本發明涉及2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成方法。
背景技術：
2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前關于2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成還沒有文獻報道，類似文獻反應存在一定的危險性且路線長，收率較低。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率適合的合成方法。
技術實現要素：
本發明的目的是開發一種具有原料易得，操作方便，反應易于控制，收率較高的2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的合成方法。主要解決目前沒有適合工業化合成方法的技術問題。
本發明的技術方案：一種2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的制備方法，包括以下步驟，本發明分四步，第一步，化合物1與正丁基鋰和氯甲酸芐酯(CbzCl)在四氫呋喃(THF)中反應得到化合物2，第二步，化合物2與氯磷酸二苯酯和六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS)反應得到化合物3，第三步，化合物3在CO存在下，經醋酸鈀[Pd(OAc)2]和三苯基膦的作用，插羰得到化合物4，第四步，化合物4在氫氣和鈀碳的作用下，再次氫化還原得到目標產物化合物5，反應式如下：
所述反應中，第一步反應溫度為-78℃到-50℃，反應時間3-6小時；第二步反應溫度為-78℃到-60℃，反應時間3-6小時；第三步反應需加入甲醇和三乙胺混合溶劑，反應溫度在45-65℃，反應16-24小時，一氧化碳壓力為15-35psi；第四步反應溫度在35-55℃，反應3-5天，氫氣壓力為35-55psi。
本發明的有益效果：本發明提供了一種合成2-叔丁基-7-甲基-5-氧雜-2，8-二氮雜螺烷-[3，5]壬烷-2，7-二羧酸的方法，整條路線中除第2、3步使用了柱層析純化，其他步驟都使用了重結晶或倒酸堿的純化方法，大大節省了純化時間與消耗，總體而言，該方法路線短，收率可高達16.9％，反應易于放大，操作方便，具有工業化應用前景。
具體實施方式
本發明反應式如下：
實施例1：a、將化合物1(430g，1.77mol)溶解于3L的四氫呋喃中，在氮氣的保護下，控制反應溫度在-78℃到-50℃，滴加正丁基鋰(125g，1.95mol)。滴加結束后，維持反應溫度，繼續攪拌1-2小時。將氯甲酸芐酯(322.8g，1.86mol)溶解在1L的四氫呋喃中，控制反應溫度在-78℃到-50℃，滴加到反應溶液中。滴加結束后，維持反應溫度，繼續攪拌2-4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1)顯示反應結束。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(5L)中，用乙酸乙酯(3L x 3)萃取。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產品。粗產品經叔丁級甲基醚(1L)重結晶。固體經過濾干燥得到白色固體的化合物2(600g)，收率90％。
b、將化合物2(185g，0.49mol)溶解于四氫呋喃(700mL)中，在氮氣保護下，控制反應溫度在-78℃到-60℃，滴加到六甲基二硅基胺基鉀(147g，0.74mol)的四氫呋喃(1L)溶液中。攪拌1-2小時后，在相同的溫度下，滴加氯磷酸二苯酯(209.8g，0.74mol)的四氫呋喃(300mL)溶液。滴加結束后，控制相同的反應溫度，繼續反應2-4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1)顯示反應結束。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(1.5L)中。然后加入叔丁基甲基醚(1L)和質量百分濃度10％NaOH水溶液(800mL)。將有機相經分液器分離出來，用飽和食鹽水(1L)洗滌后，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產品。粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1，5/1)純化得到黃色油狀的化合物3(268g)，收率89％。
c、將化合物3(148g，243mmol)，醋酸鈀(13.6g，60.8mmol)和三苯基膦(31.9g，0.12mol)混懸于N，N’-二甲基甲酰胺(1.4L)中，在一氧化碳(15-35psi)的壓力下，控制反應溫度在15-35℃，反應0.5-2小時。然后向反應體系中添加MeOH(311.7g，9.73mol)和三乙胺(49.2g，0.48mol)。反應在一氧化碳(15-35psi)的壓力下，控制反應溫度在45-65℃，反應16-24小時。反應液倒入2L水中，用乙酸乙酯(1L x 3)萃取。合并有機相，用飽和食鹽水(1L)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產品。粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1，2/1)純化得到黃色油狀的化合物4(82g)，收率81％。
d、將化合物4(62g，0.148mol)和鈀碳(6.5g，含水在10％-70％之間)混懸于800mL的甲醇中，在氫氣(35-55psi)的壓力下，控制反應溫度在35-55℃，反應3-5天。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1)顯示反應結束。反應液經硅藻土層過濾，濾餅用甲醇(100mL x 3)洗滌。合并濾液，經減壓蒸餾濃縮。所得粗產品混懸于1N HCl(800mL)和乙酸乙酯(800mL)中。水相經分液器分離出來，用碳酸鈉水溶液堿化至pH在7-9之間，用乙酸乙酯(500mL x3)萃取。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到無色油狀的化合物5(34g)，收率80％。
δ＝3.94-3.92(d，1H)，3.85-3.75(m，8H)，3.50(m，1H)，3.14-3.11(d，1H)，2.91-2.88(d，1H)，2.17(br，1H)，1.43(s，9H)。
實施例2：a、將化合物1(4300g，17.7mol)溶解于25L的四氫呋喃中，在氮氣的保護下，控制反應溫度在-78℃到-50℃，滴加正丁基鋰(1250g，19.5mol)。滴加結束后，維持反應溫度，繼續攪拌1-2小時。將氯甲酸芐酯(3228g，18.6mol)溶解在5L的四氫呋喃中，控制反應溫度在-78℃到-50℃，滴加到反應溶液中。滴加結束后，維持反應溫度，繼續攪拌2-4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1)顯示反應結束。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(35L)中，用乙酸乙酯(15L x 3)萃取。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產品。粗產品經叔丁級甲基醚(6L)重結晶。固體經過濾干燥得到白色固體的化合物2(6kg)，收率90％。
b、將化合物2(1850g，4.9mol)溶解于四氫呋喃(5L)中，在氮氣保護下，控制反應溫度在-78℃到-60℃，滴加到六甲基二硅基胺基鉀(1470g，7.4mol)的四氫呋喃(6L)溶液中。攪拌1-2小時后，在相同的溫度下，滴加氯磷酸二苯酯(2098g，7.4mol)的四氫呋喃(2L)溶液。滴加結束后，控制相同的反應溫度，繼續反應2-4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1) 顯示反應結束。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液(8L)中。然后加入叔丁基甲基醚(5L)和質量百分濃度10％NaOH水溶液(4L)。將有機相經分液器分離出來，用飽和食鹽水(2.5L)洗滌后，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產品。粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1，5/1)純化得到黃色油狀的化合物3(2680g)，收率89％。
c、將化合物3(1480g，2.43mol)，醋酸鈀(136g，0.608mol)和三苯基膦(319g，1.2mol)混懸于N，N’-二甲基甲酰胺(10L)中，在一氧化碳(15-35psi)的壓力下，控制反應溫度在15-35℃，反應0.5-2小時。然后向反應體系中添加MeOH(3117g，97.3mol)和三乙胺(492g，4.8mol)。反應在一氧化碳(15-35psi)的壓力下，控制反應溫度在45-65℃，反應16-24小時。反應液倒入10L水中，用乙酸乙酯(5L x 3)萃取。合并有機相，用飽和食鹽水(3L)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到粗產品。粗產品經柱層析(石油醚/乙酸乙酯體積比＝10/1，2/1)純化得到黃色油狀的化合物4(820g)，收率81％。
d、將化合物4(620g，1.48mol)和鈀碳(65g，含水在10％-70％之間)混懸于5L的甲醇中，在氫氣(35-55psi)的壓力下，控制反應溫度在35-55℃，反應3-5天。TLC(石油醚/乙酸乙酯體積比＝2/1)顯示反應結束。反應液經硅藻土層過濾，濾餅用甲醇(500mL x 3)洗滌。合并濾液，經減壓蒸餾濃縮。所得粗產品混懸于1N HCl(5L)和乙酸乙酯(5L)中。水相經分液器分離出來，用碳酸鈉水溶液堿化至pH在7-9之間，用乙酸乙酯(3L x 3)萃取。合并有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮得到無色油狀的化合物5(340g)，收率80％。
δ＝3.94-3.92(d，1H)，3.85-3.75(m，8H)，3.50(m，1H)，3.14-3.11(d，1H)，2.91-2.88(d，1H)，2.17(br，1H)，1.43(s，9H)。