本申請是申請號為“201510071074.9”，發明名稱為“氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制劑的方法和中間體”的發明專利申請的分案申請。
發明領域
本發明包括用于合成具有hiv整合酶抑制活性的化合物的已知方法的改進。
發明背景
2006年11月2日公開的全文經此引用并入本文的wo2006/116764描述了各種化合物和用于制備它們的詳細合成方案。特別地，第16、27和32步涉及使用可能包括四氧化鋨的一種試劑由雙鍵生成-cho基團。
發明概述
提供了制造不經過烯屬基團和不必使用鋨試劑連接到6元環的雜原子上的醛亞甲基、或水合或半縮醛亞甲基的方法。
發明詳述
本發明包括制備式（i）的化合物的方法：
其中
r是–cho、–ch(oh)2或–ch(oh)(or4)；
p1是h或羥基保護基；
p3是h或羧基保護基；
r3是h、鹵素、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的環烷基、任選取代的低級烯基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環基團、任選取代的雜環氧基和任選取代的氨基；
r4是低級烷基；
rx是h、鹵素或r2-x-nr1-c(o)-；
r2是任選取代的芳基；
x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團或低級亞烷基或低級亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；且
r1是h或低級烷基；
包括下列步驟：
i)使式（ii）的化合物：
與式（iii）或（iv）的胺反應：
其中r5和r6獨立地為低級烷基或r5和r6可以是烷基并連接形成5-、6-或7-元環，
以分別產生式（v）或（vi）的中間體：
和
ii)將（v）或（vi）再官能化以產生（i）。
術語“低級烷基”，單獨或與任何其它術語結合，是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴基。烷基的實例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，正己基等。
術語“低級環烷基”是指任何化學穩定構型的由3-6個碳組成的飽和或部分飽和的碳環。適合的碳環基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環己烯基。
術語“低級烯基”，單獨或與任何其它術語結合，是指具有1-2個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基。烯基的實例包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
術語“低級亞烷基”是指直鏈或支鏈二價烴基，優選具有1-6個碳原子，除非另有規定。在這里使用的“亞烷基”的實例包括，但不限于，亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，異亞丁基等。
術語“低級亞烯基”是指直鏈或支鏈的一個或兩個碳-碳雙鍵的二價烴基。
術語“低級烷氧基”指烷基醚基，其中術語“烷基”如以上所定義。適合的烷基醚基的實例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
術語“鹵素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。
術語“芳基”，單獨或與任何其它術語組合，是指含有6個碳原子，且更優選6-10個碳原子的碳環芳族結構部分（例如苯基或萘基）。芳基的實例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基（azulenyl），芴基，蒽基，菲基（phenanthrenyl），四氫萘基，茚滿基，菲啶基等。除非另有說明，術語“芳基”還包括芳族烴基的每一種可能的位置異構體，例如1-萘基，2-萘基，5-四氫萘基，6-四氫萘基，1-菲啶基，2-菲啶基，3-菲啶基，4-菲啶基，7-菲啶基，8-菲啶基，9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的實例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基，芴基，蒽基，菲基，四氫萘基，茚滿基，菲啶基等。術語“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的實例包括，但不限于芐基和苯乙基。
這里使用的術語“雜環基”和“雜環”是指3-7員單環雜環或8-11員雙環雜環體系，其任何一個環是飽和、部分飽和或不飽和的，并且如果是單環的話可以任選是苯并稠合的（benzofused）。每個雜環由一個或多個碳原子和1-4個選自n、o和s中的雜原子組成，且其中氮和硫雜原子可以任選被氧化，且氮原子可以任選被季銨化，并且包括其中以上定義的任何雜環稠合于苯環上的任何雙環基團。該雜環可連接在任何碳或雜原子上，前提是該連接導致了穩定結構的產生。優選的雜環包括5-7員單環雜環和8-10員雙環雜環。當該雜環具有取代基時，應該理解的是，所述取代基可以連接于環中的任何原子上，不論是雜原子還是碳原子，前提是獲得穩定的化學結構。“雜芳族化合物”或“雜芳基”包括在如以上定義的雜環內，并且一般是指其中環體系為含有5-20個碳原子，優選5-10個碳原子的芳族單環或多環基團的雜環，其中一個或多個環碳，優選1-4個環碳各自被雜原子如n、o、s和p置換。優選的雜芳基包括5-6員單環雜芳基和8-10員雙環雜芳基。也包括在術語“雜環”、“雜環的”或“雜環基”范圍內的是其中非芳族含雜原子的環稠合于一個或多個芳族環的基團，例如二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中該基團或連結點是在非芳族含雜原子的環上。除非另有說明，術語“雜環”、“雜環的”或“雜環基”也包括雜環基的每一可能的位置異構體，例如1-二氫吲哚基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基。雜環的實例包括咪唑基，咪唑啉基（imidazolinoyl），咪唑烷基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，吲唑基，吲唑啉基（indazolinolyl），全氫噠嗪基（perhydropyridazyl），噠嗪基（pyridazyl），吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基（quinoxolyl），哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，哌嗪基，嘧啶基，噠嗪基，嗎啉基，硫雜嗎啉基（thiamorpholinyl），呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，咔啉基（carbolinyl,），四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基（benzofuranoyl），硫雜嗎啉基砜，噁唑基，噁二唑基，苯并噁唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代吖庚因基（oxoazepinyl），吖庚因基（azepinyl），異噁唑基（isoxozolyl），異噻唑基，呋咱基（furazanyl），四氫吡喃基，四氫呋喃基，噻唑基，噻二唑基，間二氧雜環戊烯基（dioxolyl），二氧雜環己烯基（dioxinyl），氧硫雜環戊烯基（oxathiolyl），苯并間二氧雜環戊烯基，二硫戊環基（dithiolyl），苯硫基，四氫噻吩基（tetrahydrothiophenyl），環丁砜基，二氧雜環己烷基，二氧戊環基，四氫呋喃并二氫呋喃基（tetahydrofurodihydrofuranyl），四氫吡喃并二氫呋喃基（tetrahydropyranodihydrofuranyl），二氫吡喃基，四氫呋喃并呋喃基（tetradyrofurofuranyl）和四氫吡喃并呋喃基（tetrahydropyranofuranyl）。
任選的取代基是羥基、鹵素、氨基和低級烷基。
保護基可以選自本領域技術人員已知的基團，包括在greene，theodoraw.；wuts，peterg.m.，protectivegroupsinorganicsynthesis.第二版(1991)，第473頁或kocienski，philipj.protectinggroups.第三版2005(2005)，第679頁中公開的保護基。
本發明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r3是h。
本發明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r是–cho。
本發明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r是–ch(oh)2。
本發明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r是-ch(oh)(or4)。
本發明以上述方法為特征，其中在所述式（i）的化合物中，r3是h、鹵素、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的環烷基、任選取代的低級烯基、任選取代的低級烷氧基。
本發明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（vii）：
本發明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（ia）：
本發明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（viii）：
本發明以上述方法為特征，其中所述式（i）的化合物具有式（ix）：
本發明以上述方法為特征，其中所述式（ii）的化合物具有式（iia）：
本發明包括制備式（i）的化合物的方法：
其中
r是–ch(oh)(or4)；
p1是羥基保護基；
p3是h；
r3是h；
r4是低級烷基；
rx是r2-x-nr1-c(o)-；
r2是任選取代的芳基；
x是低級亞烷基；且
r1是h；
包括下列步驟：
iii)使式（ii）的化合物：
與式（iii）的胺反應：
其中r5和r6獨立地為低級烷基，
以產生式（v）的中間體
和
iv)將（v）再官能化以產生（i）。
本發明的方法中所用的具體化合物包括下列實施例中所用的下式（iia）、（via）、（vib）和（ia）的那些。
本發明的合成程序的產物（ia）可以與例如式h2nch2ch2ch2oh的胺縮合，如果rx是h則溴化，羰基化并酰胺化，最后脫芐基以產生wo2006/116764第240頁標作（i-7）的化合物，其中(r)m是4-f且ra是h。或者，這種化合物可根據本發明以（i）為原料合成，其中rx是p-f-苯基-ch2-nh-c(o)-，r3是h，p1是芐基(bn)且p3是羧基保護基。
此外，通過本發明的方法制成的式（i）的化合物包括下式（vii）、（viii）和（ix）的那些：
更具體地，步驟i)可以在質子或非質子溶劑，如etoh、thf或dmf中在大約50-150℃的溫度下進行大約1-10小時。
更具體地，對二醇起始原料（vi）而言，步驟ii)可以在溶劑，如h2o、meoh或ch3cn中在環境溫度下用氧化劑，如naio4、ruo4或pb(oac)4進行一個或更多個小時。對縮醛型起始原料，如（v）而言，反應可以在酸，如hcl、cf3cooh或hco2h中，任選在加熱下進行。
步驟ii)還可涉及rx位置處的再官能化，例如rx=h再官能化成rx=br，任選進一步再官能化成rx=r2-x-nr1-c(o)-。步驟ii)還可涉及p3的再官能化，例如p3=h再官能化成p3=me。
本發明以上述方法為特征，其中所述再官能化步驟ii)包括將式（v）的中間體脫甲基以產生式（i）的化合物。
本發明以上述方法為特征，其中所述再官能化步驟ii)包括使式（vi）的中間體與naio4反應以產生式（i）的化合物。
本發明以下式（v）的化合物為特征：
其中
p1是h或羥基保護基；
p3是h或羧基保護基；
r3是h、鹵素、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的環烷基、任選取代的低級烯基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環基團、任選取代的雜環氧基和任選取代的氨基；
rx是h、鹵素或r2-x-nr1-c(o)-；
r2是任選取代的芳基；
x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團或低級亞烷基或低級亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；
r1是h或低級烷基；且
r5和r6獨立地為低級烷基或r5和r6可以是烷基并連接形成5-、6-或7-元環。
本發明以上式（v）的化合物為特征，其中r3是h。
本發明以下式（va）的化合物為特征：
其中
p1是h或羥基保護基；
p3是h或羧基保護基；
r3是h、鹵素、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的環烷基、任選取代的低級烯基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環基團、任選取代的雜環氧基和任選取代的氨基；
rx是h、鹵素或r2-x-nr1-c(o)-；
r2是任選取代的芳基；
x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團或低級亞烷基或低級亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；且
r1是h或低級烷基。
本發明以上式（v）的化合物為特征，其中r3是h。
本發明以下式（vi）的化合物為特征：
其中
p1是h或羥基保護基；
p3是h或羧基保護基；
r3是h、鹵素、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的環烷基、任選取代的低級烯基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環基團、任選取代的雜環氧基和任選取代的氨基；
rx是h、鹵素或r2-x-nr1-c(o)-；
r2是任選取代的芳基；
x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團或低級亞烷基或低級亞烯基，其中各自可以被雜原子插入；且
r1是h或低級烷基。
本發明以上式（v）的化合物為特征，其中r3是h。
本發明以下式（i）的化合物為特征：
其中
r是–ch(oh)(och3)；
p1是–bn；
p3是–ch3；
r3是–h；且
rx是br。
本發明以下式（14）的化合物為特征：
本發明以下式（15）的化合物為特征：
本發明以下式（i）的化合物為特征：
其中
r是–ch(oh)2；
p1是h或羥基保護基；
p3是h或羧基保護基；
r3是h、鹵素、羥基、任選取代的低級烷基、任選取代的環烷基、任選取代的低級烯基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的低級烯氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜環基團、任選取代的雜環氧基和任選取代的氨基；
r1是h或低級烷基；
rx是h、鹵素或r2-x-nr1-c(o)-；
r2是任選取代的芳基；且
x是單鍵、選自o、s、so、so2和nh的雜原子基團或低級亞烷基或低級亞烯基，其中各自可以被雜原子插入。
在下列實施例中和在本說明書通篇中，可以使用下列縮寫：me（甲基）、bn（芐基）、aq（水溶液）、et（乙基）、c（攝氏度）。
下列實施例僅用于舉例說明而無意以任何方式限制本發明的范圍。
實施例
實施例1
實施例1e的起始原料是本發明的方法的式（iia）的化合物，其還顯示為下列化合物5和wo2006/116764的第113頁中的化合物#101。本發明的方法的產物下面示為化合物8，其具有本發明的方法的式（i）。下面作為化合物13顯示的最終產物是wo2006/116764的第240頁中的式（i-7）的化合物，其中(r)m是2,4-二-f且ra是h，但是條件是在第65頁中在式（xxvi）中標作r16的位置處存在α甲基。
因此，在以上實施例1的程序中，化合物5與wo2006/116764的113頁的化合物101以及本發明的方法的式(iia)相同；以上化合物6與本發明的方法的式(via)相同；以上化合物7與本發明的方法式(vib)相同；以及化合物8與本發明的方法的式(ia)相同。本發明方法的步驟i)是5至6，而步驟ii)是6至8。
實施例1a
向2000g的化合物1(1.0當量)在14.0l的mecn中的漿料中添加2848g的芐基溴(1.05當量)和2630g的k2co3(1.2當量)。將該混合物在80℃下攪拌5小時，并冷卻至13℃。將沉淀過濾，并用5.0l的mecn洗滌。將該濾液濃縮，并將3.0l的thf加入到該殘留物中。將該thf溶液濃縮，得到3585g的油狀的粗化合物2。不用進一步提純，化合物2在下一步中使用。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(d,j=5.7hz,1h),7.4–7.3(m,5h),6.37(d,j=5.7hz,1h),5.17(s,2h),2.09(s,3h)。
實施例1b
向904g粗化合物2中添加5.88l的thf，并將該溶液冷卻至-60℃。在-60℃下，用2小時將5.00l的雙(三甲基甲硅烷基氨基)鋰在thf(1.25當量)中的1.0m溶液滴加到化合物2的溶液中。然后，在-60℃下添加509g的苯甲醛(1.2當量)在800ml的thf中的溶液，并將該反應混合物在-60℃下老化1小時。在低于2℃下，將該thf溶液倒入1.21l的濃hcl、8.14l的冰水和4.52l的etoac的混合物中。有機層用2.71l的鹽水(兩次)洗滌，水性層用3.98l的etoac萃取。將合并的有機層濃縮。向該混合物中添加1.63l的甲苯，并再濃縮(兩次)，從而提供化合物3的甲苯漿料。過濾，用0.90l冷甲苯洗滌并干燥，獲得955g的作為晶體的化合物3(基于化合物1的收率74%)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62(d,j=5.7hz,1h),7.5–7.2(m,10h),6.38(d,j=5.7hz,1h),5.16(d,j=11.4hz,1h),5.09(d,j=11.4hz,1h),4.95(dd,j=4.8,9.0hz,1h),3.01(dd,j=9.0,14.1hz,1h),2.84(dd,j=4.8,14.1hz,1h)。
實施例1c
在低于30℃下，向882g的化合物3(1.0當量)在8.82l的thf中的溶液中添加416g的et3n(1.5當量)和408g的甲烷磺酰氯(1.3當量)。在證實化合物3消失后，在低于30℃下將440ml的nmp和1167g的dbu(2.8當量)加入到反應混合物中，并將該反應混合物老化30分鐘。該混合物用1.76l的16%硫酸中和，該有機層用1.76l的2%na2so3水溶液洗滌。在有機層濃縮后，添加4.41l的甲苯，并且將該混合物濃縮(三次)。在添加4.67l的己烷后，將該混合物用冰浴冷卻。過濾，用1.77l的己烷洗滌并干燥，提供了780g的作為晶體的化合物4(94%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69(d,j=5.7hz,1h),7.50–7.25(m,10h),7.22(d,j=16.2hz,1h),7.03(d,j=16.2hz,1h),6.41(d,j=5.7hz,1h),5.27(s,2h)。
實施例1d
在低于25℃下，向822g的化合物4(1.0當量)和11.2g的rucl3·nh2o(0.02當量)在2.47l的mecn、2.47l的etoac和2.47l的h2o中的混合物中添加2310g的naio4(4.0當量)。在老化1小時之后，在低于25℃下，將733g的naclo2(3.0當量)加入到該混合物中。在老化1小時之后，將沉淀過濾，用8.22l的etoac洗滌。向該濾液中添加1.64l的50%na2s2o3水溶液、822ml的h2o和630ml的濃hcl。該水性層用4.11l的etoac萃取，且將該有機層合并和濃縮。向該殘留物中添加4l的甲苯，并且將該混合物濃縮以及用冰浴冷卻。過濾，用1l的甲苯洗滌并干燥，提供了372g的作為晶體的化合物5(56%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.78(d,j=5.7hz,1h),7.54–7.46(m,2h),7.40–7.26(m,3h),6.48(d,j=5.7hz,1h),5.6(brs,1h),5.31(s,2h)。
實施例1e
將509g的化合物5(1.0當量)和407g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5當量)在1.53l的etoh中的混合物在65℃下攪拌1小時，并且在80℃下攪拌6小時。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當量)之后，將該混合物在80℃下攪拌1小時。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當量)之后，將該混合物在80℃下攪拌30分鐘。在冷卻和添加509ml的h2o之后，將該混合物濃縮。向該殘留物中添加2.54l的h2o和2.54l的acoet。在分離之后，水性層用1.02l的etoac洗滌。在低于12℃下向該水性層中添加2.03l的12%硫酸，以獲得化合物6的晶體。過濾，用1.53l的冷h2o洗滌并干燥，提供了576g的作為晶體的化合物6(83%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j=7.5hz,1h),7.5–7.2(m,5h),6.40(d,j=7.5hz,1h),5.07(s,2h),4.2–4.0(m,1h),3.9–3.6(m,2h),3.38(dd,j=4.2,10.8hz,1h),3.27(dd,j=6.0,10.8hz,1h)。
實施例1f
向576g的化合物6(1.0當量：含有5.8%的h2o)在2.88l的nmp中的漿料中添加431g的nahco3(3.0當量)和160ml的甲基碘(1.5當量)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。在冷卻到5℃之后，將1.71l的2nhcl和1.15l的20%nacl水溶液加入到低于10℃的混合物中，以獲得化合物7的晶體。過濾，用1.73l的h2o洗滌并干燥，提供了507g的作為晶體的化合物7(89%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.59(d,j=7.5hz,1h),7.40–7.28(m,5h),6.28(d,j=7.5hz,1h),5.21(d,j=5.4hz,1h),5.12(d,j=10.8hz,1h),5.07(d,j=10.8hz,1h),4.83(t,j=5.7hz,1h),3.97(dd,j=2.4,14.1hz,1h),3.79(s,3h),3.70(dd,j=9.0,14.4hz,1h),3.65–3.50(m,1h),3.40–3.28(m,1h),3.26–3.14(m,1h)。
實施例1g
向507g的化合物7(1.0當量)在5.07l的mecn、5.07l的h2o和9.13g的acoh(0.1當量)的混合物中添加390g的naio4(1.2當量)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。在添加1.52l的10%na2s2o3水溶液后，將該混合物濃縮，并冷卻到10℃。過濾，用h2o洗滌并干燥，提供了386g的作為晶體的化合物8(80%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.62(d,j=7.5hz,1h),7.42–7.30(m,5h),6.33(d,j=6.0hz,2h),6.29(d,j=7.5hz,1h),5.08(s,2h),4.95-4.85(m,1h),3.80(s,3h),3.74(d,j=5.1hz,2h)。
實施例1h
在通過加熱將378g的化合物8(1.0當量)在3.78l的meoh中的混合物溶解后，將溶液濃縮。向該殘留物中添加1.51l的甲苯，并且將該混合物濃縮。向該殘留物中添加1.89l的甲苯、378ml的acoh和137g的(r)-3-氨基-丁-1-醇(1.3當量)，并將該混合物加熱至90℃，在90℃下攪拌2.5小時并濃縮。向該殘留物中添加1.89l的甲苯，并且將該混合物濃縮。該殘留物用3.78l和1.89l的chcl3萃取，并且用2×1.89l的h2o洗滌。將機層合并和濃縮。向該殘留物中添加1.89l的etoac，并將該混合物濃縮。在添加1.89l的etoac之后，過濾，用1.13l的etoac洗滌并干燥，提供335g的作為晶體的化合物9(83%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.70–7.58(m,2h),7.40–7.24(m,3h),7.14(d,j=7.5hz,2h),6.47(d,j=7.5hz,1h),5.35(d,j=10.2hz,1h),5.28(d,j=10.2hz,1h),5.12(dd,j=3.9,6.3hz,1h),5.05–4.90(m,1h),4.07(dd,j=3.9,13.5hz,1h),4.00–3.86(m,3h),2.23–2.06(m,1h),1.48(ddd,j=2.4,4.5,13.8hz,1h),1.30(d,j=6.9hz,3h)。
實施例1i
向332g的化合物9(1.0當量)在1.66l的nmp中的漿料中添加191g的nbs(1.1當量)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。在添加1.26l的h2o后，將該混合物攪拌30分鐘。在添加5.38l的h2o并將該混合物在10℃下老化30分鐘和在5℃下老化1小時后，過濾，用1.33l的冷h2o洗滌并干燥，提供了362g的作為晶體的化合物10(89%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69–7.63(m,2h),7.59(s,1h),7.38–7.24(m,3h),5.33(d,j=10.2hz,1h),5.25(d,j=9.9hz,1h),5.12(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.11(dd,j=3.9,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,3h),2.21–2.06(m,1h),1.49(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.31(d,j=6.9hz,3h)。
實施例1j
在一氧化碳氣氛下，將33.5g的化合物10(1.0當量)、34.8ml的i-pr2net(2.5當量)、14.3ml的2,4-二氟芐胺(1.5當量)和4.62g的pd(pph3)4(0.05當量)在335ml的dmso中的混合物在90℃下攪拌5.5小時。在冷卻之后，將沉淀過濾，并用50ml的2-丙醇洗滌。在將502ml的h2o和670ml的acoet添加到該濾液中后，有機層用335ml的0.5nhcl水溶液和335ml的h2o洗滌，水性層用335ml的acoet萃取。將機層合并和濃縮。向該殘留物中添加150ml的2-丙醇，并將該混合物濃縮。在添加150ml的2-丙醇、濃縮、冷卻至20℃并過濾之后，獲得化合物11的粗晶體。在通過加熱將粗晶體溶解在380ml的丙酮中之后，將沉淀過濾，并將濾液濃縮。在添加200ml的etoh、濃縮、添加150ml的etoh、濃縮、冷卻并過濾之后，獲得化合物11的粗晶體。在通過加熱將粗晶體溶解在450ml的丙酮中之后，將溶液濃縮。向該殘留物中添加150ml的2-丙醇，并將該混合物濃縮（兩次）。在將該殘留物冷卻、過濾、用2-丙醇洗滌并干燥之后，獲得了34.3g的作為晶體的化合物11(84%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.40(t,j=6.0hz,1h),8.35(s,1h),7.66–7.58(m,2h),7.42–7.24(m,5h),6.78–6.74(m,2h),5.30(d,j=9.9hz,1h),5.26(d,j=10.2hz,1h),5.15(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.64(d,j=5.4hz,2h),4.22(dd,j=3.9,13.5,1h),4.09(dd,j=6.0,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,2h),2.24–1.86(m,1h),1.50(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.33(d,j=7.2hz,3h)。
實施例1k
在氫氣氣氛下，將28.0g的化合物11(1.0當量)和5.6g的10%pd-c在252ml的thf和28ml的meoh中的混合物攪拌1小時。在過濾(pd-c)沉淀并用45ml的thf洗滌后，添加5.6g的10%pd-c，并將該混合物在氫氣氣氛下攪拌1.5小時。在將pd-c過濾并用150ml的chcl3/meoh(9/1)洗滌之后，將該濾液濃縮。在通過加熱將該殘留物溶解在1.38l的etoh中后，溶液逐漸地被冷卻至室溫。在過濾之后，將濾液濃縮和冷卻。過濾，用etoh洗滌并干燥，提供了21.2g的作為晶體的化合物12(92%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),10.36(t,j=5.7hz,1h),8.50(s,1h),7.39(td,j=8.7,6.3hz,1h),7.24(ddd,j=2.6,9.5,10.8hz,1h),7.12–7.00(m,1h),5.44
(dd,j=3.9,5.7hz,1h),4.90-4.70(m,1h),4.65–4.50(m,1h),4.54(d,j=5.1hz,2h),4.35(dd,j=6.0,13.8hz,1h),4.10–3.98(m,1h),3.96–3.86(m,1h),2.10–1.94(m,1h),1.60–1.48(m,1h),1.33(d,j=6.9hz,3h)。
實施例1l
在通過加熱將18.0g的化合物12(1.0當量)溶解在54ml的etoh中后，隨后過濾，在80℃下將21.5ml的2nnaoh水溶液(1.0當量)加入到該溶液中。將該溶液逐漸地冷卻至室溫。過濾，用80ml的etoh洗滌并干燥，提供了18.8g的作為晶體的化合物13(99%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.70(t,j=6.0hz,1h),7.89(s,1h),7.40–7.30(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.06–6.98(m,1h),5.22–5.12(m,1h),4.87-4.74(m,1h),4.51(d,j=5.4hz,2h),4.35-4.25(m,1h),4.16(dd,j=1.8,14.1hz,1h),4.05–3.90(m,1h),3.86–3.74(m,1h),2.00–1.72(m,1h),1.44–1.32(m,1h),1.24(d,j=6.9hz,3h)。
實施例1m
實施例1m示出了制備結晶化合物13b的方法，其為化合物13的一水合物形式。
在30℃下將30.0g的化合物13(1.0當量)溶解在600ml的thf-水溶液(8:2)中之后，將36.0ml的2nnaoh水溶液(1.0當量)加入到該溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將該沉淀過濾，用150ml的thf-水溶液(8:2)、150ml的thf洗滌。在85℃下干燥并進行濕度調節，獲得了30.4g的作為晶體的化合物13b(化合物13的一水合物，93%收率)。
實施例3
實施例3a
向2000g的化合物1(1.0當量)在14.0l的mecn中的漿料中添加2848g的芐基溴(1.05當量)和2630g的k2co3(1.2當量)。將該混合物在80℃下攪拌5小時，并冷卻至13℃。將沉淀過濾，并用5.0l的mecn洗滌。將該濾液濃縮，并將3.0l的thf加入到該殘留物中。將該thf溶液濃縮，以得到3585g的油狀的粗化合物2。不用進一步提純，化合物2在下一步中使用。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(d,j=5.7hz,1h),7.4–7.3(m,5h),6.37(d,j=5.7hz,1h),5.17(s,2h),2.09(s,3h)。
實施例3b
向904g粗化合物2中添加5.88l的thf，并將該溶液冷卻至-60℃。在-60℃下，用2小時將5.00l的雙(三甲基甲硅烷基氨基)鋰在thf(1.25當量)中的1.0m溶液滴加到化合物2的溶液中。然后，在-60℃下添加509g的苯甲醛(1.2當量)在800ml的thf中的溶液，并將該反應混合物在-60℃下老化1小時。在低于2℃下，將該thf溶液倒入1.21l的濃hcl、8.14l的冰水和4.52l的etoac的混合物中。有機層用2.71l的鹽水(兩次)洗滌，水性層用3.98l的etoac萃取。將合并的有機層濃縮。向該混合物中添加1.63l的甲苯，并再濃縮(兩次)，從而提供化合物3的甲苯漿料。過濾，用0.90l冷甲苯洗滌并干燥，獲得955g的作為晶體的化合物3(基于化合物1的74%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62(d,j=5.7hz,1h),7.5–7.2(m,10h),6.38(d,j=5.7hz,1h),5.16(d,j=11.4hz,1h),5.09(d,j=11.4hz,1h),4.95(dd,j=4.8,9.0hz,1h),3.01(dd,j=9.0,14.1hz,1h),2.84(dd,j=4.8,14.1hz,1h)。
實施例3c
在低于30℃下，向882g的化合物3(1.0當量)在8.82l的thf中的溶液中添加416g的et3n(1.5當量)和408g的甲烷磺酰氯(1.3當量)。在證實化合物3消失后，在低于30℃下將440ml的nmp和1167g的dbu(2.8當量)加入到反應混合物中，并將該反應混合物老化30分鐘。該混合物用1.76l的16%硫酸中和，有機層用1.76l的2%na2so3水溶液洗滌。在有機層濃縮后，添加4.41l的甲苯，并且將該混合物濃縮(三次)。在添加4.67l的己烷后，將該混合物用冰浴冷卻。過濾，用1.77l的己烷洗滌并干燥，提供了780g的作為晶體的化合物4(94%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69(d,j=5.7hz,1h),7.50–7.25(m,10h),7.22(d,j=16.2hz,1h),7.03(d,j=16.2hz,1h),6.41(d,j=5.7hz,1h),5.27(s,2h)。
實施例3d
在20℃下，用2.5小時向10.0g的化合物4和13.6mg的rucl3·nh2o在95ml的mecn和10ml的水中的混合物中添加155ml的水、7.2g的氫硫酸和15.5g的naio4。在老化1小時之后，將有機層與水性層分離，水性層用30ml乙酸乙酯萃取。水性層用30ml的乙酸乙酯再次萃取，并將有機層合并。將6ml的5%nahso3溶液加入到合并的有機層中，并將各層分離。通過添加4.0g的2mnaoh溶液將有機層調節到ph6.0，并分離水性層。在添加60ml的5%nahco3溶液和257mg的tempo之后，在25℃下用1小時將25.9g的naclo溶液加入到反應混合物中并攪拌30分鐘，以檢查反應完成。在分離各層之后，添加42.5ml的5%na2so3溶液和30ml的acoet并分離。水性層用30ml的acoet萃取，并分離。在20℃下用1小時將12%h2so4加入到反應混合物中，并將該混合物冷卻至5℃。在將該混合物攪拌30分鐘之后，將該混合物過濾，用30ml的水洗滌兩次并干燥，提供5.7g的作為晶體的化合物5(70%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.78(d,j=5.7hz,1h),7.54–7.46(m,2h),7.40–7.26(m,3h),6.48(d,j=5.7hz,1h),5.6(brs,1h),5.31(s,2h)。
實施例3e
將509g的化合物5(1.0當量)和407g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5當量)在1.53l的etoh中的混合物在65℃下攪拌1小時，并且在80℃下攪拌6小時。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當量)之后，并將該混合物在80℃下攪拌1小時。在添加了在200ml的etoh中的18.8g的3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1當量)之后，將該混合物在80℃下攪拌30分鐘。在冷卻和添加509ml的h2o之后，將該混合物濃縮。向該殘留物中添加2.54l的h2o和2.54l的acoet。在分離之后，水性層用1.02l的etoac洗滌。在低于12℃下向該水性層中添加2.03l的12%硫酸，以獲得化合物6的晶體。過濾，用1.53l的冷h2o洗滌并干燥，提供了576g的作為晶體的化合物6(83%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j=7.5hz,1h),7.5–7.2(m,5h),6.40(d,j=7.5hz,1h),5.07(s,2h),4.2–4.0(m,1h),3.9–3.6(m,2h),3.38(dd,j=4.2,10.8hz,1h),3.27(dd,j=6.0,10.8hz,1h)。
實施例3f
向576g的化合物6(1.0當量：含有5.8%的h2o)在2.88l的nmp中的漿料中添加431g的nahco3(3.0當量)和160ml的甲基碘(1.5當量)，并將混合物在室溫下攪拌4小時。在冷卻到5℃之后，將1.71l的2nhcl和1.15l的20%nacl水溶液加入到低于10℃的混合物中，以獲得化合物7的晶體。過濾，用1.73l的h2o洗滌并干燥，提供了507g的作為晶體的化合物7(89%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.59(d,j=7.5hz,1h),7.40–7.28(m,5h),6.28(d,j=7.5hz,1h),5.21(d,j=5.4hz,1h),5.12(d,j=10.8hz,1h),5.07(d,j=10.8hz,1h),4.83(t,j=5.7hz,1h),3.97(dd,j=2.4,14.1hz,1h),3.79(s,3h),3.70(dd,j=9.0,14.4hz,1h),3.65–3.50(m,1h),3.40–3.28(m,1h),3.26–3.14(m,1h)。
實施例3g
在17℃-14℃的范圍內，向15.0g的化合物7(1.0當量)在70.9g的mecn中的混合物中添加60ml的h2o、2.6g的h2so4和11.5g的naio4的混合物。將該反應混合物攪拌1小時，過濾出沉淀。將該濾液加入到11.8g的抗壞血酸鈉鹽、64g的水和60mg的h2so4的溶液中。在將該混合物濃縮之后，冷卻至5℃，過濾，用h2o洗滌并干燥，獲得了12.9g的作為晶體的化合物8(90%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.62(d,j=7.5hz,1h),7.42–7.30(m,5h),6.33(d,j=6.0hz,2h),6.29(d,j=7.5hz,1h),5.08(s,2h),4.95-4.85(m,1h),3.80(s,3h),3.74(d,j=5.1hz,2h)。
實施例3h
在60℃下，將10.0g的化合物8和33.3g的二甘醇二甲醚的混合物添加到3.3g的(r)-3-氨基-丁-1-醇在4.7g的二甘醇二甲醚和1.0g的乙酸中的溶液中。在將該反應混合物在95℃下攪拌9小時之后，將反應混合物冷卻至-5℃并過濾。將濕晶體洗滌并干燥，獲得8.3g的化合物9(78%)。
xrd數據：
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.70–7.58(m,2h),7.40–7.24(m,3h),7.14(d,j=7.5hz,2h),6.47(d,j=7.5hz,1h),5.35(d,j=10.2hz,1h),5.28(d,j=10.2hz,1h),5.12
(dd,j=3.9,6.3hz,1h),5.05–4.90(m,1h),4.07(dd,j=3.9,13.5hz,1h),4.00–3.86
(m,3h),2.23–2.06(m,1h),1.48(ddd,j=2.4,4.5,13.8hz,1h),1.30(d,j=6.9hz,3h)。
實施例3i
在室溫下向5.7g的nbs在26.5g的二氯甲烷中的漿料中添加在92.8g的二氯甲烷中的10g的化合物9。在將該反應混合物攪拌6.5小時之后，將該反應混合物加入到2.0gna2so3和40.3g的水的溶液中。有機層用稀釋的naoh溶液和水洗滌，將二氯甲烷濃縮并用甲醇置換，將該混合物冷卻至-5℃并過濾，和將濕潤晶體洗滌，并干燥，得到10.3g的化合物10(84%)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.69–7.63(m,2h),7.59(s,1h),7.38–7.24(m,3h),5.33(d,j=10.2hz,1h),5.25(d,j=9.9hz,1h),5.12(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.11(dd,j=3.9,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,3h),2.21–2.06(m,1h),1.49(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.31(d,j=6.9hz,3h)。
實施例3j
在一氧化碳氣氛下，將25.0g的化合物10、11.6g的i-pr2net、12.8g的2,4-二氟芐胺、335mg的pd(oac)2和1.9g的1,4-雙(二苯基膦基)丁烷在188ml的dma中的混合物在85℃下攪拌4小時。在冷卻之后，將反應混合物分開(divided)，10/25的混合物用于下一步。在40℃下，將6.6g的acoet、29.9g的水和3mg的晶種加入到反應混合物中。在攪拌7分鐘之后，添加29.9g的水，并冷卻至室溫。將晶體在室溫下過濾，用47.2g的乙醇洗滌，得到10.1g的作為晶體的化合物11(83%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.40(t,j=6.0hz,1h),8.35(s,1h),7.66–7.58(m,2h),7.42–7.24(m,5h),6.78–6.74(m,2h),5.30(d,j=9.9hz,1h),5.26(d,j=10.2hz,1h),5.15(dd,j=3.9,5.7hz,1h),5.05-4.90(m,1h),4.64(d,j=5.4hz,2h),4.22(dd,j=3.9,13.5,1h),4.09(dd,j=6.0,13.2hz,1h),4.02–3.88(m,2h),2.24–1.86(m,1h),1.50(ddd,j=2.4,4.5,14.1hz,1h),1.33(d,j=7.2hz,3h)。
實施例3k
在氫氣氣氛下，將4.0g的化合物11和0.8g的50%濕5%pd-c在67.6ml的thf和1.6ml的h2o中的混合物在50℃下攪拌1.5小時。在將80mg的nahso3和2.0ml的凈化水的混合物加入到反應混合物中，并將該反應混合物攪拌1小時后，將沉淀過濾，用20ml的thf洗滌，并且將濾液濃縮至11.97g。經1小時添加6.7ml的乙醇和33.6ml的凈化水之后，將反應混合物冷卻至25℃。過濾，用26.9ml的etoh洗滌并干燥，提供了2.33g的作為晶體的化合物12(82%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.51(s,1h),10.36(t,j=5.7hz,1h),8.50(s,1h),7.39(td,j=8.7,6.3hz,1h),7.24(ddd,j=2.6,9.5,10.8hz,1h),7.12–7.00(m,1h),5.44(dd,j=3.9,5.7hz,1h),4.90-4.70(m,1h),4.65–4.50(m,1h),4.54(d,j=5.1hz,2h),4.35(dd,j=6.0,13.8hz,1h),4.10–3.98(m,1h),3.96–3.86(m,1h),2.10–1.94(m,1h),1.60–1.48(m,1h),1.33(d,j=6.9hz,3h)。
實施例3l
在通過加熱將18.0g的化合物12(1.0當量)溶解在54ml的etoh中之后，隨后過濾，在80℃下將21.5ml的2nnaoh水溶液(1.0當量)加入到溶液中。將該溶液逐漸地冷卻至室溫。過濾，用80ml的etoh洗滌并干燥，提供了18.8g的作為晶體的化合物13(99%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.70(t,j=6.0hz,1h),7.89(s,1h),7.40–7.30(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.06–6.98(m,1h),5.22–5.12(m,1h),4.87-4.74(m,1h),4.51(d,j=5.4hz,2h),4.35-4.25(m,1h),4.16(dd,j=1.8,14.1hz,1h),4.05–3.90(m,1h),3.86–3.74(m,1h),2.00–1.72(m,1h),1.44–1.32(m,1h),1.24(d,j=6.9hz,3h)。
實施例a
實施例a的起始原料是化合物8，其與本發明的方法的式（ia）相同。因此，實施例a描述了本發明的方法用于提供下式17的化合物的中間體的用途，該化合物是brianjohns等人的wo2006/116764的第237頁中的化合物zz-2的異構體。
實施例aa
在通過加熱將320g的化合物8(1.0當量)在3.20l的meoh中的混合物溶解后，將溶液濃縮。向該殘留物中添加1.66l的mecn、5.72ml的acoh(0.1當量)和82.6g的(s)-2-氨基-丙-1-醇(1.1當量)，并將該混合物加熱至70℃，在70℃下攪拌4小時，并濃縮。向該殘留物中添加1.67l的2-丙醇，并將該混合物濃縮（兩次）。在冷卻該殘留物之后，過濾，用500ml的冷2-丙醇洗滌并干燥，提供167g的作為晶體的化合物14(52%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.61–7.55(m,2h),7.40–7.20(m,4h),6.53(d,j=7.2,1h),5.46(d,j=10.5hz,1h),5.23(d,j=10.2hz,1h),5.20(dd,j=3.9,9.6hz,1h),4.46–4.34(m,1h),4.31(dd,j=6.6,8.7hz,1h),4.14(dd,j=3.9,12.3hz,1h),3.79(dd,j=9.9,12.3hz,1h),3.62(dd,j=6.9,8.7hz,1h),1.38(d,j=6.3hz,3h)。
實施例ab
向156g的化合物14(1.0當量)在780ml的nmp中的漿料中添加93.6g的nbs(1.1當量)，并將該混合物在室溫下攪拌2.5小時。將該反應混合物加入到3.12l的h2o中。過濾，用8.0l的h2o洗滌并干燥，提供了163g的作為晶體的化合物15(84%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.37(s,1h),7.55–7.50(m,2h),7.42–7.25(m,3h),5.34(dd,j=3.6,9.9hz,1h),5.18(d,j=10.8hz,1h),5.03(d,j=10.5hz,1h),4.53(dd,j=3.6,12.0hz,1h),4.40–4.20(m,2h),3.99(dd,j=9.9,11.7hz,1h),3.64(dd,j=5.7,8.1hz,1h),1.27(d,j=6.3hz,3h)。
實施例ac
在一氧化碳氣氛下，將163g的化合物15(1.0當量)、163ml的i-pr2net(2.5當量)、68.4ml的2,4-二氟芐胺(1.5當量)和22.5g的pd(pph3)4(0.05當量)在816ml的dmso中的混合物在90℃下攪拌7小時。在冷卻、去除沉淀、用50ml的dmso洗滌以及添加11.3g的pd(pph3)4(0.025當量)之后，將該反應混合物在90℃下在一氧化碳氣氛下再次攪拌2小時。在冷卻、去除沉淀并添加2.0l的acoet和2.0l的h2o之后，有機層用1.0l的1nhcl水溶液和1.0l的h2o洗滌(兩次)，水性層用1.0l的acoet萃取。將有機層合并和濃縮。殘留物的硅膠柱層析法提供了184g的泡沫狀化合物16(96%收率)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ10.38(t,j=6.3hz,1h),8.39(s,1h),7.75–7.25(m,7h),6.90–6.70(m,2h),5.43(d,j=10.2hz,1h),5.24(d,j=10.2hz,1h),5.19(dd,j=3.9,9.9hz,1h),4.63(d,j=6.0hz,2h),4.50–4.25(m,3h),3.86(dd,j=9.9,12.3hz,1h),3.66(dd,j=6.9,8.4hz,1h),1.39(d,j=6.0hz,3h)。
實施例ad
在氫氣氣氛下，將184g的化合物16(1.0當量)和36.8g的10%pd-c在3.31l的thf和0.37l的meoh中的混合物攪拌3小時。在過濾沉淀(pd-c)、用thf/meoh(9/1)洗滌并添加36.8g的10%pd-c之后，將該混合物在氫氣氣氛下攪拌20分鐘。在過濾沉淀(pd-c)并用thf/meoh(9/1)洗滌之后，將濾液濃縮。在將200ml的acoet加入到殘留物中之后，過濾得到化合物17的粗固體。將沉淀物合并，并用4.0l的chcl3/meoh(5/1)萃取。在濃縮chcl3/meoh溶液并添加250ml的acoet到該殘留物中之后，過濾得到化合物17的粗固體。將粗固體合并，并通過加熱溶解于8.2l的mecn/h2o(9/1)中。在過濾之后，將濾液濃縮。向該殘留物中添加1.5l的etoh，并將該混合物濃縮（三次）。在將該殘留物冷卻、過濾并干燥之后，獲得了132g的作為晶體的化合物17(88%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.47(brs,1h),10.31(t,j=6.0hz,1h),8.46(s,1h),7.40(td,j=8.6,6.9hz,1h),7.24(ddd,j=2.6,9.4,10.6,1h),7.11–7.01(m,1h),5.39(dd,j=4.1,10.4hz,1h),4.89(dd,j=4.2,12.3hz,1h),4.55(d,j=6.0hz,2h),4.40(dd,j=6.8,8.6hz,1h),4.36–4.22(m,1h),4.00(dd,j=10.2,12.3hz,1h),3.67(dd,j=6.7,8.6hz,1h),1.34(d,j=6.3hz,3h)。
實施例ae
在通過加熱將16.0g的化合物17(1.0當量)在2.56l的etoh和0.64l的h2o中之后，隨后過濾，在75℃下將39ml的1nnaoh水溶液(1.0當量)加入到該溶液中。將該溶液逐漸地冷卻至室溫。過濾，用80ml的etoh洗滌并干燥，提供了13.5g的作為晶體的化合物18(80%收率)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.73(t,j=6.0hz,1h),7.89(s,1h),7.40–7.30(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07–6.98(m,1h),5.21(dd,j=3.8,10.0hz,1h),4.58(dd,j=3.8,12.1hz,1h),4.51(d,j=5.4hz,2h),4.30-4.20(m,2h),3.75(dd,j=10.0,12.1hz,1h),3.65–3.55(m,1h),1.27(d,j=6.1hz,3h)。
實施例b
該實施例b采用在吡喃酮環中插入環氮代替氧并通過雙鍵的鋨氧化制造醛等效物（aldehydeequivalent）的方法。因此，此實施例不在本發明的范圍內并用于驗證根據本發明的方法制成的中間體的用途。特別地，下示化合物f是本發明的方法的最終產物（viii）并在此轉變成下示產物i，其在wo2006/116764的第240頁中的結構（i-7）內，其中(r)m是4-f且ra是h。
實施例ba
向化合物a(23.8g，110mmol)的溴苯(238ml)溶液中添加二氧化硒（selenedioxide）(24.4g，220mmol)。將該反應混合物在140℃下攪拌13小時，并通過迪安-斯達克疏水器(dean-starktrap)除去水。不溶性顆粒通過冷卻后過濾來除去，并且蒸發溶劑。將甲苯添加到殘留物中，將沉淀濾出。在真空濃縮之后，殘留物通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯)來提純。化合物b(16.5g，65%)作為黃色油獲得。
1h-nmr(cdcl3)δ:5.51(2h,s),6.50(1h,d,j=5.4hz),7.36(5h,s),7.75(1h,d,j=5.4hz),9.88(1h,s)。
實施例bb
向亞氯酸鈉(38.4g，424mmol)和氨基磺酸(54.9g，566mmol)的冰冷卻的水(465ml)溶液中添加化合物b(46.5g，202mmol)的丙酮(465ml)溶液，并將該混合物在室溫下攪拌40分鐘。在真空除去丙酮之后，通過過濾來收集沉淀，并用冷水洗滌。化合物c(42.8g，86%)作為無色晶體獲得。
1h-nmr(dmso-d6)δ:5.12(2h,s),6.54(1h,d,j=5.6hz),7.33-7.46(5h,m),8.20(1h,d,j=5.6hz)。
實施例bc
將烯丙胺(13.2g231mmol)的乙醇(17ml)溶液加入到化合物c(17.2g，70mmol)的乙醇(69ml)懸浮液中，然后將該混合物在50℃下攪拌4.5小時，并在75℃下攪拌3小時。向冷卻的反應混合物中添加2n鹽酸和冰，并通過過濾收集沉淀。化合物d作為無色晶體獲得。
1h-nmr(cdcl3)δ:4.37(2h,brs),4.95(2h,s),5.26-5.39(2h,m),5.81-5.94(1h,m),6.32(1h,dd,j=0.8,7.2hz),7.29-7.37(3h,m),7.48-7.51(2h,m),7.99(1h,dd,j=0.8,7.6hz),8.11(1h,brs)。
實施例bd
向化合物d(14.6g，51mmol)的乙腈(146ml)懸浮液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(15.5g，102mmol)和甲基碘(18.2g，128mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌15小時。在蒸發溶劑之后，殘留物通過硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇)來提純。化合物e(14.2g，93%)作為無色固體獲得。
1h-nmr(cdcl3)δ:3.75(3h,s),4.40(2h,d,j=5.7hz),5.16-5.35(2h,m),5.29(2h,s),5.81-5.94(1h,m),6.62(1h,d,j=7.5hz),7.27-7.42(6h,m)。
實施例be
向化合物e(13.3g，44mmol)的二乙醚(390ml)溶液中添加鋨酸鉀(vi)二水合物(1.62g，4.4mmol)和偏高碘酸鈉(28.1g，132mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，并通過過濾收集沉淀。將收集的固體溶于氯仿-甲醇中，過濾出不溶性顆粒。真空濃縮獲得了化合物f的粗產物(14.3g)。
1hnmr(dmso-d6)δ:3.23(3h,s),3.82(3h,s),3.87(2h,t,j=4.4hz),4.62(1h,dd,j=11.7,4.8hz),5.11(2h,s),6.31(1h,d,j=7.5hz),6.78(1h,d,j=6.6hz),7.33-7.40(5h,m),7.64(1h,d,j=7.5hz)。
實施例bf
向化合物f(11.7g，粗產物)的氯仿(108ml)和甲醇(12ml)溶液中添加3-氨基丙醇(2.77g，36.9mmol)和乙酸(1.2ml)，并將該混合物在70℃下攪拌90分鐘。在真空濃縮之后，殘留物通過硅膠柱色譜法(氯仿/甲醇)來提純。化合物g(8.48g，2步驟為72%)作為無色晶體獲得。
1h-nmr(cdcl3)δ:1.54-1.64(1h,m),1.85-2.01(1h,m),3.00(1h,dt,j=3.6,12.9hz),3.74(1h,dt,j=2.7,12.3hz),3.93(1h,dd,j=5.1,13.5hz),4.07-4.21(2h,m),4.63-4.69(1h,m),4.94(1h,t,j=4.8hz),5.25(2h,dd,j=10.2,24.6hz),6.56(1h,d,j=7.5hz),7.22-7.38(5h,m),7.63-7.66(2h,m)。
實施例bg
在15分鐘過程中，向化合物g(6.1g，18.7mmol)的乙酸(93ml)溶液中滴加溴(1.44ml，28.0mmol)的乙酸(31ml)溶液。將該混合物在室溫下攪拌3小時。在添加5%亞硫酸氫鈉水溶液(8ml)之后，在20分鐘過程中滴加2n氫氧化鈉(500ml)。通過過濾收集沉淀，用二氯甲烷和二異丙醚的混合物洗滌。化合物h(6.02g，79%)作為無色晶體獲得。
1h-nmr(dmso-d6)δ:1.55-1.74(2h,m),3.12(1h,dt,j=3.0,12.3hz),3.84(1h,dt,j=2.7,11.7hz),4.00-4.05(1h,m),4.20-4.26(1h,m),4.40-4.46(2h,m),5.03(2h,s),5.15-5.17(1h,m),7.31-7.40(3h,m),7.56-7.58(2h,m),8.39(1h,s)。
實施例bh
向化合物h(71mg，0.175mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(25mg，0.035mmol)的二甲亞砜(1.42ml)溶液中，添加4-氟芐基胺(0.06ml，0.525mmol)和二異丙基胺(0.15ml，0.875mmol)，然后將該混合物在一氧化碳氣氛下在80℃下攪拌5小時。在冷卻之后，添加飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，和殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇)提純。化合物i(74.5mg，89%)作為無色晶體獲得。
1h-nmr(dmso-d6)δ:1.58-1.74(2h,m),3.10-3.18(1h,m),3.80-3.88(1h,m),4.02-4.07(1h,m),4.43-4.59(5h,m),5.05(2h,s),5.20(1h,t,j=3.9hz),7.13-7.19(2h,m),7.32-7.40(5h,m),7.56-7.59(2h,m),8.61(1h,s)。
實施例c
5-溴-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應醛平衡)的合成。
本實施例c示出了如以上在實施例1中所示的化合物6(式(vi))的再官能化，包括rx位置的溴化，以獲得本發明的(式(i)的)最終產物20和21。在rx位置上具有br的此類化合物可以如實施例1和2中那樣反應，從而增加r2-x-br1-c(o)-側鏈。
實施例ca
1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯
在反應器中添加1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸6(4.302kg，13.47mol)，隨后添加nahco3(1.69kg，20.09mol)和242g的去離子水。在這之中添加21.4kg的nmp，將該混合物攪拌，將溫度升高至28-35℃。經1-3小時，經由加料漏斗將硫酸二甲酯(2.34kg，18.30mol)滴加到反應混合物中，保持溫度在28-33℃。將該漿料在該溫度下攪拌14小時。當認為完全時，將該反應混合物冷卻至5℃或更低，通過添加hcl將該混合物中和至ph6（在2806g去離子水中的561ml的濃hcl）。在10℃的最高溫度下，在反應容器內緩慢添加由8.7kgnacl、20kg的去離子水和14.8kg的冰組成的冷20%鹽水溶液。將該混合物在0-10℃下攪拌2.5小時。將該漿料在真空下過濾，濾餅用15kg的去離子水洗滌兩次。將該濕潤固體產物在45-55℃下在真空下干燥，直到獲得恒重為止。所需產物1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯7作為淺黃色固體(3.77kg，通過hplc測定的純度99.42%，84%)獲得。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.60(d,j=7.5hz,1h),7.36(m,5h),6.28(d,j=7.5hz,1h),5.23(d,j=5.4hz,1h),5.10(abq,j=10.8hz,2h),4.85(m,1h),3.98(dd,j=14.3,2.4hz,1h),3.79(s,3h),3.70(dd,j=14.3,9.0hz,1h),3.58(m,1h),3.23(m,1h)。
實施例cb
5-溴-1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯
在反應器中添加(3.759kg，11.27mol)的1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯7和18.8l的dmf。經20分鐘經由漏粉斗在18-20℃下向該攪拌混合物中添加n-溴琥珀酰亞胺(2.220kg，12.47mol)。將所形成的混合物在室溫下攪拌16小時。此時，根據hplc，存在少于1%的起始原料。該混合物通過冷卻至10℃按兩個半分批料來后處理（workedup），和添加冰/水混合物(35kg去離子水中的12kg冰)，并將該混合物攪拌，然后過濾。對于第二個半分批料重復該工序。合并的濾餅用14l的水洗滌，并在真空烘箱中干燥，獲得作為99.2%hplc純度的灰白色粉末的4.033kg的5-溴-1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯19(91.6%)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ8.21(s,1h),7.41-7.33(m,5h),5.16(s,2h),4.17(dd,j=14.3,2.4hz,1h),3.90(dd,j=14.3,9.0hz,1h),3.81(s,3h),3.78(m,1),3.52(dd,j=11.3,4.8hz,1h),3.41(dd,j=11.3,6.3hz,1h)。
實施例cc
5-溴-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應的醛平衡)
在反應器中添加高碘酸鈉(1.67kg，7.8mol)和44l的去離子水。向該攪拌混合物中添加8.5kg的冰。將這攪拌，直到所有的冰熔融化和混合物溫度為1.4℃。經由粉末加料漏斗添加5-溴-1-(2,3-二羥基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯19(2.73kg，6.62mol)。將混合物加熱至室溫，并將該漿料攪拌16小時。樣品通過1hnmr監測，顯示起始原料消失。將該混合物過濾，該濾餅用20kg的去離子水洗滌。重復該工序，直到獲得負淀粉/碘化物試紙結果(4×20l洗滌液)。將固體在真空烘箱中在45-55℃下干燥，獲得作為與相應醛形式21的混合物的5-溴-1-(2,2-二羥基乙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯20(2.176kg，88%)。通過hplc測定的純度是99.5%。1hnmr(300mhz,丙酮-d6)δ8.12(s,1h),7.49-7.30(m,5h),5.56(dd,j=6.0,2.4hz,1h),5.23(m,1h),5.20(s,2h),3.97(d,j=5.1hz,2h),3.87(s,3h)。
實施例2
5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應醛平衡)。
本實施例顯示了在根據本發明的方法的式(i)的化合物的制備中式(ii)的化合物5與式(iii)的一種在步驟i)中的反應以及式(v)的化合物（化合物22、23、24和25）的再官能化步驟ii)。
實施例2a
1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸
向裝有500ml的無水乙醇的燒瓶(1l)中添加49.2g(0.2mol)的4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-4h-吡喃-2-羧酸5。將該懸浮液慢慢加熱到55~60℃，然后添加2-氨基-乙醛-二甲基乙縮醛(84.1g，0.8摩爾)。然后將反應升溫到65℃，進一步攪拌18小時。將溶劑在減壓下除去，產生棕色油狀的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸22(粗產物)，其直接用于下一步。
實施例2b
1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯
將如以上獲得的粗產物1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸22溶于dmf(500ml)中。向該溶液中添加nahco3(50.5g，0.6摩爾)。該懸浮液用機械攪拌器強力地攪拌，同時通過加料漏斗經30分鐘引入tbme中的ch3i(2.0m，300ml)。在添加之后，將反應在室溫下攪拌過夜。反應混合物然后用etoac(~1.5l)稀釋，再用水和鹽水洗滌。將有機層用無水na2so4干燥。蒸發溶劑，獲得棕色油狀的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯23，其直接用于下一步。
實施例2c
1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯
在裝有機械攪拌器的2l燒瓶內添加如以上獲得的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯23和500ml的二氯甲烷。向該燒瓶內分批添加nbs(30g，0.17mol)。將反應在室溫下攪拌，直到反應完成為止(通過tlc監測，~6小時)。該混合物然后用二氯甲烷稀釋，并用nahco3洗滌(ss)。將該有機相用na2so4干燥，然后蒸發溶劑。粗產物通過柱色譜法提純(硅膠，etoh/dcm：0-40%)，從而獲得淺棕色固體狀的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯24(50g，60%，經3個步驟)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm7.7(s,1h),7.4(m,2h),7.3(d,j=7.9hz,3h),5.3(s,2h),4.4(s,1h),3.8(d,j=4.8hz,2h),3.8(s,3h),3.4(s,6h).lc-ms(m+h+):計算值426,實測值426。
實施例2d
1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯
在壓力容器內添加1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-溴-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯24(6.4g，15mmol)、2,4-二氟芐胺(3.2g，22.5mmol)、k3po4(9.45g，45mmol)、pd(ococf3)2(398mg，1.2mmol)、xantophos(694mg，1.2mmol)和甲苯(200ml)。該混合物用co(4×)吹掃，然后在co氣氛(60psi)下加熱至100℃保持22小時。在冷卻至室溫后，通過賽力特硅藻土（celite）濾出固體，并且用etoac洗滌。將該濾液濃縮，殘留物通過柱色譜法提純(硅膠，etoac/己烷0~80%)，從而獲得作為淺棕色油的1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯25(4.7g，61%)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δppm10.4(m,1h),8.4(s,1h),7.4(m,6h),6.8(d,j=9.3hz,2h),5.3(s,2h),4.6(d,j=5.7hz,2h),4.5(s,1h),4.0(d,j=4.8hz,2h),3.8(s,3h),3.4(s,6h).lc-ms(m+h+):計算值517,實測值517。
實施例2e
5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-1-[2-羥基-2-(甲基氧基)乙基]-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯(與相應醛平衡)。
將1-[2,2-雙(甲基氧基)乙基]-5-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氫-2-吡啶羧酸甲酯25(11.6g)用90%甲酸(250ml)在40℃下處理~12小時(通過lc-ms監測)。在溶劑于<40℃蒸發之后，殘留物再溶于etoac(~1l)中，所得溶液用nahco3和鹽水洗滌。然后將有機相用na2so4干燥。在蒸發溶劑后，標題化合物26和27作為近似80/20平衡混合物(10.57g)獲得。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.3(m,1h),9.47(s,醛-h.~0.2h)),8.4(m,1h),7.3(s,6h),7.2(m,1h),7.0(m,1h),6.3(m,2h),5.1(s,3h),4.9(m,1h),4.5(m,3h),3.9(m,2h),3.8(s,3h).lc-ms，對于26(m+h+),計算值503,實測值503;對于27(m+h2o+h+),計算值489,實測值489。