一種二芳基化合物的晶型及其制備方法和應用與流程

本發明涉及晶型領域，尤其涉及一種二芳基化合物的晶型及其制備方法和應用。

背景技術：

在各種正常細胞的信號轉導途徑(如細胞的生長，分化，存活，遷移等)中都涉及到激酶，激酶被認為在各種疾病以及障礙中發揮作用。激酶中最大的集團是蛋白激酶，其作用于特定的蛋白質并且修正所述特定蛋白質的活性。它們被廣泛應用于信號的傳輸以及控制細胞內復雜的反應。蛋白酪氨酸激酶(PTK)可以被劃分為兩個種類，膜受體蛋白酪氨酸激酶(如，生長因子受體蛋白酪氨酸激酶)以及非受體蛋白酪氨酸激酶(如，原致癌基因產物中的Src家族)。在多種人類癌癥中，均報道了Src的過度活化，包括結腸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮膚癌以及胃癌等。因為在許多人類腫瘤類型中，腫瘤的形成、發展以及轉移都涉及到過度活化(不存在變異)，因此近來建議將Src作為癌癥治療的通用靶點。

二芳基化合物，化學名稱為：2-(5-(4-(2-嗎琳基乙氧基)苯基)呲啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺，研發代碼KX-01、KX2-391，具有如式I所示的結構。

專利CN10118473B、US7300931B中公開了化合物KX2-391，并公開了其在治療細胞增殖性紊亂方面的應用。KX2-391及其藥學上可接受的鹽是有效的Src酪氨酸激酶抑制劑，可以有效的治療受Src激酶調控的疾病和紊亂。KX2-391在癌細胞系中的GI50為9-60nM，目前處于臨床II期。

KX2-391存在多晶型現象。多晶型現象是指同一化合物通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產生不同的固體結晶的現象，同一化合物的不同晶型，其化學組成相同，但微觀晶體結構不同，因而導致它們在外觀形態、理化性質和生物活性上存在差異。多晶型現象直接影響藥物的制劑加工性能，并且會影響藥物的穩定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質量、安全性、有效性及其應用。因此，在藥品研發中，應全面考慮藥品的多晶型問題。目前，KX2-391仍處于研發階段，全面研究其固體形式，對KX2-391的研究開發以及批準上市具有重要意義。

技術實現要素：

有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種二芳基化合物的晶型及其制備方法和應用，本發明提供的具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，且該晶型具有好的穩定性和好的溶解性。

本發明提供了一種具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；

優選的，所述晶型的DSC圖譜在126.9℃和137.4℃有吸熱峰。

本發明還提供一種本發明所述的具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型的制備方法，包括：

1)將具有式(I)結構的二芳基化合物與溶劑混合溶解，得到混合液，

所述溶劑為C1～C4的醇、C1～C2的氯代烷烴、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一種或幾種；

2)向混合液中滴加反溶劑，析晶，得到晶型的具有式(I)結構的二芳基化合物；

所述反溶劑為水、C5～C9的烷烴、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。

優選的，所述二芳基化合物與所述溶劑的用量比為1g∶(2～50)mL。

優選的，所述二芳基化合物與所述反溶劑的用量比為1g∶(10～70)mL。

優選的，所述析晶的溫度為-5～40℃。

本發明還提供了一種具有式(I)結構的二芳基化合物的混合晶型，包括本發明所述的晶型的具有式(I)結構的二芳基化合物。

本發明還提供了一種Src酪氨酸激酶抑制劑組合物，包括本發明所述的晶型的具有式(I)結構的二芳基化合物或本發明所述的混合晶型的的具有式(I)結構的二芳基化合物，以及藥學上可接受的賦形劑。

優選的，所述抑制劑的劑型為粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、糊劑、緩釋制劑或控釋制劑。

優選的，所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、pH調節劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調節劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種。

與現有技術相比，本發明提供了一種具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；通過實驗結果表明，本發明提供的晶型化合物具有很好的穩定性，且具有相對較好的溶解性。

附圖說明

圖1為本發明實施例1制備得到的具有式(I)結構的晶型二芳基化合物的XRPD圖譜；

圖2為本發明實施例1制備得到具有式(I)結構的晶型二芳基化合物的DSC圖譜；

圖3為本發明實施例1制備得到的具有式(I)結構的晶型二芳基化合物的TGA圖譜。

具體實施方式

本發明提供了一種具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；

更具體的，本發明所述具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.5、4.16±0.5、6.24±0.5、8.33±0.5、12.53±0.5、16.75±0.5、18.33±0.5、19.05±0.5、19.85±0.5、21.00±0.5、21.50±0.5、21.92±0.5、23.16±0.5、25.35±0.5有衍射峰；

更具體的，本發明所述具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.5、3.68±0.5、4.16±0.5、6.24±0.5、8.33±0.5、12.53±0.5、16.26±0.5、16.75±0.5、18.33±0.5、19.05±0.5、19.85±0.5、21.00±0.5、21.50±0.5、21.92±0.5、22.50±0.5、23.16±0.5、25.08±0.5、25.35±0.5、25.70±0.5、27.49±0.5、29.67±0.5、33.97±0.5、38.43±0.5有衍射峰；

具體的，本發明所述的具有式(I)結構的二芳基化合物的X射線衍射的詳細參數見表1，表現為衍射峰位置：2θ值(°)；衍射峰相對強度：峰高值(Height％)。

表1 具有式(I)結構的二芳基化合物的X射線衍射結果

應該理解，X射線粉末衍射圖的2θ值可在機器之間或樣品之間稍有變化，其數值可能相差大約0.5個單位，或者相差大約0.4個單位，或者相差大約0.3個單位，或者相差大約0.2個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所引用的數值不能解釋為絕對值。同樣應該理解，峰高的大小同樣可能相差大約5個單位，或者相差大約4個單位，或者相差大約3個單位，或者相差大約2個單位，或者相差大約1個單位，因此包括于本發明中的XRPD跡線(trace)強度為說明性的，并非意欲用于絕對比較。

作為優選，本發明提供的所述具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.4、4.16±0.4、6.24±0.4、8.33±0.4、12.53±0.4、16.75±0.4、18.33±0.4、19.05±0.4、19.85±0.4、21.00±0.4、21.50±0.4、21.92±0.4、23.16±0.4、25.35±0.4有衍射峰；

作為優選，本發明提供的所述具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.3、4.16±0.3、6.24±0.3、8.33±0.3、12.53±0.3、16.75±0.3、18.33±0.3、19.05±0.3、19.85±0.3、21.00±0.3、21.50±0.3、21.92±0.3、23.16±0.3、25.35±0.3有衍射峰；

作為優選，本發明提供的所述具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.2、4.16±0.2、6.24±0.2、8.33±0.2、12.53±0.2、16.75±0.2、18.33±0.2、19.05±0.2、19.85±0.2、21.00±0.2、21.50±0.2、21.92±0.2、23.16±0.2、25.35±0.2有衍射峰；

作為優選，本發明提供的所述具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.1、4.16±0.1、6.24±0.1、8.33±0.1、12.53±0.1、16.75±0.1、18.33±0.1、19.05±0.1、19.85±0.1、21.00±0.1、21.50±0.1、21.92±0.1、23.16±0.1、25.35±0.1有衍射峰；

此外，本發明還通過差示掃描量熱技術對所述的新晶型進行了分析，在使用差示掃描量熱技術進行分析時，表現為當升溫速率為每分鐘12℃的DSC圖譜中存在2個吸熱峰分別在126.9℃±1℃和137.4℃±1℃處，其譜圖如圖2所示。

應該理解，與X射線粉末衍射圖數值可能有偏差具有相似情況，差示掃描量熱技術所引用的數值也不能解釋為絕對值。

本發明還提供了一種本發明所述的具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型的制備方法，包括：

1)將具有式(I)結構的二芳基化合物與溶劑混合溶解，得到混合液，

所述溶劑為C1～C4的醇、C1～C2的氯代烷烴、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一種或幾種；

2)向混合液中滴加反溶劑，析晶，得到晶型的具有式(I)結構的二芳基化合物；

所述反溶劑為水、C5～C8的烷烴、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。

按照本發明，將具有式(I)結構的二芳基化合物與溶劑混合溶解，得到混合液；其中，所述溶劑優選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一種或幾種；所述混合溶解的溫度優選為10～40℃，更優選為20～30℃；所述二芳基化合物與所述溶劑的用量比優選為1g∶(2～50)mL，更優選為1g∶(3～40)mL，最優選為1g∶(5～30)mL。

按照本發明，本發明還向混合液中滴加反溶劑，析晶，得到晶型的具有式(I)結構的二芳基化合物；其中，所述反溶劑優選為水、庚烷、己烷、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。所述二芳基化合物與所述反溶劑的用量比優選為1g∶(10～70)mL，更優選為1g∶(20～30)mL，最優選為1g∶(40～60)mL；所述滴加反溶劑的溫度優選為20～50℃，更優選為25～40℃；所述析晶優選為攪拌析晶；所述析晶的溫度優選為-5～40℃，更優選為10～30℃；本發明還包括將冷卻析出的二芳基化合物與溶劑分離，所述分離的方法優選為固體過濾或離心分離；本發明還包括將固液分離得到的本發明所述晶型的二芳基化合物干燥，所述干燥的溫度優選為40～70℃，優選為50～60℃；本發明對干燥的儀器沒有特殊要求，本領域技術人員公知的用于干燥固體的儀器均可。

本發明還提供了一種具有式(I)結構的二芳基化合物的混合晶型，包括本發明所述的晶型的具有式(I)結構的二芳基化合物。

本發明還提供了一種Src酪氨酸激酶抑制劑組合物，包括本發明所述的晶型的具有式(I)結構的二芳基化合物或本發明所述的混合晶型的的具有式(I)結構的二芳基化合物，以及藥學上可接受的賦形劑。

本發明中，所述賦形劑是指在藥物制劑中除主藥以外的附加物，也可稱為輔料。如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；中藥丸劑中的酒、醋、藥汁等；半固體制劑軟膏劑、霜劑中的基質部分；液體制劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調節劑、著色劑等均可稱為賦形劑，具體到本發明，優選的，本發明所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、pH調節劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調節劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種，更優選為填充劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或幾種，更優選地，填充劑優選為淀粉、微晶纖維素、乳糖和磷酸氫鈣中的一種或幾種；所述潤滑劑優選為硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅；所述崩解劑如干淀粉、羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種或幾種；所述粘合劑優選為淀粉糊漿、甲基纖維素、羥丙基纖維和明膠中的一種或幾種。

本發明中，所述抑制劑的劑型優選為粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑糊劑、緩釋制劑或控釋制劑，更優選為片劑或膠囊。

本發明提供了一種具有式(I)結構的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.169±0.5，12.539±0.5，16.759±0.5，18.339±0.5，21.009±0.5，21.509±0.5，25.359±0.5有衍射峰；通過實驗結果表明，本發明提供的晶型化合物具有很好的穩定性，且具有相對較好的溶解性。

下面將結合本發明實施例的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。

實施例1

2-(5-(4-(2-嗎琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺(KX2-391)晶型(即具有式(I)結構的晶型二芳基化合物，后續實施例簡稱為KX2-391晶型B)的制備

將KX2-391(5.0g)置于500ml圓底燒瓶中，加入甲醇150ml，使KX2-391溶解完全，置于50℃下攪拌。逐漸滴加純化水300ml，滴加完畢后所得漿狀物，在室溫攪拌1h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.83％。

實施例2 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(5.0g)置于100ml圓底燒瓶中，加入DMSO 25ml，使KX2-391溶解完全，置于室溫下攪拌。逐漸滴加純化水50ml，滴加完畢后所得漿狀物，在0℃攪拌1h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.81％。

實施例3 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(5.0g)置于250ml圓底燒瓶中，加入二氯甲烷15ml，使KX2-391溶解完全，置于30℃下攪拌。逐漸滴加正庚烷100ml，滴加完畢后所得漿狀物，在室溫攪拌0.5h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.80％。

實施例4 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(2.0g)置于500ml圓底燒瓶中，加入丙酮100ml，使KX2-391溶解完全，置于室溫下攪拌。逐漸滴加正己烷150ml，滴加完畢后所得漿狀物，在0℃攪拌1h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.79％。

實施例5 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(2.0g)置于250ml圓底燒瓶中，加入THF 50ml，使KX2-391溶解完全，置于40℃下攪拌。逐漸滴加甲基叔丁基醚100ml，滴加完畢后所得漿狀物，在室溫攪拌2h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.81％。

實施例6 KX2-391晶型B的檢測

取實施例1制得的KX2-391晶型B，采用XRPD法對其進行了檢測。用到的儀器設備為RIGAKU TTR III型X-射線粉末衍射儀，測定條件與方法：Cu(靶)，40KV-30mA(工作電壓與電流)，2θ＝2～50度(掃描范圍)，4.0deg/min.(掃描速度)，得到的圖譜見圖1，由圖1可知，實施例1提供的KX2-391晶型B的XRPD圖譜在2θ±0.2°為2.10、3.68、4.16、6.24、8.33、12.53、16.26、16.75、18.33、19.05、19.85、21.00、21.50、21.92、22.50、23.16、25.08、25.35、25.70、27.49、29.67、33.97、38.43的位置有峰。

本發明還采用了DSC-TGA法對本發明提供的KX2-391的晶型B進行了檢測。用到的儀器設備為梅特勒-托利多的TGA-DSC，檢測環境條件22℃，相對濕度RH68％，溫度范圍0-400℃，升溫速率12℃/min，保護氣體N₂，得到的圖譜見圖2和圖3。由圖2可知，實施例1提供的KX2-391晶型B的DSC圖譜在126.9℃，137.4℃有吸熱峰。由圖3可知，實施例1提供的KX2-391晶型B的TGA圖譜在200℃以前沒有明顯失重。

實施例7 KX2-391晶型B的穩定性和溶解性檢測

取實施例1提供的KX2-391晶型B以及實施例提供的原料KX2-391進行穩定性測試。KX2-391的正常存儲溫度為-20℃。將實施例1提供的KX2-391晶型B在溫度25℃、相對濕度RH60％的條件下密封避光存儲，進行加速穩定性實驗。測定在0個月、1個月、2個月和3個月的水分含量、純度、最大單個雜質含量和總雜質含量，試驗結果見表2。

表2 KX2-391晶型B的穩定性試驗

從表中可以看出，實施例1提供的KX2-391晶型B具有較好的穩定性。

通過對本發明得到的KX2-391晶型B以及KX2-391原料進行溶解性測試，結果見表3；

表3

其中，幾乎不溶：溶質1g(ml)，在溶劑10000ml中不能完全溶解；微溶：溶質1g(ml)，能在溶劑100～不到1000ml中溶解；略溶：溶質1g(ml)，能在溶劑30～不到100ml中溶解；易容：溶質1g(ml)，能在溶劑1～不到10ml中溶解。

從表3可以看出，晶型B的溶解性與原料相比，其在乙酸乙酯和乙醇中的溶解性較好。

以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想。應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。