嘧啶類七元環化合物、其制備方法、藥用組合物及其應用與流程
本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一類具有抑制mst1/2蛋白激酶活性的化合物，其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物及包含該化合物的藥物組合物在制備用于促進組織和器官的再生與修復，促進干細胞增殖和成體細胞去分化，免疫抑制，預防或治療與生物體內神經紊亂相關疾病和局部缺血的疾病藥物中的用途。
背景技術：
蛋白激酶通過對底物的磷酸化，在細胞的信號傳導中發揮了關鍵作用，幾乎涉及細胞生理學的各個方面(science,2002,298,p1912–1934)。激酶過表達和功能的紊亂與癌癥、代謝性疾病、神經退行性疾病和炎癥等疾病密切相關。2001年，第一個針對慢性髓性粒細胞白血病的bcr-abl激酶抑制劑格列衛(
研究表明，hippo信號通路在調節組織成體干細胞的分化和增殖，調控器官大小和維持組織穩態具有重要作用(cellbiosci.,2013,3,p34；natcellbiol.2011,13(8):p877-83.)。條件性敲除hippo信號通路中的關鍵分子mst1/2蛋白激酶的可以促進肝臟的再生(cancercell,2009,16,p425-438),起到免疫抑制作用(j.exp.med.2012,209,p741-759)。降低激酶mst1/2的蛋白水平或激酶活性將有利于減少神經細胞的死亡，從而可用于預防和治療神經紊亂或神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病、多發性硬化癥、帕金森癥、腦卒中等(cell2006,125,p987-1001)；以及氧化應激相關的心肌缺血和外周缺血性疾病(us2008/0242608)。
因此，發展針對蛋白激酶mst1/2的小分子抑制劑，將可用與激酶mst1/2相關疾病的治療，包括促進組織和器官的再生與修復，免疫抑制，預防或治療與生物體內神經紊亂相關疾病和局部缺血的疾病，具有的經濟和社會價值。
技術實現要素：
本發明中發明人為了尋找具有mst高選擇性的抑制劑，經過廣泛深入的研究，設計、合成了一系列結構新穎、安全性高、對mst1/2激酶具有較高活性的多取代嘧啶類七元環衍生物，并且研究了這一類新型衍生物促進組織再生和修復的活性。
因此，本發明提供了以下通式的化合物：
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
更具體地說，本發明提供了以下通式(i-iv)的化合物：
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
其中取代基和符號的定義下面詳細說明。
本發明的一個目的是提供一類具有抑制mst1/2激酶活性的化合物及其立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
本發明的另一個目的是提供上述化合物的制備方法。
本發明的另一個目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供上述化合物及包含所述化合物的藥物組合物在制備在制備用于促進組織和器官的再生與修復，促進干細胞增殖和成體細胞去分化,免疫抑制，預防或治療與生物體內神經紊亂相關疾病和局部缺血的血管疾病藥物中的用途。
附圖說明
圖1為免疫酶聯吸附法激酶mst1/2活性測定示意圖。
圖2說明化合物ii-1能有效促進部分肝葉片切除的肝臟再生。小鼠在肝葉片切除后，用化合物ii-1(1mg/kg體重)或對照組溶劑每天注射兩次后，a)肝臟和體重的比率；b)ki67陽性的增殖的肝細胞在肝組織切片中的百分比。student’st-test比較藥物處理組和對照組,*p<0.05,***p<0.001。
圖3說明化合物ii-1在dss誘導的腸道損傷模型中能有效促進腸道修復。dss喂養(1-7天)的小鼠分別每天腹腔注射一次化合物ii-1(1mg/kg體重)或對照溶劑，a)體重變化的百分數；b)每天的dai值記錄；c)實驗組和對照組小鼠腸道組織的yap,brdu和ki67的免疫組化染色；d)和e)brdu和ki67陽性細胞在實驗組和對照組小鼠腸道組織中的百分數統計。student’st-test比較藥物處理實驗組和對照組,*p<0.05,***p<0.001。
發明詳述
本文描述了各種具體實施方案、方式和實施例，包括為了理解所要求保護的本發明而采用的示例性實施方式和定義。盡管以下詳細描述給出了具體的優選實施方案，但是本領域技術人員將理解，這些實施方式僅是示例性的，并且本發明可以以其他方式實踐。為了確定侵權的目的，本發明的范圍將涉及所附權利要求中的任何一個或多個，包括其等同物，以及等同于所述的那些的要素或限制。
本發明是通過下面技術方案實現的。
第一方面，本發明提供了下面通式表示的化合物：
其中，
r1選自：
1)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c2-c6烯基；
2)3-n,n-二甲基氨基丙烯基，3-四氫吡咯基丙烯基；
3)氨基，環丙基氨基，環丁基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-硫代嗎啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-n,n-二甲基氨基丙基氨基，3-n,n-二乙基氨基丙基氨基，3-n,n-二異丙基氨基丙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-嗎啡啉基丙基氨基，3-硫代嗎啉基丙基氨基，3-(4-n-甲基哌嗪基)丙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；
4)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基；
5)包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的五元或六元雜環，所述五元或六元雜環任選地被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基、氨基、c1-c6酰基、氰基、雜環基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基，n-甲磺酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基；
r2選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r3選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或者，r3可以與其所連接的n以及s1環上的c原子連接成為五元環；
r4選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r5選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
x＝o,nh或直接的鍵；
y＝s,c,p,n,oh,nh2或ch2；
m＝0,1或2；
n＝0,1,2,3或4；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r1選自：
1)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c2-c6烯基；3-n,n-二甲基氨基丙烯基，3-四氫吡咯基丙烯基；氨基；羥基；
2)包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的五元或六元雜環，所述五元或六元雜環任選地被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基、氨基、c1-c6酰基、氰基、雜環基取代，
包括但不限于：哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基，n-甲磺酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基。
在一些實施方案中，r2選自：氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基。
在一些實施方案中，r3選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r4選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r5選自：氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些實施方案中，
在一些實施方案中，
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第二方面，本發明提供了下面通式i、ii、iii、iv表示的化合物：
其中：n1選自0,1,2,3或4；
r11選自：
1)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、氨基、硝基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、氨基、硝基、氰基取代；c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基取代；c3-c6烯基；
2)2-n,n-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-n,n-二乙基氨基乙基，2-n,n-二異丙基氨基乙基，2-嗎啡啉基乙基，2-硫代嗎啉基乙基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基，3-n,n-二甲基氨基丙基，3-n,n-二乙基氨基丙基，3-n,n-二異丙基氨基丙基，3-嗎啡啉基丙基，3-硫代嗎啉基丙基，3-(4-n-甲基哌嗪)基丙基，4-n,n-二甲基氨基環己基，4-n,n-二乙基氨基環己基，n-甲基-4-哌啶基，n-乙基-4-哌啶基，n-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(n-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(n-叔丁氧甲酰基-4-哌啶基)-4-吡唑基；
3)
(1)氫，鹵素，硝基，氨基，羥基，氰基，
(2)c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c1-c6含氧烷基，c1-c6含氟烷基，c1-c6含氟烷氧基，4-哌啶基，n-甲基-4-哌啶基，
(3)n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-硫代嗎啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-n,n-二甲基氨基丙基氨基，3-n,n-二乙基氨基丙基氨基，3-n,n-二異丙基氨基丙基氨基，3-嗎啡啉基丙基氨基，3-硫代嗎啉基丙基氨基，3-(4-n-甲基哌嗪基)丙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，
(4)2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基，
(5)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基，n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基，n-甲磺酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，咪唑基，4-甲基咪唑基，
(6)4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，
(7)羥基磺酰基，氨基磺酰基，甲胺基磺酰基，乙胺基磺酰基，丙胺基磺酰基，異丙胺基磺酰基，環丙基胺基磺酰基，環丁基胺基磺酰基，環戊基胺基磺酰基，哌啶基-1-磺酰基，4-羥基哌啶基-1-磺酰基，4-n,n-二甲基哌啶基-1-磺酰基，4-n,n-二乙基哌啶基-1-磺酰基，四氫吡咯基-1-磺酰基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基-1-磺酰基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基-1-磺酰基，n-甲基哌嗪基-1-磺酰基，n-乙基哌嗪基-1-磺酰基，n-乙酰基哌嗪基-1-磺酰基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基-1-磺酰基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基-1-磺酰基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基-1-磺酰基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基-1-磺酰基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基-1-磺酰基，嗎啡啉基-1-磺酰基，3,5-二甲基嗎啡啉基-1-磺酰基，4-(n-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(n-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，4-(n-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-磺酰基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-磺酰基，
(8)氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，哌啶基-1-甲酰基，4-羥基哌啶基-1-甲酰基，4-n,n-二甲基哌啶基-1-甲酰基，4-n,n-二乙基哌啶基-1-甲酰基，四氫吡咯基-1-甲酰基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基-1-甲酰基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基-1-甲酰基，n-甲基哌嗪基-1-甲酰基，n-乙基哌嗪基-1-甲酰基，n-乙酰基哌嗪基-1-甲酰基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基-1-甲酰基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基-1-甲酰基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基-1-甲酰基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基-1-甲酰基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基-1-甲酰基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰基，嗎啡啉基-1-甲酰基，3,5-二甲基嗎啡啉基-1-甲酰基，4-(n-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(n-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，4-(n-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰基，
(9)羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，
(10)氨基甲酰胺基，甲胺基甲酰胺基，乙胺基甲酰胺基，丙胺基甲酰胺基，異丙胺基甲酰胺基，環丙基胺基甲酰胺基，環丁基胺基甲酰胺基，環戊基胺基甲酰胺基，哌啶基-1-甲酰胺基，4-羥基哌啶基-1-甲酰胺基，4-n,n-二甲基哌啶基-1-甲酰胺基，4-n,n-二乙基哌啶基-1-甲酰胺基，四氫吡咯基-1-甲酰胺基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基-1-甲酰胺基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基-1-甲酰胺基，n-甲基哌嗪基-1-甲酰胺基，n-乙基哌嗪基-1-甲酰胺基，n-乙酰基哌嗪基-1-甲酰胺基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基-1-甲酰胺基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基-1-甲酰胺基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基-1-甲酰胺基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基-1-甲酰胺基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基-1-甲酰胺基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基-1-甲酰胺基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基-1-甲酰胺基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基-1-甲酰胺基，嗎啡啉基-1-甲酰胺基，3,5-二甲基嗎啡啉基-1-甲酰胺基，4-(n-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰胺基，4-(n-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰胺基，4-(n-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰胺基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰胺基；或
(11)氨基乙酰胺基，n-叔丁氧甲酰基乙酰胺基，n-乙酰基氨基乙酰胺基，丙烯酰胺基，環丙酰胺基，氯乙酰胺基，溴乙酰胺基，哌啶基乙酰胺基，4-羥基哌啶基乙酰胺基，4-n,n-二甲基哌啶基乙酰胺基，4-n,n-二乙基哌啶基乙酰胺基，四氫吡咯基乙酰胺基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基乙酰胺基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基乙酰胺基，n-甲基哌嗪基乙酰胺基，n-乙基哌嗪基乙酰胺基，n-乙酰基哌嗪基乙酰胺基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基乙酰胺基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基乙酰胺基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基乙酰胺基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基乙酰胺基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基乙酰胺基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基乙酰胺基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基乙酰胺基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基乙酰胺基，嗎啡啉基乙酰胺基，3,5-二甲基嗎啡啉基乙酰胺基，4-(n-甲基-1-哌嗪基)哌啶基乙酰胺基，4-(n-乙基-1-哌嗪基)哌啶基乙酰胺基，4-(n-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基乙酰胺基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基乙酰胺基，4-(四氫吡咯-1-基)哌啶基乙酰胺基；2-甲基氨基乙酰胺基，2-(1-甲基乙基)氨基乙酰胺基；n-芐氧基甲酰基-2甲基氨基乙酰胺基；
(12)z2與z3可以形成含氧的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與z1相同的上述取代基，
(13)z2與z3可以形成含氮的取代或未取代的五元環或六元環；取代基可以選自與z1相同的上述取代基，
4)
5)
r21選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r31選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r41選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r51選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r11選自：
1)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；c6-10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、羥基、氰基取代；
2)2-n,n-二甲基氨基乙基，2-羥基乙基，2-n,n-二乙基氨基乙基，2-n,n-二異丙基氨基乙基，2-嗎啡啉基乙基，2-硫代嗎啉基乙基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基，3-n,n-二甲基氨基丙基，3-n,n-二乙基氨基丙基，3-n,n-二異丙基氨基丙基，3-嗎啡啉基丙基，3-硫代嗎啉基丙基，3-(4-n-甲基哌嗪)基丙基，4-n,n-二甲基氨基環己基，4-n,n-二乙基氨基環己基，n-甲基-4-哌啶基，n-乙基-4-哌啶基，n-異丙基-4-哌啶基，1,3-二甲基-5-吡唑基，1-甲基-4-吡唑基，3-甲基-5-異噁唑啉基，1-(n-甲基-4-哌啶基)-4-吡唑基，1-(n-叔丁氧甲酰基-4-哌啶基)-4-吡唑基。
在一些實施方案中，r11中z3選自氨基、氨基磺酰基、甲胺基磺酰基、環丙基胺基磺酰基、哌啶基-1-磺酰基、4-羥基哌啶基-1-磺酰基、4-n,n-二甲基哌啶基-1-磺酰基、四氫吡咯基-1-磺酰基、3-n,n-二甲基四氫吡咯基-1-磺酰基、n-甲基哌嗪基-1-磺酰基、n-乙基哌嗪基-1-磺酰基、嗎啡啉基-1-磺酰基、甲基磺酰胺基，乙基磺酰胺基，異丙基磺酰胺基，乙烯基磺酰胺基，甲酸基、氨基甲酰基、甲胺基甲酰基、乙胺基甲酰基、異丙胺基甲酰基、環丙基胺基甲酰基、哌啶基-1-甲酰基、4-羥基哌啶基-1-甲酰基、4-n,n-二甲基哌啶基-1-甲酰基、四氫吡咯基-1-甲酰基、3-n,n-二甲基四氫吡咯基-1-甲酰基、n-甲基哌嗪基-1-甲酰基、n-乙基哌嗪基-1-甲酰基、n-乙酰基哌嗪基-1-甲酰基、嗎啡啉基-1-甲酰基、4-(n-甲基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基、4-(n-乙基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基、4-(n-乙酰基-1-哌嗪基)哌啶基-1-甲酰基、n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基-1-甲酰基，氯乙酰胺基，溴乙酰胺基，丙烯酰胺基。
在一些實施方案中，r21選自：氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基。
在一些實施方案中，r31選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r41選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r51選自：氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基。
在一些施方案中，n1選自0,1,2,3。
在一些優選的實施方案中，n1選自0,1,2。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第三方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
其中，
m2選自0,1,2,3或4；
n2選自0,1,2,3或4；
r12選自：
1)包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的五元雜環或六元雜環，所述五元雜或六元雜環任選地被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、c1-c6酰基、氰基、任選被c1-c6烷基、-o-c1-c6烷基、羥基、羥基c1-c6烷基、c1-c6酰基、烷基氨基、二烷基氨基取代的雜環基取代，
包括但不限于：4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
2)氨基，環丙基氨基，環丁基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-n,n-二甲基氨基丙基氨基，3-n,n-二乙基氨基丙基氨基，3-n,n-二異丙基氨基丙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-嗎啡啉基丙基氨基，3-(4-n-甲基哌嗪基)丙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基，n-甲磺酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基；
3)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
4)c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
5)-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
6)-o-c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
7)c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
8)c2-c6烯基；
9)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基；
r22選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r32選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r42選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r52選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r12選自：
1)c1-c6烷基，c3-c7環烷基；
2)氨基，環丙基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；
4)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基；
5)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
6)n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
7)嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基。
在一些優選的實施方案中，r12選自
1)甲基，乙基，異丙基，三氟甲基；
2)氨基，環丙基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基；
4)羥基；
5)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
6)n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
7)嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基。
在一些實施方案中，r22選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，所述c1-c6烷基任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r22選自：氫、鹵素、氰基、c1-c6烷基，所述c1-c6烷基任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些更優選的實施方案中，r22選自：氫、氟、氯、甲基。
在一些實施方案中，r32選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些優選的實施方案中，r32選自：氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在一些實施方案中，r42選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些優選的實施方案中，r42選自：氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在一些實施方案中，r52選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r52選自：氫、氟、氯、氨基、甲基、三氟甲基。
在一些實施方案中，m2選自0,1,2,3。
在一些優選的實施方案中，m2選自0,1,2。
在一些實施方案中，n2選自0,1,2,3。
在一些優選的實施方案中，n2選自0,1,2。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第四方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
其中，
n3選自0,1,2,3或4；
r23為-so2x，其中x選自：羥基；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r13選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r33選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r53選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r43選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r23為-so2x，其中x選自：羥基；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些實施方案中，r13選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些實施方案中，r33選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r33選自：氫、鹵素、c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些實施方案中，r53選自：氫；c1-c6烷基，c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r43選自：氫；c1-c6烷基，c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，n3選自0,1,2,3。
在一些優選的實施方案中，n3選自0,1,2。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第五方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
n4選自0,1或2；
r14選自：
1)包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的五元雜環或六元雜環，所述五元雜環或六元雜環任選地被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、c1-c6酰基、氰基、任選被c1-c6烷基、-o-c1-c6烷基、羥基、羥基c1-c6烷基、c1-c6酰基、烷基氨基、二烷基氨基取代的雜環基取代，
包括但不限于：4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
2)氨基，環丙基氨基，環丁基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-n,n-二甲基氨基丙基氨基，3-n,n-二乙基氨基丙基氨基，3-n,n-二異丙基氨基丙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-嗎啡啉基丙基氨基，3-(4-n-甲基哌嗪基)丙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基，n-甲磺酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基；
3)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
4)c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
5)-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
6)-o-c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
7)c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
8)c2-c6烯基；
9)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基；
r24選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r34選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r44選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r14選自：
1)c1-c6烷基，c3-c7環烷基；
2)氨基，環丙基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；
3)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基；
4)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
5)n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
6)嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基。
在一些優選的實施方案中，r14選自：
1)甲基，乙基，異丙基，三氟甲基；
2)氨基，環丙基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基；
3)羥基；
4)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
5)n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
6)嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基。
在一些實施方案中，r24選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，所述c1-c6烷基任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r24選自：氫、鹵素、氰基、c1-c6烷基，所述c1-c6烷基任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些實施方案中，r34選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些優選的實施方案中，r34選自：氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在一些實施方案中，r44選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些優選的實施方案中，r44選自：氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在一些優選的實施方案中，n4選自0,1。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第六方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
m5選自0,1,2,3或4；
n5選自0,1或2；
r15、r25獨立地選自：
1)氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
2)-so2c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-so2c2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或者，r15和r25以及它們所連接的n原子一起形成包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的六元雜環，所述六元雜環任選地被c1-c6烷基、羥基、氨基取代；
r35選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r45選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r55選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r65選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r15選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-so2c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-so2c2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些實施方案中，r25選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r25為氫。
在一些實施方案中，r15和r25以及它們所連接的n原子一起形成包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的六元雜環，所述六元雜環任選地被c1-c6烷基、羥基、氨基取代。
在一些優選的實施方案中，r15和r25以及它們所連接的n原子一起形成哌啶環、哌嗪環，所述哌啶環、哌嗪環任選地被c1-c6烷基、羥基取代。
在一些實施方案中中，r35選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r35選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基。
在一些實施方案中，r45選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些優選的實施方案中，r45選自：氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在一些實施方案中，r55選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些優選的實施方案中，r55選自：氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基或環戊基。
在一些實施方案中，r65選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r65選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基。
在一些實施方案中，m5選自0,1,2,3。
在一些優選的實施方案中，m5選自0,1,2。
在一些實施方案中，n5選自0,1。
在一些優選的實施方案中，n5為0。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第七方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
n6選自0,1或2；
r16選自：
1)氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
2)-so2c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-so2c2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
3)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
r26選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r36選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r46選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r16選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基；-so2c1-c6烷基；-so2c2-c6烯基；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r16選自氫；氫；甲基、乙基、異丙基、環丙基；甲磺酰基、乙磺酰基、異丙磺酰基、乙烯基磺酰基；乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、丙烯酰基、4-n,n-二甲基氨基-2-丁烯酰基，4-四氫吡咯基-2-丁烯酰基。
在一些實施方案中，r26選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r26選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基。
在一些實施方案中，r36選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r46選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，n6選自0,1。
在一些優選的實施方案中，n6為0。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第八方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
n7選自0,1或2；
r17選自：
1)氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
2)-so2c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-so2c2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
3)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
r27選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r37選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r47選自：
氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r17選自氫；氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基；-so2c1-c6烷基；-so2c2-c6烯基；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r17選自氫；氫；甲基、乙基、異丙基、環丙基；甲磺酰基、乙磺酰基、異丙磺酰基、乙烯基磺酰基；乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、丙烯酰基、4-n,n-二甲基氨基-2-丁烯酰基，4-四氫吡咯基-2-丁烯酰基。
在一些實施方案中，r27選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r27選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基。
在一些實施方案中，r37選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r47選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，n7選自0,1。
在一些優選的實施方案中，n7為0。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第九方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
n8選自0,1或2；
r18選自：
1)包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的五元雜環或六元雜環，所述五元雜環或六元雜環任選地被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基、氨基、c1-c6酰基、氰基、雜環基取代，
包括但不限于：4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
2)氨基，環丙基氨基，環丁基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-n,n-二甲基氨基丙基氨基，3-n,n-二乙基氨基丙基氨基，3-n,n-二異丙基氨基丙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-嗎啡啉基丙基氨基，3-(4-n-甲基哌嗪基)丙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基，n-甲磺酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基；
3)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
4)c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
5)-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
6)-o-c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
7)c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
8)c2-c6烯基；
9)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基；
r28選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r38選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r48選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r18選自：
1)c1-c6烷基，c3-c7環烷基；
2)氨基，環丙基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；
3)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基；
4)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
5)n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
6)嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基。
在一些優選的實施方案中，r18選自：
1)甲基，乙基，異丙基，三氟甲基；
2)氨基，環丙基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基；
3)羥基；
4)哌啶基，4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
5)n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；
6)嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基。
在一些實施方案中，r28選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r28選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基。
在一些實施方案中，r38選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，r48選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，n8選自0,1。
在一些優選的實施方案中，n8為0。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第十方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
n9選自0,1,2或3；
r19選自：
1)氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
2)-so2c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-so2c2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
r29選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r49選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r19選自氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基；-so2c1-c6烷基；-so2c2-c6烯基；-coc1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-coc2-c6烯基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代。
在一些優選的實施方案中，r19選自甲基、乙基、異丙基、環丙基；甲磺酰基、乙磺酰基、異丙磺酰基、乙烯基磺酰基；乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、丙烯酰基、4-n,n-二甲基氨基-2-丁烯酰基，4-四氫吡咯基-2-丁烯酰基。
在一些實施方案中，r29選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基。
在一些優選的實施方案中，r29選自：氫、氟、氯、溴、硝基、氨基、氰基、甲基。
在一些實施方案中，r49選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，n9選自0,1,2。
在一些優選的實施方案中，n9選自0,1。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
第十一方面，本發明提供了下面結構式表示的化合物：
n0選自0,1，2或3；
r10選自：
1)包含選自n、o和s的一個或多個雜原子的五元雜環或六元雜環，所述五元雜環或六元雜環任選地被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、c1-c6酰基、氰基、任選被c1-c6烷基、-o-c1-c6烷基、羥基、羥基c1-c6烷基、c1-c6酰基、烷基氨基、二烷基氨基取代的雜環基取代，
包括但不限于：4-n,n-二甲基氨基哌啶基，4-n,n-二乙基氨基哌啶基，4-n,n-二異丙基氨基哌啶基，4-羥基哌啶基，4-(n-甲基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-異丙基哌嗪基)哌啶基，4-(n-乙酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-叔丁氧甲酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-甲磺酰基哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-羥基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-氰基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-羥基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基)哌啶基，4-(四氫吡咯基)哌啶基，4-(3-n,n-二甲基四氫吡咯基)哌啶基；
2)氨基，環丙基氨基，環丁基氨基，環戊基氨基，環己基氨基，n,n-二甲基氨基，n,n-二乙基氨基，n,n-二異丙基氨基，2-n,n-二甲基氨基乙基氨基，2-羥基乙基氨基，2-嗎啡啉基乙基氨基，2-(4-n-甲基哌嗪基)乙基氨基，3-n,n-二甲基氨基丙基氨基，3-n,n-二乙基氨基丙基氨基，3-n,n-二異丙基氨基丙基氨基，3-羥基丙基氨基，3-嗎啡啉基丙基氨基，3-(4-n-甲基哌嗪基)丙基氨基，n-甲基哌啶-4-氨基，n-乙基哌啶-4-氨基，n-異丙基哌啶-4-氨基，n-乙酰基哌啶-4-氨基；n-甲基哌嗪基，n-乙基哌嗪基，n-異丙基哌嗪基，n-乙酰基哌嗪基，n-叔丁氧甲酰基哌嗪基，n-甲磺酰基哌嗪基，n-(2-羥基乙基)哌嗪基，n-(2-氰基乙基)哌嗪基，n-(3-羥基丙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二甲基乙基)哌嗪基，n-(2-n,n-二乙基乙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二甲基丙基)哌嗪基，n-(3-n,n-二乙基丙基)哌嗪基，2-氧代-哌嗪-4-基，n-(n-甲基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙基-4-哌啶基)哌嗪基，n-(n-乙酰基-4-哌啶基)哌嗪基；嗎啡啉基，3,5-二甲基嗎啡啉基，硫代嗎啉基，四氫吡咯基，3-n,n-二甲基四氫吡咯基，3-n,n-二乙基四氫吡咯基；
3)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
4)c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氰基取代；
5)-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
6)-o-c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
7)c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c6-c10芳基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
8)c2-c6烯基；
9)羥基，2-n,n-二甲基氨基乙氧基，2-n,n-二乙基氨基乙氧基，2-n,n-二異丙基氨基乙氧基，2-(n-甲基哌嗪基)乙氧基，2-(n-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-嗎啡啉基乙氧基，2-硫代嗎啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，3-n,n-二甲基氨基丙氧基，3-n,n-二乙基氨基丙氧基，3-n,n-二異丙基氨基丙氧基，3-(n-甲基哌嗪基)丙氧基，3-(n-乙酰基哌嗪基)丙氧基，3-嗎啡啉基丙氧基，3-硫代嗎啉基丙氧基，3-哌啶基丙氧基，2-吡啶基甲氧基，3-吡啶基甲氧基，4-吡啶基甲氧基，苯基甲氧基，單鹵素取代苯基甲氧基，偕二鹵素取代苯基甲氧基，雜二鹵素取代苯基甲氧基；
r20選自：
1)氫，鹵素，硝基，氨基，氰基；
2)c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-o-c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c1-c6含氧烷基；
3)甲硫基，乙硫基，異丙硫基，甲亞磺酰基，乙亞磺酰基，異丙亞磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，異丙磺酰基，氨基磺酰基，乙氨基磺酰基，丙氨基磺酰基，異丙氨基磺酰基，環丙氨基磺酰基，羥基甲酰基，甲氧基甲酰基，乙氧基甲酰基，丙氧基甲酰基，異丙氧基甲酰基，正丁氧基甲酰基，異丁氧基甲酰基，叔丁氧基甲酰基，氨基甲酰基，甲胺基甲酰基，乙胺基甲酰基，丙胺基甲酰基，異丙胺基甲酰基，環丙基胺基甲酰基，環丁基胺基甲酰基，環戊基胺基甲酰基，乙酰胺基，丙酰胺基，正丁基酰胺基，異丁基酰胺基，環丙基甲酰胺基，環丁基甲酰胺基，環戊基甲酰胺基，甲磺酰胺基，乙磺酰胺基，丙磺酰胺基，異丙磺酰胺基，二甲基次磷酰基，二乙基次磷酰基，二異丙基次磷酰基；
r40選自：氫；c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；c3-c7環烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；
或上述化合物的立體異構體、其前藥、其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物。
在一些實施方案中，r10選自-so2c1-c6烷基，其任選地被鹵素、硝基、氨基、氰基取代；-so2nh2。
在一些優選的實施方案中，r10為-so2nh2。
在一些實施方案中，r20選自：氫、鹵素、硝基、氨基、氰基、c1-c6烷基。
在一些優選的實施方案中，r20選自：氫、氟、氯、溴、硝基、氨基、氰基、甲基。
在一些實施方案中，r40選自：氫；c1-c6烷基；c3-c7環烷基。
在一些實施方案中，n0選自0,1,2。
在一些優選的實施方案中，n0選自0,1。
在一些實施方案中，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽，其中，所述無機酸鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，所述有機酸鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
除非特殊說明，上述基團和取代基具有藥物化學領域的普通含義。
需要說明的是，c1-c6含氧烷基是指是指c1-c6烷基骨架被一個或多個c1-c6烷氧基取代所成的基團，例如，甲氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。
術語"c6-10芳基"是指單-、二-或多-碳環烴，其具有任選地進一步通過單鍵彼此稠合或連接的1至2個環系統，其中所述碳環中至少一個是“芳族的”，其中術語“芳族的”是指完全共軛的π-電子鍵系統。芳基環可以任選地進一步稠合或連接于芳族的和非芳族的碳環和雜環的環。所述芳基的非限制性的實例是苯基、α-或β-萘基。
術語"雜芳基"是指芳族的雜環，通常為具有1至3個選自n、o或s的雜原子的5-至8-元的雜環；雜芳基環可以任選地進一步稠合或連接于芳族和非芳族的碳環和雜環。所述雜芳基的非限制性的實例為例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、異二氫吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氫吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氫苯并噁嗪基、2,3-二氫喹喔啉基等。
術語“雜環基”(也稱作“雜環烷基”)指的是3-、4-、5-、6-和7-元飽和或部分不飽和碳環，其中一個或多個碳原子被雜原子例如氮、氧和硫替代。雜環基的非限制性實例是，例如吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氫呋喃、四氫呋喃、1,3-二氧戊環、哌啶、哌嗪、嗎啉、嗎啡啉基、四氫吡咯基、硫嗎啉基等。
術語“c1-c6烷基”指的是任意的含有1－6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
除非另有提供，術語“c3-c7環烷基”指的是3-至7-元全-碳單環，其可以包含一個或多個雙鍵，但不具有完全共軛的π-電子系統。環烷基的實例是、但不限于環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚烯、環庚二烯。
術語“c2-c6烯基”指的是任意的含有2－6個碳原子且含有至少一個烯基的直鏈或支鏈基團基團，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-己烯基等。
術語“c2-c6炔基”指的是任意的含有2－6個碳原子且含有至少一個炔基的直鏈或支鏈基團，例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。
術語“c1-c6酰基”指的是-c(＝o)-h和-c(＝o)-c1-c5烷基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
其中，術語“c1-c5烷基”指的是任意的含有1－5個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基等。
根據本發明和除非另有提供，任意上述基團可以任選地在其任意自由位置上被一個或多個基團取代，例如被1-6個基團取代，該基團獨立地選自:鹵素原子、硝基、氧代(＝o)、氰基、c1-c6烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、烯基、炔基、羥基烷基、羥基烷基氨基、羥基雜環基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環基、雜環基-烷基、c3-c7環烷基、環烷基-烷基、烷基-芳基、烷基-雜芳基、烷基-雜環基、烷基-環烷基、烷基-芳基-烷基、烷基-雜芳基-烷基、烷基-雜環基-烷基、烷基-環烷基-烷基、烷基-雜環基-雜環基、雜環基-雜環基、雜環基-烷基-雜環基、雜環基-烷基氨基、烷基-雜環基-烷基-氨基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、烷基-雜環基氧基、亞甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基、雜環基羰基氧基、亞烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環烷基氧基羰基、雜環基氧基羰基、氨基、脲基、烷基氨基、氨基-烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基-雜環基、二烷基氨基-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、雜環基氨基、烷基-雜環基氨基、烷基-雜環基羰基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜環基羰基氨基、烷基-雜環基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、雜環基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基-烷基氨基、烷氧基羰基雜環基-烷基氨基、烷氧基-芳基-烷基、羥基氨基-羰基、烷氧基亞氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、雜環基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、環烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、雜環基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯基和烷基膦酸酯基。
進而，如果適合，上述取代基各自可以進一步被一個或多個上述舉出的基團取代。
在這方面，術語“鹵原子”指的是氟、氯、溴或碘原子。
術語“氰基”指的是-cn殘基。
術語“硝基”指的是-no2基團。
術語“烷氧基”、“環基氧基”、“芳基氧基”，“雜環基氧基”及其衍生物指的是任意上述c1-c6烷基、c3-c7環烷基、芳基或雜環基，其通過氧原子(-o-)連接到分子的其余部分。
從所有上述描述中，對本領域技術人員顯而易見的是，其名稱是復合名稱的任意基團，例如“芳基氨基”，應該指的是常規地從其衍生的部分例如從被芳基取代的氨基來構建，其中芳基如上文所定義。
同樣，任意術語例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、雜環基羰基、雜環基羰基氨基、環烷基氧基羰基等包括基團，其中烷基、烷氧基、芳基、c3-c7環烷基和雜環基部分如上文所定義。
如本文所使用，除非另外說明，術語“前藥”是指可以在生物學條件(體外或體內)下水解、氧化或進行其他反應以提供本發明的化合物的衍生物。前藥僅在生物學條件下經過該反應成為活性化合物，或者它們在它們不反應的形式中具有活性。通常可以使用公知的方法制備前藥，例如1burger'smedicinalchemistryanddrugdiscovery(1995)172-178,949-982(manfrede.wolff編,第5版)中描述的那些方法。
如本文所使用，術語“式(i)化合物的藥學上可以接受的鹽”的例子是由形成藥學上可以接受的陰離子的有機酸形成的有機酸加合鹽，包括但不限于甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽、烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽；優選地，所述烷基磺酸鹽為甲基磺酸鹽或乙基磺酸鹽；所述芳基磺酸鹽為苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。也可形成合適的無機鹽，包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等。
藥學上可以接受的鹽可使用本領域熟知的標準程序獲得，例如，通過將足量的堿性化合物和提供藥學上可以接受的陰離子的合適的酸反應。
本文使用的術語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其癥狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治愈疾病和/或由于疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或癥狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或癥狀；(b)抑制疾病的癥狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的癥狀，即，導致疾病或癥狀退化。
按照本發明的一種具體技術方案，所述化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其中所述化合物為下面實施例中所述化合物之一。
另一方面，本發明提供了藥物組合物，其包含上述任一技術方案所述的化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
制備各種含有一定量的活性成分的藥物組合物的方法是已知的，或根據本發明的公開內容對于本領域技術人員是顯而易見的。如remington’spharmaceuticalsciences,martin,e.w.,ed.,mackpublishingcompany,19thed.(1995)所述，制備所述藥物組合物的方法包括摻入適當的藥學賦形劑、載體、稀釋劑等。
以已知的方法制造本發明的藥物制劑，包括常規的混合、溶解或凍干方法。本發明的化合物可以制成藥物組合物，并向患者以適于選定的施用方式的各種途徑施用，例如，口服或腸胃外(通過靜脈內、肌內、局部或皮下途徑)。
因此，本發明的化合物結合藥學上可以接受的載體(如惰性稀釋劑或可同化的可食用的載體)可以全身施用，例如，口服。它們可以封閉在硬或軟殼的明膠膠囊中，可以壓為片劑。對于口服治療施用，活性化合物可以結合一種或多種賦形劑，并以可吞咽的片劑、頰含片劑、含片、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿、圓片等的形式使用。這種組合物和制劑應該包含至少0.1％的活性化合物。這種組合物和制劑的比例當然可以變化，可以占給定的單位劑型重量的大約1％至大約99％。在這種治療有用的組合物中，活性化合物的量使得能夠獲得有效劑量水平。
片劑、含片、丸劑、膠囊劑等也可以包含：粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸氫二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或調味劑，如薄荷、冬青油或櫻桃香味。當單位劑型是膠囊時，除了上面類型的材料，它還可以包含液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以存在，作為包衣，或以其他方式改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調味劑(如櫻桃香料或桔子香料)。當然，用于制備任何單位劑型的任何材料應該是藥學上可以接受的且以應用的量基本上無毒。此外，活性化合物可以摻入緩釋制劑和緩釋裝置中。
活性化合物也可以通過輸注或注射來靜脈內或腹膜內施用。可以制備活性化合物或其鹽的水溶液，任選地混和無毒的表面活性劑。也可以制備在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散劑。在普通的儲存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長。
適于注射或輸注的藥物劑型可以包括包含適于無菌的可注射或可輸注的溶液或分散劑的即時制劑的活性成分(任選封裝在脂質體中)的無菌水溶液或分散劑或無菌粉末。在所有情況下，最終的劑型在生產和儲存條件下必須是無菌的、液體的和穩定的。液體載體可以是溶劑或液體分散介質，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯及其合適的混合物。可以維持合適的流動性，例如，通過脂質體的形成，通過在分散劑的情況下維持所需的粒子大小，或通過表面活性劑的使用。可以通過各種抗細菌劑和抗真菌劑(如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)產生預防微生物的作用。在許多情況下，優選包括等滲劑，如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過使用延緩吸收劑的組合物(例如，單硬脂酸鋁和明膠)可以產生可注射的組合物的延長吸收。
通過將合適的溶劑中的需要量的活性化合物與需要的上面列舉的各種其他成分結合，然后進行過濾滅菌，制備無菌可注射溶液。在用于制備無菌注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，這會產生活性成分加上任何另外需要的以前無菌過濾溶液中存在的成分的粉末。
有用的固體載體包括粉碎的固體(如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等)。有用的液體載體包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本發明的化合物可以任選在無毒的表面活性劑的幫助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐劑(如香味)和另外的抗微生物劑來優化對于給定用途的性質。
增稠劑(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性無機材料)也可和液體載體用于形成可涂覆的糊劑、凝膠、軟膏、肥皂等，直接用于使用者的皮膚上。
化合物或其活性鹽或衍生物的治療需要量，不僅取決于選擇的特定的鹽，而且取決于施藥方式、待治療的疾病的本質和患者的年齡和狀態，最終取決于在場醫師或臨床醫生的決定。
上述制劑可以以單位劑型存在，該單位劑型是含有單位劑量的物理分散單元，適于向人體和其它哺乳動物體給藥。單位劑型可以是膠囊或片劑，或是很多膠囊或片劑。根據所涉及的具體治療，活性成分的單位劑量的量可以在大約0.1到大約1000毫克或更多之間進行變化或調整。
此外，還包括各種藥物新劑型如乳脂質體、微球和納米球的應用，如使用微粒分散體系包括聚合物膠束(polymericmicelles)、納米乳(nanoemulsion)、亞微乳(submicroemuls微囊(microcapsule)、微球(microsphere)、脂質體(liposomes)和類脂囊泡(niosomes)(又稱非離子表面活性劑囊泡)等制備的藥劑。
另一方面，本發明還提供了上述任一技術方案所述化合物的制備方法，包括下面步驟：
在以下合成方法中，在式r41z、r31z符號z表示離去基團，如鹵素、甲磺酸根、三氟甲磺酸根，
反應條件：(a)堿性條件(如二異丙基乙基胺，三乙胺，碳酸鉀等)或酸性條件(三氟乙酸，鹽酸等)的取代反應；(b)硝基還原和酰胺環化反應(如鐵粉/醋酸等)；(c)堿性條件(如鈉氫等)；(d)酸性條件(三氟乙酸，鹽酸等)或鈀催化的胺化反應；或
反應條件：(a)堿性條件(如二異丙基乙基胺，三乙胺，碳酸鉀等)的取代反應；(b)硝基還原反應(如鐵粉/醋酸等)；(c)堿性條件的酯水解反應(如氫氧化鋰等)；(d)酰胺縮合環化(如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯等縮合試劑)；(e)堿性條件(如鈉氫等)；(f)酸性條件(三氟乙酸，鹽酸等)或鈀催化的胺化反應；或
反應條件：(a)堿性條件(如二異丙基乙基胺，三乙胺，碳酸鉀等)的取代反應；(b)硝基還原反應(如鐵粉/醋酸等)；(c)堿性條件的酯水解反應(如氫氧化鋰等)；(d)酰胺縮合環化(如2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯等縮合試劑)；(e)堿性條件(如鈉氫等)；(f)酸性條件(三氟乙酸，鹽酸等)或鈀催化的胺化反應；或
反應條件：(a)堿性條件(如二異丙基乙基胺等)；(b)硝基還原和酰胺環化反應(如鐵粉/醋酸等)；(c)堿性條件(如鈉氫等)；(d)酸性條件(三氟乙酸，鹽酸等)或鈀催化的胺化反應。
另一方面，本發明還提供了上述任一技術方案所述化合物、其立體異構體、其前藥、或者其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物及包含該化合物的藥物組合物在制備用于促進組織和器官的再生與修復，促進干細胞增殖和成體細胞去分化,免疫抑制，預防或治療與生物體內神經紊亂相關疾病和局部缺血的血管疾病藥物中的用途。優選地，其中所述促進組織和器官再生與修復為肝臟再生和修復，腸道再生和修復，心臟再生與修復,皮膚再生與修復；其中所述的預防或治療與生物體內神經紊亂相關疾病為阿爾茨海默病、多發性硬化癥、帕金森癥、腦卒中。
實驗部分
就如下涉及的實施例而言，使用本文所述的方法或本領域眾所周知的其他方法合成本發明的化合物。
通用純化和分析方法
在硅膠gf254預涂覆板(青島海洋化工廠)上進行薄層色譜。在中壓下經硅膠(300-400目，煙臺芝黃務硅膠開發試劑廠)進行柱色譜分離或通過使用iscocombiflashrf200快速純化系統用預裝的硅膠筒(isco或welch)進行柱色譜分離。成分通過uv光(λ:254nm)和通過碘蒸氣顯影。當必要時，將化合物通過制備型hplc制備經waterssymmetryc18(19x50mm,5μm)柱或經watersxterrarp18(30x150mm,5μm)柱純化，使用裝配有996waterspda檢測器的waters制備型hplc600和micromassmod.zmd單四級質譜(電噴霧離子化，陽離子模式)。方法1：相a:0.1％tfa/meoh95/5；相b:meoh/h2o95/5。梯度：10至90％b進行8min，保持90％b2min；流速20ml/min。方法2：相a:0.05％nh4oh/meoh95/5；相b:meoh/h2o95/5。梯度：10至100％b進行8min，保持100％b2min。流速20ml/min。
將1h-nmr譜在dmso-d6或cdcl3中經在600mhz操作的brukeravance600譜儀(對于1h而言)進行記錄。將殘留溶劑信號用作參比(δ＝2.50或7.27ppm)。化學位移(δ)以百萬分率(ppm)進行報道且偶合常數(j)以hz計。以下縮寫用于峰裂分:s＝單；br.s.＝寬信號；d＝雙；t＝三；m＝多重；dd＝雙雙。
電噴霧(esi)質譜經finniganlcq離子阱獲得。
除非另外說明，所有最終化合物均是均質的(純度不低于95％)，如高效液相色譜(hplc)所確定。用于評價化合物純度的hplc-uv-ms分析通過組合離子阱ms設備與hplc系統ssp4000(thermoseparationproducts)來進行，所述hplc系統裝配有自動進樣器lcpal(ctcanalytics)和uv6000lp二極管陣列檢測器(uv檢測215-400nm)。用xcalibur1.2軟件(finnigan)進行設備控制、數據采集和處理。hplc色譜法在室溫和1ml/min流速下進行，其使用watersxterrarp18柱(4.6x50mm；3.5μm)。流動相a是乙酸銨5mm緩沖液(采用乙酸得到ph5.5):乙腈90:10，流動相b乙酸銨5mm緩沖液(采用乙酸得到ph5.5):乙腈10:90；梯度為0至100％b進行7分鐘，然后在再平衡前保持100％b達2分鐘。
試劑純化參考purificationoflaboratorychemicals(perrin,d.d.,armarego,w.l.f.andperrinseds,d.r.；pergamonpress:oxford,1980)一書進行。石油醚是60-90℃餾分、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷均為分析純。
在如下實施例和本申請的上下文中，下列縮寫具有如下含義。如果不定義，則術語具有其普遍可接受的含義。
具體實施方式
下面通過具體實施例詳細描述本發明的實施方式，但是無論如何它們不能解釋為對本發明的限制。
上述通式化合物分成幾類合成制備。
化合物i的通式
其中，
化合物ia的合成通式
化合物2的制備
將化合物1(4g，26.5mmol)、氫氧化鈉(1.4g，34.5mmol)溶于20ml的n，n-二甲基甲酰胺中，室溫下攪拌5min，再向該體系滴加碘甲烷(1.65ml，26.5mmol)，再在室溫下攪拌1h，最后置于預熱至50℃的油浴中加熱攪拌，至化合物1反應完全(lc-ms和tlc跟蹤)。停止反應，降溫至室溫，體系倒入分液漏斗，加入乙酸乙酯和水(1:1)分液萃取，乙酸乙酯層多次水洗，再飽和食鹽水洗，最后無水硫酸鈉干燥，濃縮硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝98/2)得化合物2(油狀液體，2.4g，產率為57.0％)，直接用于下一步反應。
ms(esi)m/z:291[m+h]+.
化合物3的制備
將化合物2(2.4g，14.5mmol)，2,4-二氯-5-硝基嘧啶(2.8g，14.5mmol)溶于30ml的1,4-二氧六環溶液，加入n，n-二異丙基乙胺(4.8ml，29.0mmol)，所得體系置于預熱至50℃的油浴下攪拌反應，至化合物2反應完全(lc-ms和tlc跟蹤)。停止反應，旋干溶劑，濃縮硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得化合物3(3.9g，產率84.3％)。
1hnmr(600mhz,methanol-d4)δ8.54(s,1h),8.02(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.66(t,j＝6hz,1h),7.49(t,j＝6hz,1h),7.38(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),3.79(s,3h),3.55(s,3h).ms(esi)m/z:323
[m+h]+
化合物4的制備
將化合物3(3.7g，11.6mmol)溶于30ml醋酸中，加入鐵粉(6.5g，116mmol)，將體系置于已預熱至55℃的油浴下加熱攪拌反應過夜(lc-ms和tlc檢測反應完全)，停止反應，將體系倒入冰水，析出大量固體，用布氏漏斗過濾，濾餅多次冰水洗掉醋酸和無機鹽，最后收集固體抽干，得化合物4(1.5g，產率49.6％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h),8.15(s,1h),7.73(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.59(ddd,j＝8.9,7.2,1.8hz,1h),7.28(dd,j＝8.3,1.0hz,1h),7.22(td,j＝7.5,1.0hz,1h),3.35(s,3h).ms(esi)m/z:261[m+h]+
化合物ia的制備
方法a：
將化合物4(26mg，0.1mmol)和芳胺(0.1mmol)溶于1ml仲丁醇，加入4n的hcl溶液(50μl，0.2mmol)，最后將密閉體系置于已預熱至110℃的油浴下加熱攪拌至反應完全(lc-ms和tlc檢測)。停止反應，將反應液轉移至2ml的離心管，加入一定量的石油醚，震蕩，離心，倒掉上層液體，加入少量甲醇，再加石油醚，重復上述操作直到上層液體變澄清為止，收集固體旋干稱重得化合物ia。
方法b：
將化合物4(26mg，0.1mmol)和芳胺(0.1mmol)溶于1ml仲丁醇，加入4n的hcl溶液(50μl，0.2mmol)，最后將密閉體系置于已預熱至110℃的油浴下加熱攪拌至反應完全(lc-ms和tlc檢測)。停止反應，濃縮，經反相制備型hplc純化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇為流動相)，經真空濃縮得化合物ia。
方法c：
將化合物4(26mg，0.1mmol)、芳胺(0.1mmol)溶于1ml叔丁醇中，并加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.5mg，0.006mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(4.3mg，0.009mmol)以及碳酸鉀(55.3mg，0.4mmol)，體系抽放氮氣，并置于預熱至100℃的油浴中加熱攪拌，5h后停止反應。體系經砂芯漏斗過濾掉固體，收集液體濃縮，經硅膠柱層析得產物ia。
化合物ib、ic、id、ie、if、ig、ih均可使用類似的方法合成。
下表列出了具體化合物及結構鑒定數據。
表1.化合物ia—ih結構及表征
化合物ii的通式
化合物ii的合成通式
化合物5的制備
將3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(361mg，2.3mmol)，n，n-二異丙基乙胺(0.76ml，4.6mmol)溶于15ml異丙醇中，并置于4℃下攪拌5min，然后往體系中滴加溶于5ml異丙醇中的2,4-二氯5-硝基嘧啶(582mg，3mmol)，最后繼續攪拌1h后停止反應。體系濃縮硅膠柱層析，用二氯甲烷直接洗脫得化合物5(淡黃色固體，673mg，產率93％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.24(s,1h),8.56(dd,j＝8.5,1.0hz,1h),8.14(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.68(ddd,j＝8.7,7.5,1.5hz,1h),4.02(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ167.4,163.6,157.6,153.1,137.9,133.7,131.4,125.1,123.5,52.8.ms(esi)m/z:315[m+h]+.
化合物6的制備
將化合物5(673mg，2.14mmol)以及鐵粉(1.2g，21.4mmol)溶于30ml醋酸中，并置于已預熱至50℃油浴下攪拌反應9h，lc-ms及tlc檢測反應完全。取出鐵粉然后旋掉大部分醋酸，然后將體系倒入冰水中，析出固體，布氏漏斗過濾，濾餅用冰水多洗滌幾次，最后收集固體得化合物6(548mg，產率90％)，直接用于下一步。
ms(esi)m/z:285[m+h]+.
化合物7的制備
將化合物6(548mg，1.9mmol)溶于甲醇/四氫呋喃(5ml/5ml)混合溶液，加入一水合氫氧化鋰(798mg，19.0mmol)，室溫下攪拌2h，lc-ms檢測反應完全后停止反應。在冰水浴環境下往體系中滴加6n的鹽酸溶液直到體系ph＝5，析出大量固體，布氏漏斗過濾，濾餅用冰水多次水洗，收集濾餅得化合物7(488mg，產率95％)，直接用于下一步。
ms(esi)m/z:271[m+h]+.
化合物8的制備
將化合物7(488mg，1.8mmol)，n，n-二異丙基乙胺(0.89ml，5.4mmol)以及2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(1030mg，2.7mmol)溶于10ml二甲基亞砜，攪拌過夜。lc-ms檢測反應完全后停止反應，將體系倒入冰水中，析出固體，布氏漏斗過濾，濾餅用冰水多次水洗，收集濾餅得化合物8(372mg，產率82％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.25(s,1h),9.50(s,1h),7.77(s,1h),7.69(d,j＝5.3hz,1h),6.65(d,j＝5.3hz,1h).13cnmr(151mhz,dmso-d6)δ162.0,155.3,152.9,148.0,142.5,135.0,122.2,122.1,114.8.ms(esi)m/z:253[m+h]+.
化合物9的制備
將化合物8(372mg，1.5mmol)，碘甲烷(0.28ml，4.5mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺，并置于0℃下攪拌5min，然后往體系中加入氫化鈉(180mg，質量分數60％)，緩慢升至室溫下攪拌反應。lc-ms檢測反應完全后停止反應，將體系倒入冰水中，析出固體，布氏漏斗過濾，濾餅用冰水多次水洗，收集濾餅得化合物9(294mg，產率70％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.47(s,1h),7.94(d,j＝5.4hz,1h),7.04(d,j＝5.4hz,1h),3.38(s,3h),3.31(s,3h).13cnmr(151mhz,dmso-d6)δ163.5,153.8,153.5,149.3,133.8,128.2,121.5,119.2,110.0,37.4,37.3.ms(esi)m/z:281[m+h]+.
化合物ii合成通式
方法a：
將化合物9(28mg，0.1mmol)和芳胺(0.1mmol)溶于1ml仲丁醇，加入4n的hcl溶液(50μl，0.2mmol)，最后將密閉體系置于已預熱至110℃的油浴下加熱攪拌至反應完全(lc-ms和tlc檢測)。停止反應，將反應液轉移至2ml的離心管，加入一定量的石油醚，震蕩，離心，倒掉上層液體，加入少量甲醇，再加石油醚，重復上述操作直到上層液體變澄清為止，收集固體旋干稱重得化合物ii。
方法b：
將化合物9(28mg，0.1mmol)和芳胺(0.1mmol)溶于1ml仲丁醇，加入4n的hcl溶液(50μl，0.2mmol)，最后將密閉體系置于已預熱至110℃的油浴下加熱攪拌至反應完全(lc-ms和tlc檢測)。停止反應，濃縮，經反相制備型hplc純化(以含0.35％三氟乙酸的水溶液和甲醇為流動相)，經真空濃縮得化合物ii。
方法c：
將化合物9(28mg，0.1mmol)、芳胺(0.1mmol)溶于1ml叔丁醇中，并加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.5mg，0.006mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(4.3mg，0.009mmol)以及碳酸鉀(55.3mg，0.4mmol)，體系抽放氮氣，并置于預熱至100℃的油浴中加熱攪拌，5h后停止反應。體系經砂芯漏斗過濾掉固體，收集液體濃縮，經硅膠柱層析得產物ii。
化合物系列iii的衍生物可參照系列ii的方法合成。
表2.化合物ii和iii結構及表征
化合物iv的通式
化合物iv的合成通式
化合物11的制備
將原料10(1.17g，6.6mmol)，n，n-二異丙基乙胺(3.37ml，19.8mmol)溶于30ml異丙醇中，室溫攪拌均勻后加入溶于5ml異丙醇的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.94g，10.0mmol)，最后體系轉移至已預熱至50℃的油浴下攪拌反應，至lc-ms和tlc檢測反應完全后停止反應。濃縮硅膠柱層析得化合物11(1.71g，產率77.4％)。
1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ8.98(s,1h),7.73(dd,j＝7.8,1.1hz,1h),7.47(dd,j＝7.4,1.2hz,1h),7.24(t,j＝7.6hz,1h),3.96(s,2h),3.76(s,3h),3.23(t,j＝7.7hz,2h).13cnmr(151mhz,chloroform-d)δ171.1,166.5,160.7,157.1,154.2,140.1,134.8,128.6,128.4,125.5,122.4,54.7,52.1,29.5.ms(esi)m/z:335[m+h]+.
化合物12的制備
將化合物11(1.71g，5.1mmol)溶于醋酸中攪拌溶解，再加入鐵粉(1.71g，30.6mmol)，然后置于已預熱至50℃的油浴下攪拌反應，至lc-ms和tlc檢測反應完全后停止反應。移除鐵粉，旋掉部分醋酸，倒入冰水中析出固體，布氏漏斗過濾，濾餅用冰水多次水洗，最后收集柜體干燥得化合物12(1.24g，產率89％)，直接用于下一步。
ms(esi)m/z:273[m+h]+.
化合物13的制備
將化合物12(273mg，1.0mmol)，碘甲烷(0.093ml，1.5mmol)溶于二甲基甲酰胺中，冰浴下攪拌5min，然后往體系加入氫化鈉(60mg，60％質量分數)，最后慢慢升至室溫下攪拌反應，至lc-ms和tlc檢測反應完全后停止反應。經硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得化合物13(137mg，產率48％)。
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.50(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.76(d,j＝7.0hz,1h),7.35(t,j＝7.7hz,1h),4.44(t,j＝8.0hz,2h),3.48(t,j＝8.1hz,2h),3.34(s,3h).ms(esi)m/z:287[m+h]+.
化合物iv的制備
將化合物13(28.7mg，0.1mmol)、芳胺(0.1mmol)溶于1ml叔丁醇中，并加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(5.5mg，0.006mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(4.3mg，0.009mmol)以及碳酸鉀(55.3mg，0.4mmol)，體系抽放氮氣，并置于預熱至100℃的油浴中加熱攪拌，5h后停止反應。體系經砂芯漏斗過濾掉固體，收集液體濃縮，經硅膠柱層析得產物iv。
表3.化合物iv結構及表征
試驗例
生物活性測試：
化合物對激酶mst1/2的抑制活性
化合物對激酶mst1/2活性的抑制通過其抑制激酶mst1/2對底物蛋白mob1磷酸化水平進行評價(cancercell,2009,16,p425-438)。具體我們采用酶聯免疫吸附(enzyme-linkedimmunosorbentassay，elisa)的方法進行生化活性測試(圖1)。
具體方法如下：
1.將200nm純化的重組底物gst-mob1a稀釋于包被緩沖液中，加入96孔板(nalgenuncinternational,denmark)，4℃包被過夜后，用漂洗液洗3次；
2.加入60μl的激酶反應體系，30℃晃動反應15分鐘；
激酶反應體系：
a.激酶反應緩沖液；
b.atp(mst1激酶反應中為6.7μm，mst2激酶反應中為11.2μm)；
c.化合物(溶解于dmso，含量不超過反應總體積的1％)；
d.激酶(11nm的重組mst1或3.7nm的重組mst2)；
對照組中不含atp或激酶；
3.傾去反應液以終止激酶反應，并用漂洗液洗4次，每次5分鐘；
4.每孔加入200μl的封閉液，室溫晃動反應1小時后，用漂洗液洗4次；
5.將抗mob1第35位蘇氨酸磷酸化的一抗(cellsignalling,#8699)按1：1000稀釋于封閉液，加入96孔板中，室溫反應3小時，漂洗4次；
6.加入1：1000稀釋的hrp偶聯的兔二抗(jacksonimmunoresearchlaboratories#7074)，室溫反應30分鐘，漂洗4次；
7.加入tmb顯色液(biolegend,cat.b200119,b200120)，待顯色反應達到一定程度后，每孔加入100μl的2mh2so4終止反應；
8.采用酶標儀(varioskanflash,thermo)測量每孔450nm處的吸光值。每組實驗設置三個平行，以終濃度為1％dmso為陰性對照，以不含atp的反應體系為空白對照，濃度梯度為10，3.33，1.11，0.37，0.123，0.04，0.014，0.004，0μm。激酶活性的抑制率由如下公式計算：
激酶活性抑制率％＝1-(od實驗組-od空白組)/(od陰性組-od空白組)*100％
9)ic50值計算：根據測量的激酶活性抑制率利用gradpadprism5軟件計算化合物作用于激酶的半抑制濃度。
所用試劑配方如下：
包被緩沖液：0.1mnahco3,0.033mna2co3,ph9.5
漂洗液：0.05％tween-20inpbs
反應緩沖液：40mm的hepes-naoh(ph7.4),10mm的mgcl2,1mm的dithiothreitol(dtt),1mm的naf,1mm的na3vo4,1mm的β-glycerophosphate
封閉液：1％bsa溶解于pbs
化合物抑制激酶活性的數據
化合物ii-1在部分肝葉片切除實驗中能有效促進肝臟再生
8-10周大的野生型小鼠用腹腔注射戊巴比妥(80mg/kg體重)麻醉后，切除中間和左后側的肝葉片，約2/3的肝臟。小鼠在手術當天腹腔注射化合物ii-1(1mg/kg體重)或對照組溶劑(含20％
化合物ii-1在葡聚糖硫酸鈉(dextransulfatesodium，dss)誘導的腸道損傷模型中能有效促進腸道修復
利用dss誘導小鼠的腸道損傷模型來研究化合物ii-1對腸道損傷修復的作用。8-10周大的野生型小鼠用含有2.5％dss(mw36-50kda，cat.#160110,mpbiochemical)的飲用水喂養7天后，換成常規的飲用水繼續喂養。這些小鼠被分為兩組，分別每天腹腔注射一次化合物ii-1(1mg/kg體重)或上述的對照溶劑。在整個實驗過程中，每天在固定時間稱量小鼠體重并計算該體重與dss喂養前體重的比率。并且觀察小鼠的其他腸炎臨床癥狀，包括糞便的完整性及腸道出血等，用于計算疾病活動指數(diseaseactivityindex，dai)值，dai值的計算依據如下：糞便的完整性(數值0-3，0：完整干燥的糞便顆粒；1：較軟的顆粒；2：松散，潮濕糞便；3：腹瀉)；用聯甲苯胺(o-tolidine)檢測腸道出血(數值0-3，0：加入檢測試劑2分鐘，樣品無顯色；1：加入檢測試劑，樣品在10秒內從淺藍變為藍色；2：加入檢測試劑后，樣品從淺棕色逐漸變為清晰的棕藍色，以及在糞便中肉眼可見血色；3：加入檢測試劑后，樣品迅速變為棕藍色，在肛門口和糞便中有明顯血跡及出血。小鼠的體重變化和dai數值的變化被做圖記錄，用于表示腸道損傷修復的程度，化合物ii-1能夠明顯的增加dss處理過小鼠的體重，以及減緩腸道損傷的臨床癥狀(圖3，a和b)。在開始喂食dss水后第8天，處死部分小鼠(處死前兩個小時，腹腔注射brdu用于檢測細胞的增殖情況)，分離腸道組織，進行yap,brdu和ki67的免疫組化染色，化合物ii-1增加yap在腸粘膜上皮細胞的活性，促進上皮細胞的增殖和修復(圖3，c,d,e)。
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