本發明涉及一種甾族化合物，具體涉及一種奧貝膽酸的制備工藝。
背景技術：
奧貝膽酸屬法尼醇X受體激動劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
公開號為WO2006/122977的專利文件中，公開了奧貝膽酸合成工藝，但上述專利文件中公開的合成工藝中仍然存在以下問題：
1、在制備奧貝膽酸中間體(AB-5)的過程中，要使用到中間體(AB-4)，二異丙胺，三甲基氯硅烷，四氫呋喃等物料，這些試劑與溶劑都需要徹底干燥才能使用，且反應條件比較苛刻，如反應使用到正丁基鋰，反應必須在-78℃進行。按照上述條件進行中試生產時，需要花費大量的時間和精力去干燥所有的物料，且由于中間體(AB-4)是個油狀物體，更難將其干燥至完全無水狀態。反應過程中要使用到大量的正丁基鋰，危險系數較高。而且反應還需要在中試設備難于達到-78℃下進行。所以整個反應條件都是比較苛刻的。反應過程中一個更為棘手的問題是：由于反應過程是先做出二異丙胺基鋰(3當量)，隨后加入三甲基氯硅烷(5當量)，再加入中間體(AB-4)(1當量)。如果在監測反應過程中發現中間體(AB-4)沒有轉化完全，已經不可能再在反應過程中補加上述物料了。如果再將未反應的中間體(AB-4)回收，重復上述反應條件，又要耗費大量的時間與精力。在反應過程中發現，只有中間體(AB-4)完全消耗才能使奧貝膽酸終產物的質量可控。
2、在制備奧貝膽酸中間體(AB-8)的過程中，要使用到中間體(AB-7)，3個大氣壓的氫氣，鈀碳等物料。上述反應的對壓力要求較高，實驗室現有條件無法滿足使用3個大氣壓的氫氣反應的要求。
3、在制備奧貝膽酸中間體(AB-9)的過程中，要使用到中間體(AB-8)，水和氫氧化鈉等物料。但上述反應會呈兩相反應，經過長時間反應后(24小時)還有5％左右的AB-8未反應完全。
綜上所述，雖然上述專利文件所公開的方法能夠用于合成奧貝膽酸，但制備過程的反應條件苛刻，而且奧貝膽酸終產物的質量難以控制。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種奧貝膽酸的制備工藝，采用該制備工藝的制備過程中的反應條件簡單高效，從而能使奧貝膽酸終產物的質量可控。
為達到上述目的，本發明的基礎方案如下：
一種奧貝膽酸的制備工藝，包括以下制備步驟：AB-1—AB-2—AB-3—AB-4—AB-5—AB-6—AB-7—AB-8—AB-9—AB-10，其中，AB-1—AB-2：
AB-2—AB-3：
AB-3—AB-4：
AB-5—AB-6：
AB-6—AB-7：
AB-9—AB-10：
AB-4—AB-5中，包括如下步驟：
(1)于-15℃時，將三氟甲磺酸三甲基硅脂滴入溶解有AB-4、三乙胺的二氯甲烷溶液中并攪拌；
(2)反應完畢后加入水攪拌，將所分離出的有機相洗滌，并分出有機層后進行干燥，經過濾，將濾液旋干后得AB-5粗品；
(3)用正己烷溶解AB-5粗品，經過濾、洗滌和減壓蒸干后得到AB-5，反應如下：
AB-7—AB-8中，包括如下步驟：
(1)將溶解有AB-7、甲酸銨、鈀碳的甲醇溶液攪拌加熱至50℃；
(2)反應完成后將反應液溫度降至30℃，過濾并將濾液冷卻至0～5℃，加入鹽酸水溶液，調節PH＝3，攪拌直至得到固體沉淀并過濾，并于50℃減壓烘干得到AB-8，反應如下：
AB-8—AB-9中，包括如下步驟：
(1)將溶解有AB-8，氫氧化鈉的乙醇和水的混合溶液攪拌加熱至回流，將反應液溫度降至0～5℃；
(2)加入水和鹽酸水溶液，調節PH＝3，攪拌直至得到固體沉淀并過濾，并于50℃減壓烘干得到AB-9粗品；
(3)往AB-9粗品中加入乙醇并加熱使粗品完全溶解，再加入水，在50℃保溫1小時，40℃保溫1小時，30℃保溫1小時后過濾，往過濾后的固體中加入乙醇，加熱至完全溶解，加入水，冷卻到室溫，過濾即得到AB-9，反應如下：
本方案具有如下優點：
1、AB-4—AB-5中，整個反應使用到三氟甲磺酸三甲基硅脂作為烯純化試劑，用到三乙胺作為堿。應用此方法來合成中間體AB-5時，反應條件溫和，在室溫下就可以進行反應。而且反應過程用到的試劑與溶劑都不需要經過刻意干燥，且操作性都很簡單。
2、AB-7—AB-8中，整個反應使用甲酸銨作為氫原，鈀碳作為催化劑，整個反應的操作性都很簡單。且中間體AB-8可作為制備奧貝膽酸雜質異構體使用。
3、AB-8—AB-9中，反應使用體積比為1:1的乙醇和水作為溶劑，就可以很好的使反應液呈均相反應，這樣既可以縮短反應時間，兩個小時左右就可以反應完成，可以大大縮減轉位反應時間及轉化率。
優化方案1，對基礎方案的進一步優化，在AB-4—AB-5的步驟1中，按當量計，所述AB-4、三氟甲磺酸三甲基硅脂和三乙胺的當量比為1：1.5：3。申請人通過實驗發現，AB-4、三氟甲磺酸三甲基硅脂和三乙胺采用上述的當量比時，反應得到AB-5的收率和純度較高。
優化方案2，對基礎方案的進一步優化，在AB-7—AB-8的步驟1中，按當量計，所述AB-7、甲酸銨和鈀碳的當量比為1：10：0.05。申請人通過實驗發現，AB-7、甲酸銨和鈀碳采用上述的當量比時，制備得到的AB-5的收率和純度較高，而且反應的速度較快。
優化方案3，對基礎方案的進一步優化，在AB-4—AB-5的步驟1中，采用TLC法監測反應，若AB-4消耗未完全，補加三氟甲磺酸三甲基硅脂，直到AB-4消耗完全。申請人通過實驗發現，一方面能節省原料，另一方面能夠有效減少反應產物中的雜質含量。
優化方案4，在AB-7—AB-8的步驟1中，加熱的溫度為45-50℃。申請人在實驗中發現，在上述溫度范圍內反應，反應得到的AB-8的時間短，而且收率高。
優化方案5，在AB-4—AB-5的步驟1中，三乙胺原料采用NaH干燥，控制水分含量小于0.01％。申請人在試驗中發現，經上述步驟處理后，能有效提高AB-5的純度。
優化方案6，在AB-4—AB-5的步驟1中，控制反應體系水分含量小于0.06％。申請人在試驗中發現，反應體系水分含量控制在上述范圍內時，制備得到的AB-5的純度較高，而且反應速度也較快。
優化方案7，對基礎方案、優化方案1-6任一項的進一步優化，在AB-1—AB-2中，還包括對AB-2的純化，包括以下步驟：
(1)將烘干后待純化的AB-2固體加入四氫呋喃加熱回流到完全溶解，常壓蒸去四氫呋喃；
(2)滴加入正己烷，隨后將溶液冷卻至0℃，攪拌60分鐘，將所析出的固體過濾；
(3)將濾餅于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止，即得到純化后的AB-2。
申請人通過實驗發現，采用上述純化AB-2的方法的收率高。
優化方案8，對基礎方案、優化方案1-6任一項的進一步優化，在AB-1—AB-2中，還包括對AB-2的純化，包括以下步驟：
(1)向待純化的AB-2固體中加入水，攪拌并加熱到100℃保溫1小時，用水洗滌，將濾餅于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止；
(2)將烘干后的固體加入乙酸乙酯的溶液中，加熱回流；
(3)滴加入甲醇至固體完全，常壓蒸去溶劑，隨后將溶液冷卻0℃，攪拌60分鐘，將所析出的固體過濾；
(4)將濾餅于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止，即得到純化后的AB-2。
申請人通過實驗發現，采用上述方法先用水打漿能夠避免在甲醇回流時發生酯交換，適用于粗品雜質較多時結晶。
具體實施方式
下面通過具體實施方式對本發明作進一步詳細的說明：
下面以實施例1為例詳細說明整個奧貝膽酸的制備工藝，其他實施例只對區別之處進行了說明，未說明的部分與實施例1相同。
實施例1：
一種奧貝膽酸的制備工藝，包括以下制備步驟：AB-1—AB-2—AB-3—AB-4—AB-5—AB-6—AB-7—AB-8—AB-9，其中，AB-1—AB-2的反應如下：
AB-1—AB-2的各原料配比如表1所示：
表1
AB-1—AB-2的制備過程如下：將溶解有AB-1(100g)的700mL丙酮和400mL水的混合溶液冷卻至-10℃，NBS(59g)和700mL丙酮加熱到50℃完全溶解，然后冷卻到室溫，隨后滴加入到反應溶液里(內溫小于-10℃)攪拌2小時。監測反應完成后(原料<1％)，滴加入溶解有亞硫酸氫鈉(26.4g)的水溶液100mL，常壓蒸去溶劑700mL，明顯有固體析出，趁熱過濾，用200mL水洗滌，將濾餅于50℃減壓烘干(6小時)，直至產品不再失重為止(96g)。
在AB-1—AB-2中，還包括對AB-2的純化，包括以下步驟：
(1)將烘干后的固體加入四氫呋喃(430mL)加熱回流到完全溶解，常壓蒸去四氫呋喃(143mL)；
(2)再向里滴加正己烷(574mL)，隨后將溶液緩慢冷卻0℃，攪拌60分鐘，將所析出的固體過濾；
(3)將濾餅于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止，即得到純化后的AB-2(75g，75％)，此方法收率高。
AB-2—AB-3的反應如下：
AB-2—AB-3的各原料配比如表2所示：
表2
AB-2—AB-3的制備過程如下：將溶解有AB-2(76.2g)，甲磺酸(400mg)的甲醇溶液(380mL)攪拌加熱至回流。攪拌2小時后，HPLC監測反應完成后(原料<1％)，減壓除去甲醇(50℃)。將反應液溫度降至常溫，加入二氯甲烷(600mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)，水(180mL)，攪拌30分鐘，分層(可能出現乳化現象，過濾一下會明顯好分層)，水層再用150mL二氯甲烷萃取，合并所有有機層，用飽和NaCl溶液(300mL)洗滌，用無水硫酸鎂(38g)干燥2小時(干燥后水分含量為0.07％)。過濾，濾液不經純化直接用于AB-4的制備。
AB-3—AB-4：
AB-3—AB-4的各原料配比如表3所示：
表3
AB-3—AB-4的制備過程如下：0℃時，三甲基氯硅烷(63.2g)緩慢滴入溶解有AB-3(78.8g)，三乙胺(98.7g，54.4mmol)的二氯甲烷(750mL)溶液中。20分鐘滴加完畢，攪拌1小時。TLC監測反應完成后，往反應液加入水(700mL)攪拌10分鐘，將所分離出的有機相分別使用飽和氯化鈉和無水硫酸鎂(40g)干燥約半小時。于旋轉蒸發儀上減壓蒸干后所得的殘余物92g，加入正己烷(280mL)加熱50℃到基本溶解，過濾掉不溶物，濾液緩慢降溫到-25℃，攪拌60分鐘，有很好的固體析出，過濾，濾餅減壓干燥得白色固體63g(純度為94％)。
AB-4—AB-5中，包括如下步驟：
(1)于-15℃時，三氟甲磺酸三甲基硅脂(新蒸)(44.1g)緩慢滴入溶解有AB-4(63.0g)，三乙胺(44.0g)的二氯甲烷(600mL)溶液中。約80分鐘滴加完畢(內溫不得超過-10℃)，攪拌約1小時；
(2)TLC監測反應完成后，加入水(600mL)攪拌10分鐘，將所分離出的有機相分別使用飽和氯化鈉(500mL)洗滌，分出有機層，用35g無水硫酸鎂干燥2小時。過濾掉MaSO4，濾液旋干后得AB-5粗品75g；
(3)用250mL正己烷溶解AB-5粗品，把35g硅膠粉放下層，上層加下無水硫酸鎂35g做成一個過濾裝置，過濾，用400mL正己烷分三次洗滌，濾液于旋轉蒸發儀上減壓蒸干后得AB-5油狀物72g直接用于制備AB-6，反應如下：
AB-4—AB-5的各原料配比如表4所示：
表4
AB-5—AB-6：
AB-5—AB-6的各原料配比如表5所示：
表5
AB-5—AB-6的制備過程如下：把溶解有AB-5(18.0gl)，乙醛(7.2g)的新蒸二氯甲烷(180mL)溶液在氮氣保護下冷卻到-78℃，于-78℃，三氟化硼乙腈絡合物(44.6g)緩慢滴入到溶液中(開始滴加時放熱厲害)。約40分鐘滴加完畢(內溫不得超過-55℃)。攪拌1.5小時后點板TLC顯示原料反應完)，升溫到0℃攪拌1小時后，監測反應完成后(會有部分被去除保護成為中間體AB-3)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)攪拌10分鐘(水層PH＝7-8)，將所分離出的有機相用飽和氯化鈉洗滌一次，分離有機層于旋轉蒸發儀上減壓蒸干后所得的殘余物(15g)(HPLC顯示AB-6：AB-3＝97：3)AB-6。
AB-6—AB-7：
AB-6—AB-7的各原料配比如表6所示：
表6
AB-6—AB-7的制備過程如下：將溶解有AB-6(粗品18g)的36mL甲醇和3.35g氫氧化鈉水(12mL)溶液的混合溶液攪拌加熱至45℃。攪拌2小時后，TLC監測反應完成后將反應液溫度降至10℃，加入水200mL，用3N HCl溶液調節PH＝3-4左右，過濾，用水洗滌到為中性，固體減壓烘干(55℃，8小時)，得固體16g。用32mLTHF加熱回流到完全溶解，滴加正己烷(96mL)，有明顯固體析出，室溫攪拌0.5小時后，過濾，固體減壓烘干得11g。往固體滴加乙醇(約38mL)加熱回城到完全溶解，滴加水(38mL)，緩慢降溫到40℃，攪拌過夜。過濾，固體用20mL(50％EA/PE)洗滌，得固體9g(記為AB 7-1，純度約95％)。將AB7-1(9g)加入乙醇(約36mL)加熱回城到完全溶解，滴加水(36mL)，緩慢降溫到30℃，攪拌過夜。過濾，烘干得固體8g(記為AB 7-2，純度約97％以上)。
AB-7—AB-8：中，包括如下步驟：
(1)將溶解有AB-7(50.0g，120mmol)，甲酸銨(75.7g，1200mmol)，鈀碳(5.0g)的甲醇溶液(250mL)攪拌加熱至50℃；
(2)反應2小時后，HPLC監控反應完成后將反應液溫度降至30℃。將反應液中的鈀碳濾除后。將濾液冷卻至0～5℃，緩慢加入3mol/L的鹽酸水溶液(220mL)，調節PH＝3，攪拌直至得到良好的固體沉淀。將所產生的固體過濾后，并于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止，得到AB-8。(49g，98％)，反應如下：
AB-7—AB-8的各原料配比如表7所示：
表7
AB-8—AB-9中，包括如下步驟：
(1)將溶解有AB-8(50.0g)，氫氧化鈉(48.0g)的150mL乙醇和300mL水的混合溶液攪拌加熱至回流(油浴溫度105℃)。HPLC監測反應(AB-8剩余量小于4％)后，將反應液溫度降至0～5℃；
(2)加入水1.3L，緩慢加入3mol/L的鹽酸水溶液(400mL)，調節PH＝3，攪拌直至得到良好的固體沉淀。將所產生的固體過濾后，用300mL水洗滌到水層為中性為止，并于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止，得到AB-9粗品49g；
(3)往AB-9粗品中加入200mL乙醇，加熱到75℃，完全溶解。往里滴加300mL水，50℃1小時，40℃1小時，30℃1小時后，過濾得45g(純度93.5％)。往固體加入160mL乙醇，加熱到75℃，完全溶解。往里滴加240mL水，緩慢冷卻到室溫過夜，過濾得42g(純度95.7％)，反應如下：
AB-8—AB-9的各原料配比如表8所示：
表8
AB-9—AB-10：
AB-9—AB-10的各原料配比如表9所示：
表9
AB-9—AB-10的制備過程如下：往溶解有AB-9(42.0g)，氫氧化鈉(32.0g)的140mL乙醇和280mL水的混合溶液加入硼氫化鈉(19.1g)。待反應反應穩定后，將反應液加熱40℃約15小時。HPLC監測反應完全后。將反應液溫度降至0～5℃，加入水1.2L，甲基叔丁基醚(250mL)，再緩慢加入3mol/L的鹽酸水溶液(430mL)，調節PH＝3。隨后加入乙酸乙酯(400mL)，攪拌10分鐘。靜置分層，分出有機相。有機相分別使用飽和氯化鈉和無水硫酸鈉干燥。將蒸干后所得的殘余物(39g)溶解于二氯甲烷(400mL)，攪拌后逐漸產生大量固體。將所濾出的固體于50℃下烘干直至不再失重為止(約30g，示差純度為99.3％)，往固體加入30mL乙酸乙酯，加熱到60℃，完全溶解。往里滴加270ml二氯甲烷，緩慢冷卻到室溫過夜，再冷卻到15℃攪拌2小時，過濾固體于50℃下烘干直至不再失重為止得22g(示差純度99.8％)，即得到奧貝膽酸。
實施例2：
與實施例1的區別之處在于：在AB-1—AB-2中，還包括對AB-2的純化，包括以下步驟：
(1)趁熱向待純化的AB-2固體中加入1L水，攪拌加熱到100℃保溫1小時，用200mL水洗滌，將濾餅于50℃減壓烘干(6小時)，直至產品不再失重為止(96g)。
(2)將烘干后的固體加入960mL的乙酸乙酯的溶液中，加熱回流
(3)向其滴加甲醇至其完全溶解(約140mL)，常壓蒸去溶劑350mL隨后將溶液緩慢冷卻0℃，攪拌60分鐘，將所析出的固體過濾；
(4)將濾餅于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止，即得到純化后的AB-2(60g，60％)，此方法先用水打漿是為了避免在甲醇回流時發生酯交換，適用于粗品雜質較多時結晶。
將濾餅于50℃減壓烘干，直至產品不再失重為止，即得到純化后的AB-2。
以上所述的僅是本發明的實施例，方案中公知的特性等常識在此未作過多描述。應當指出，對于本領域的技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以作出若干變形和改進，這些也應該視為本發明的保護范圍，這些都不會影響本發明實施的效果和專利的實用性。本申請要求的保護范圍應當以其權利要求的內容為準，說明書中的具體實施方式等記載可以用于解釋權利要求的內容。