一種環保型2?氰基吩噻嗪的工業制備方法與流程

本發明屬于有機雜環類化合物領域，涉及2-氰基吩噻嗪，具體涉及一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法。

背景技術：

2-氰基吩噻嗪是一種重要的醫藥中間體，由其制備的藥物具有多種藥物功效，尤其在降壓、精神安定、鎮痛以及抗癌方面有重要作用。目前國際市場對這一藥物中間體的需求量比較大。2-氰基吩噻嗪的結構式(ⅰ)如下：

此類化合物的合成一般采用2-氯吩噻嗪、氰化亞銅為原料，在n-甲基吡咯烷酮或喹啉等高沸點的有機溶劑中，以碘或者碘化鈉、碘化鉀為催化劑下，回流反應制備得2-氰基吩噻嗪。反應式(ⅱ)如下：

1978年的日本專利(特開昭53-92788號)和1989年的日本專利(特開平1-216982號)均對次化合物的合成進行了報道，但收率不高，且有部分原料未反應。

由于該反應的各種物料都不可避免地含有微量的水分，在反應過程中，會造成產物水解成酰胺雜質(ⅲ)。用溶劑重結晶的方法很難將該雜質從產物中除去，需多次重復重結晶才能降低該雜質，但這樣造成收率低，耗時耗力。

為了降低酰胺雜質，中國發明專利《2-氰基吩噻嗪的制備方法》(申請號：200410012337.0)展示了一種方法，對反應完成后提取的物料2-氰基吩噻嗪粗品用三氯氧磷做脫水劑進行處理，顯著地降低了酰胺雜質的含量。由于該方法采用dmf做溶劑，三氯氧磷做脫水劑，該反應采取的條件和經典人名反應vilsmeier-haackformylation基本一致，容易引起新生雜質。用三氯氧磷處理后的物料仍需要多次重結晶，整個生產過程復雜，導致收率偏低，生產成本高，生產效率低，難以實現工業化大生產。

在中國專利《一種2-氰基吩噻嗪的制備方法》(申請號：201510744844.1)中采用了一種方法，降低反應生成的酰胺雜質。在反應過程中，加入脫水劑對甲苯磺酰氯(與水反應后生成對甲苯磺酸和氯化氫)或者濃硫酸，進行除水。除水后，體系中存在酸性物質，容易產生劇毒氣體氫氰酸，無論從環境安全還是從操作人員的安全考慮，此方法不適合工業化生產。該專利中采用混合溶劑進行重結晶，不利于溶劑的回收套用。因此，為實現工業化生產，對目前2-氰基吩噻嗪的制備方法，還需進一步的改進。

技術實現要素：

針對現有技術存在的不足，本發明的目的在于，提供一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，解決現有的制備方法中產生的副產物酰胺雜質含量高，導致產品產率低以及后處理難度大的技術問題。

為了解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案予以實現：

一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法以2-氯吩噻嗪和氰化亞銅為原料，以高沸點有機溶劑為溶劑，以堿金屬鹵化物為催化劑進行高溫應，在進行回流反應之前，在惰性氣體的保護下，對包括原料、溶劑和催化劑的反應體系進行共沸除水，共沸除水后再進行回流反應，回流反應完成后降溫，對反應產物后處理及提取，得到粗品，純化后制得2-氰基吩噻嗪。

本發明還具有如下區別技術特征：

該方法具體包括以下步驟：

步驟一，反應體系共沸除水：

向包括原料、溶劑和催化劑的反應體系中加入第一有機溶劑，惰性氣體保護下，升溫至第一有機溶劑與水的共沸點，共沸除水；

所述的原料為2-氯吩噻嗪和氰化亞銅；

所述的溶劑為高沸點有機溶劑；

所述的催化劑為堿金屬鹵化物；

所述的第一有機溶劑為苯、甲苯、環己烷、己烷、正庚烷、氯仿、二甲苯中的一種以上組合，優選為環己烷；

步驟二，回流反應制備2-氰基吩噻嗪：

對除水后的反應體系進行常壓蒸餾，除去第一有機溶劑，升溫至反應體系回流，保溫反應，得到反應產物；

步驟三，反應產物后處理及提取：

回流反應結束后，待反應體系降溫至50～80℃，向反應體系中加入硫代硫酸鈉溶液，攪拌降解并析料，過濾，得第一濾餅和第一濾液，將第一濾餅烘干；

用第二有機溶劑對烘干的第一濾餅進行提取，過濾得第二濾餅和第二濾液，常壓濃縮第二濾液，得到濃縮液，對濃縮液進行低溫析出，得2-氰基吩噻嗪粗品；

所述的第二有機溶劑為丙酮、苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一種以上組合；

步驟四，2-氰基吩噻嗪粗品的純化：

用第二有機溶劑對2-氰基吩噻嗪粗品進行重結晶，得2-氰基吩噻嗪。

具體的，步驟一中，所述的高沸點有機溶劑為n-甲基吡咯烷酮或喹啉。

具體的，步驟一中，所述的堿金屬鹵化物為氯化鋰、碘化鋰、碘化鈉和碘化鉀的一種以上組合。

優選的，步驟一中，所述的原料為2-氯吩噻嗪和氰化亞銅；所述的溶劑為n-甲基吡咯烷酮；所述的催化劑為碘化鉀和碘化鋰的組合；所述的第一有機溶劑為環己烷；

所述的n-甲基吡咯烷酮、2-氯吩噻嗪、氰化亞銅、碘化鋰、碘化鉀和環己烷之間的質量比為50：50：23：0.23：3.55：25。

步驟一中，共沸除水至體系含水量≤0.05wt.％。

步驟二中，濃縮出來的第一有機溶劑可循環套用。

步驟三中，所述的硫代硫酸鈉的用量為反應原料摩爾總數量的0.5～5倍。

步驟三中，所述的提取第一濾餅所用的第二有機溶劑的質量為烘干的第一濾餅的質量的8～20倍。

步驟三中，用第二有機溶劑提取物料過程為：將烘干的第一濾餅和第二有機溶劑加入到提取裝置中，升溫至40～60℃，攪拌0.5～5h，冷卻至15～50℃，將析出的第二濾餅過濾掉，將第二濾液濃縮得2-氰基吩噻嗪粗品。

步驟四中，所述的重結晶具體操作過程：將所述2-氰基吩噻嗪粗品和第二有機溶劑加入重結晶裝置中，升溫至40～60℃，攪拌0.5～5h，冷卻至0～30℃，將析出物料過濾得2-氰基吩噻嗪。

步驟四中，所述的重結晶使用第二有機溶劑質量為2-氰基吩噻嗪粗品質量的0.8～3倍。

本發明與現有技術相比，具有如下技術效果：

(ⅰ)為了控制酰胺雜質，采用共沸除水，避免了用三氯氧磷處理的復雜工藝，同時也避免了因使用酰氯或濃硫酸脫水而產生劇毒氣體氫氰酸，有利于工業化大生產。回收的第一有機溶劑，可以重復套用，降低了生產成本；

(ⅱ)用硫代硫酸鈉溶液降解反應中殘留的氰化亞銅，同時逼出產品，確保了后續工業化生產的安全性；

(ⅲ)利用第二有機溶劑提取及純化物料，有利于溶劑的循環套用，而且用第二有機溶劑重結晶，可以減少重結晶次數，重結晶兩次即可得到2-氰基吩噻嗪精品，收率可以達到90％，純度可以達到99.0％，雜質酰胺體可以小于0.1％。

(ⅳ)將粗品進行烘料，萃取工作量大大降低；整個過程使用單一溶劑，有利于溶劑的回收套用，大大降低了生產成本，減少三廢的排放。

附圖說明

圖1是2-氰基吩噻嗪的紅外圖譜。

圖2是2-氰基吩噻嗪的核磁圖譜。

以下結合實施例對本發明的具體內容作進一步詳細解釋說明。

具體實施方式

本發明的目的是提供一種用共沸除水，降低酰胺體雜質，避免使用酰氯類及酸性脫水劑后產生劇毒氫氰酸氣體，并對反應體系殘留氰化物進行降解，利用單一有機溶劑進行后處理及純化。工藝簡單，操作過程安全，可用于2-氰基吩噻嗪的工業生產方法。

本發明提供一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法。首先向反應釜中加入工業級的2-氯吩噻嗪、氰化亞銅、碘化鉀、碘化鋰、n-甲基吡咯烷酮和脫水劑。惰性氣體保護下，升溫至一定溫度，進行反應體系除水，待水分合格后，升溫至反應溫度，進行回流反應。本發明的特征是，反應體系采用共沸除水，利用脫水劑與水形成共沸點，除去反應體系中的水分，有效地降低了反應產物中酰胺雜質的含量，進而減少了產物純化時重結晶的次數，同時回收的脫水劑可以重復使用，有效地降低了生產成本。反應完畢后，將反應體系降溫至一定溫度，加入到硫代硫酸鈉水溶液中，降解氰化亞銅，同時析出物料產品和固體無機物，過濾，烘干得固體混合物料。用第二有機溶劑從固體混合物中提取2-氰基吩噻嗪，過濾后，濃縮，并用第二有機溶劑重結晶得精品2-氰基吩噻嗪。本方法優點在于，將粗品進行烘料，萃取工作量大大降低；整個過程使用單一溶劑，有利于溶劑的回收套用，大大降低了生產成本，減少三廢的排放。本發明的制備方法收率可以達到90％，產品純度達到99.0％，雜質酰胺體小于0.1％。

遵從上述技術方案，以下給出本發明的具體實施例，需要說明的是本發明并不局限于以下具體實施例，凡在本申請技術方案基礎上做的等同變換均落入本發明的保護范圍。

實施例1：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法具體包括以下步驟：

步驟一，反應體系共沸除水：

在室溫條件下，向通有氬氣的反應釜中加入n-甲基吡咯烷酮50kg、2-氯吩噻嗪50kg、氰化亞銅23kg、碘化鋰0.23kg、碘化鉀3.55kg和環己烷25kg，攪拌升溫至85℃，回流共沸除水，約需40min，測水分0.04wt.％(水分≤0.05wt.％即可)。

步驟二，回流反應制備2-氰基吩噻嗪：

對除水后的反應體系繼續升溫至112℃，常壓蒸餾蒸除體系內的環己烷，環己烷可回收循環利用，繼續升溫至回流狀態(t＝218℃)，保溫反應10h，得到反應產物；

步驟三，反應產物后處理及提取：

反應結束后降溫至75℃，向反應體系中加入硫代硫酸鈉溶液(硫代硫酸鈉33kg和水250kg混合溶解)，攪拌2h，降溫至5℃，過濾，得第一濾餅和第一濾液，將第一濾餅在90℃烘干至水分≤4wt.％。

用丙酮對烘干的第一濾餅進行提取，將干燥后的濾餅和丙酮700l，升溫回流30min，降溫至50℃，過濾得第二濾餅和第二濾液，常壓濃縮第二濾液出丙酮500l，得到濃縮液，對濃縮液進行低溫析出，具體過程為將濃縮液降溫至0℃，過濾，烘干得2-氰基吩噻嗪粗品45kg，純度98％，酰胺雜質0.9％。

步驟四，2-氰基吩噻嗪粗品的純化：

將2-氰基吩噻嗪粗品45kg和丙酮36kg加熱升溫至回流，回流保溫30min。降溫至0℃，過濾，烘干得2-氰基吩噻嗪43.2kg，純度≥99％，酰胺雜質≤0.1％，收率：90.0％。

對經過重結晶獲得的產品進行紅外和核磁表征，表征結果如圖1和圖2所示，圖1是2-氰基吩噻嗪的紅外圖譜，圖2是2-氰基吩噻嗪的核磁圖譜。從圖1和圖2中可以看出，經過重結晶獲得的產品即為目標產品2-氰基吩噻嗪。

實施例2：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟一中的第一有機溶劑從環己烷更換為甲苯。

將步驟三中的第二有機溶劑從丙酮更換為甲醇。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例3：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟一中的第一有機溶劑從環己烷更換為正庚烷。

將步驟三中的第二有機溶劑從丙酮更換為四氫呋喃。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.1％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例4：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟一中的環己烷的量從25kg提高至125kg，即2-氰基吩噻嗪和第一有機溶劑環己烷的質量比從1：0.5調整為1：2.5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例5：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟一中的環己烷的量從25kg提高至250kg，即2-氰基吩噻嗪和第一有機溶劑環己烷的質量比從1：0.5調整為1：5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例6：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟三中的硫代硫酸鈉的用量與反應原料摩爾總數量的比例從1.0調整為0.5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例7：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟三中的硫代硫酸鈉的用量與反應原料摩爾總數量的比例從1.0調整為5。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例8：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟三中，提取烘干的第一濾餅的質量和第一濾餅所用第二有機溶劑丙酮的比例從實施例1的1：8調整為1：15。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.2％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例9：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟三中，提取烘干的第一濾餅的質量和第一濾餅所用第二有機溶劑丙酮的比例從實施例1的1：8調整為1：20。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.2％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例10：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟四中，在重結晶過程中待重結晶固體和第二有機溶劑丙酮的質量比例從實施例1的1：0.8調整為1：2。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例11：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟四中，在重結晶過程中待重結晶固體和第二有機溶劑丙酮的質量比例從實施例1的1：0.8調整為1：3。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.7％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例12：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟一中，將碘化鋰更換為氯化鋰。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例13：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟一中，將碘化鉀更換為碘化鈉。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.0％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例14：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟一中的第一有機溶劑從環己烷分別更換為苯、己烷、氯仿或二甲基苯。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：89.9％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。

實施例15：

本實施例給出一種環保型2-氰基吩噻嗪的工業制備方法，該方法其它過程與實施例1相同，區別僅僅在于：

將步驟三中的第二有機溶劑從丙酮分別更換為苯、甲苯、乙醇或乙酸乙酯。

以2-氯吩噻嗪計，2-氰基吩噻嗪的收率：90.1％。

2-氰基吩噻嗪的表征結果與實施例1相同。