.與實施例1相同條件下以奎寧骨架為例手性胍化合物的合成