本發明涉及一種SMND-309化合物的制備方法。
(二)
背景技術：
SMND-309是丹酚酸B的代謝產物，近幾年的藥理實驗顯示其對心臟和大腦神經具有一定的保護作用，可抗肝臟纖維化，降低肝臟的損害，對HIV-1整合酶具有一定的抑制作用，因此SMND-309在治療和預防很多疾病方面有著極大的應用潛力。關于SMND-309的合成研究的文獻報道很少，且步驟較為繁瑣，反應條件較為苛刻，需要用到劇毒試劑，限制了其應用性，因此開發新型、高效的SMND-309的全合成方法具有重要實際應用價值。
(三)
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一條合成式6所示的SMND-309化合物6的新方法，以式1所示的溴苯甲醛類化合物1為原料與四溴化碳反應制得式2所示的化合物2，然后，式2所示的化合物2依次通過芐基保護、酰化、Heck反應、Perkins縮合反應及脫保護得到SMND-309化合物。
為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
一種式6所示的SMND-309的合成方法，所述方法按如下步驟進行：
(a)式1所示的化合物1與四溴化碳及三苯基膦反應即得式2所示的化合物2；
(b)式2所示的化合物2在碳酸鉀存在下與芐溴反應使酚羥基形成芐醚，再在四氫吡咯作用下即得式3所示的化合物3；
(c)式3所示的化合物3在醋酸鈀、三苯基膦、三乙胺及碳酸鉀作用下，通過Heck反應導入丙烯酸甲酯基團，再通過鹽酸水解，即得式4所示的化合物4；
(d)式4所示的化合物4在對甲苯磺酸作用下，與胡椒醛通過Perkins縮合反應，再與甲醇酯化，即得式5所示的化合物5；
(e)式5所示的化合物在三溴化硼作用下脫保護，即得式6所示的目標化合物SMND-309，
進一步，本發明所述的方法具體按如下步驟進行：
(a)將式1所示的化合物1和四溴化碳溶于有機溶劑A中，加入三苯基膦，在0℃～回流下反應0.1～5h，所得反應液A經后處理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、四溴化碳及三苯基膦的物質的量之比為：1：0.5～5.0：0.5～8.0；所述有機溶劑A的加入量以式1所示的化合物1的物質的量計為1～5mL/mmol；
(b)將式2所示的化合物2溶于有機溶劑B中，依次加入堿性物質A和芐溴，在室溫下攪拌5～20h，將所得反應液B經后處理得到式3所示的化合物3；所述式2所示的化合物2、堿性物質和芐溴的物質的量之比為：1：1.0～2.5：1.0～3.0；所述堿性物質A為K2CO3、NaOH、NaHCO3，三乙胺或吡啶；所述有機溶劑B的加入量以式2所示的化合物2的物質的量計為1～10mL/mmol；
(c)將式3所示的化合物3溶于有機溶劑C中,依次加入丙烯酸甲酯、三乙胺、堿性物質B及三苯基膦，在催化劑醋酸鈀的作用下，在氮氣保護下，于60～150℃下反應3～20小時，所得反應液C經后處理得到式4所示的化合物4；所述式3所示的化合物3、丙烯酸甲酯、三乙胺、堿性物質B、三苯基膦及醋酸鈀的物質的量之比為1：1～10：1～10:1～10：0.01～0.1：0.01～0.1；所述堿性物質B為K2CO3、K3PO4、Cs2CO3或CsOAc；所述有機溶劑C的加入量以式3所示的化合物3的物質的量計為1～10mL/mmol；
(d)將式4所示的化合物4和胡椒醛溶于有機溶劑D中，在對甲苯磺酸作用下，在40～150℃條件下加熱回流0.5～10小時，所得反應液D經后處理得到式5所示的化合物5；所述式4所示的化合物4、胡椒醛及對甲苯磺酸的物質的量之比為：1：1.0～4.0：0.1～0.8；所述有機溶劑D的加入量以化合物4的物質的量計為4～15mL/mmol；所述有機溶劑D為：甲苯、二氧六環、DMF或DMSO；
(e)將式5所示的化合物5溶于有機溶劑E中，加入三溴化硼，在－10℃～室溫下反應0.5～10小時，反應液E經后處理得到式6所示的SMND-39；式5所示的化合物5與三溴化硼的物質的量之比為1：1.0～30；所述有機溶劑E的加入量以化合物5的物質的量計為5～20mL/mmol；所述有機溶劑E為二氯甲烷、氯仿、1，4－二氯乙烷或四氫呋喃。
進一步，所述式1所示的化合物根據文獻報道方法(Smil,D.V.；Laurent,A.；Spassova,N.S.；Fallis,A.G.Tetrahedron Lett.2003,44,5129)進行合成。
再進一步，步驟(a)中所述有機溶劑A為：二氯甲烷、1，4－二氯乙烷、氯仿、氯苯或四氫呋喃。
再進一步，步驟(a)中所述反應液A后處理方法為：反應結束后，將反應液A減壓蒸除溶劑，加入甲醇和碳酸氫鈉體積比為2:1的水溶液，在室溫下攪拌10小時，減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷萃取，合并有機相，分別用水、飽和食鹽水進行洗滌，用無水硫酸鈉干燥，經過濾，濃縮得粗品，重結晶得式2所示的化合物2。
再進一步，步驟(b)中所述有機溶劑B為：甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或DMF。
再進一步，步驟(b)中反應液B的后處理方法為：反應結束后，反應液B減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷萃取，合并有機相，濃縮得到濃縮產物，然后向所述濃縮產物中加入體積比為5～20:1的四氫吡咯和水的混合溶液，在0～80℃下攪拌0.1～5h，減壓蒸除溶劑，加入稀鹽酸后析出固體，經抽濾、重結晶得到式3所示的化合物3。
再進一步，步驟(c)中所述有機溶劑C為：N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氧六環或DMSO。
再進一步，步驟(c)中所述反應液C的后處理方法為：反應結束后，反應液C用二氯甲烷萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經柱層析分離，將得到的白色晶體加入鹽酸和二氧六環的混合溶液中，在40℃～回流下反應0.5～8h，濃縮得到的固體用石油醚洗滌，得到式4所示的化合物4。
再進一步，步驟(d)中所述反應液D的后處理方法為：反應結束后，將反應液D減壓蒸除溶劑，以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑進行洗脫，過濾，將固體再溶于甲醇中，室溫下滴加二氯亞砜，在65℃下加熱回流3小時，減壓蒸除溶劑，經硅膠柱層析純化，得到式5所示的化合物5。
再進一步，步驟(e)的后處理方式為：向反應液E中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，重結晶得到式6所示的SMND-39。
與現有技術相比，本發明的有益效果在于：
本發明的SMND-309合成方法具有反應步驟少，收率高，操作方便，反應條件溫和，產物構型單一，為SMND-309的進一步應用奠定了基礎。
(四)具體實施方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍不限于此。
實施例1:
式1化合物的制備
將2-甲酰基-6-甲基苯基乙酸酯(12.33g,63.49mmol)，Br2(3.91mL,76.19mmol)and KBr(22.67g,190.47mmol)加入到水中(100mL)，在室溫下反應24h.，過濾，收集固體，重結晶得式1化合物(16.2089g,)，收率為94％.
實施例2:
式2化合物的制備
將式1所示的化合物(14.67g,53.72mmol)和CBr4(35.63g,107.44mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，在0℃條件下，滴加PPh3(42.27g,161.16mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，反應0.5小時后，將二氯甲烷除去，再加入500mL甲醇，250mL水及碳酸氫鈉(65g,773.76mmol)，在室溫下攪拌10小時，將甲醇除去，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有機相，用水、飽和食鹽水各洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品，重結晶得式2所示的化合物2(20.34g)，收率為97.8％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.28(s,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),5.91(s,1H),3.92(s,3H).
實施例3:
將反應溫度改為40℃其他操作同實施例2，得到目標化合物2(12.48g)，收率為60％。
實施例4:
將反應時間改為0.1小時，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(11.4g)，收率為55％。
實施例5:
將反應時間改為5小時，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(18.72g)，收率為90％。
實施例6:
將CBr4的量改為(8.91g,26.86mmol)，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(6.66g)，收率為32％。
實施例7:
將CBr4的量改為(89.1g,268.6mmol)，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(13.52g)，收率為65％。
實施例8:
將PPh3的量改為(7.05g,26.86mmol)，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(5.82g)，收率為28％。
實施例9:
將PPh3的量改為(108.45g,429.76mmol)，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(11.02g)，收率為53％。
實施例10:
將二氯甲烷溶劑改為1，4－二氯乙烷，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(14.97g)，收率為72％
實施例11:
將二氯甲烷溶劑改為氯仿，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(16.22g)，收率為78％
實施例12:
將二氯甲烷溶劑改為氯苯，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(10.61g)，收率為51％
實施例13:
將二氯甲烷溶劑改為四氫呋喃，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(5.82g)，收率為28％
實施例14:
將二氯甲烷溶劑的量改為53.75mL，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(12.89g)，收率為62％
實施例15:
將二氯甲烷溶劑的量改為268.75mL，其他操作同實施例2，得到目標化合物2(11.44g)，收率為55％
實施例16:
式3化合物的制備
將式2所示的化合物2(18.97g,49.04mmol)溶于200mL甲醇中，依次加入K2CO3(8.13g,58.84mmol)、BnBr(6.99mL,58.84mmol),室溫攪拌14小時后，將甲醇除去，加水(100mL),用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有機相，濃縮得白色固體。然后，將四氫吡咯(200mL)和水(20mL)的混合溶液加入該白色固體中，在室溫下攪拌半小時。將四氫吡咯減壓除去，加入1mol/L稀鹽酸(50mL)后，有大量白色固體析出,抽濾,重結晶得式3所示的化合物3(18.12g)，收率91.4％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ＝7.45～7.44(m,2H),7.38～7.35(m,2H),7.33～7.32(m,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H)，5.05(s,2H),3.87(s,3H),3.78(s,2H),3.46～3.42(m,4H),1.94～1.89(m,2H),1.84～1.78(m,2H).
實施例17:
將反應時間改為5小時，其他操作同實施例16，得到目標化合物3(5.75g)，收率為29％。
實施例18:
將反應時間改為20小時，其他操作同實施例16，得到目標化合物3(17.62g)，收率為89％。
實施例19:
將K2CO3的量改為(6.77g,49.04mmol)，其他操作同實施例16，得到目標化合物3(12.87g)，收率為65％。
實施例20:
將K2CO3的量改為(16.925g,122.60mmol)，其他操作同實施例16，得到目標化合物3(16.83g)，收率為85％。
實施例21:
將BnBr的量改為(5.83mL,49.04mmol)，其他操作同實施例16，得到目標化合物3(13.86g)，收率為70％。
實施例22:
將BnBr的量改為(17.49mL,147.12mmol)，其他操作同實施例16，得到目標化合物3(16.83g)，收率為85％。
實施例23:
將四氫吡咯的量改為(100mL)，攪拌溫度改為80℃，時間改為5小時，其他操作同實施例16，得到目標化合物3(4.75g)，收率為24％。
實施例24:
將四氫吡咯的量改為(400mL)，溫度改為0℃，時間改為0.1小時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(6.732g)，收率為34％。
實施例25
將甲醇溶劑改為乙醇，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(13.86g)，收率為70％。
實施例26
將甲醇溶劑改為四氫呋喃，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(6.14g)，收率為31％。
實施例27
將甲醇溶劑改為乙腈，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(5.74g)，收率為29％。
實施例28
將甲醇溶劑改為DMF，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(6.34g)，收率為32％。
實施例29
將K2CO3改為NaOH(2.35g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(11.29g)，收率為57％。
實施例30
將K2CO3改為NaHCO3(4.94g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(12.47g)，收率為63％。
實施例31
將K2CO3改為三乙胺(5.95g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(10.89g)，收率為55％。
實施例32
將K2CO3改為吡啶(4.65g,58.84mmol)，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(8.91g)，收率為45％。
實施例33
將甲醇的量改為49.04mL，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(9.9g)，收率為50％。
實施例34
將甲醇的量改為490.4mL，時其他操作同實施例16，得到目標化合物3(8.91g)，收率為45％。
實施例35:
式4化合物的制備
將式3所示的化合物3(6.00g,14.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL),依次加入丙烯酸甲酯(6.72mL,74.20mmol)、三乙胺(10.43mL,74.20mmol)，碳酸鉀(10.26g,74.20mmol)、三苯基膦(194.62mg，0.7420mmol)以及醋酸鈀(0.1665g,0.7420mmol)，在氮氣保護下于110℃反應8小時后，加50mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，柱層析得白色晶體.向該白色晶體中加6N鹽酸(35mL)和二氧六環(35mL)的混合溶液中，在100℃下加熱3.5小時后，濃縮得固體用石油醚洗滌，得式4所示的化合物4(2.98g)，收率為79.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝12.27(br,s,2H),8.90(s,1H),7.66(d,J＝15.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(d,J＝15.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.69(s,2H).
實施例36:
將溶劑DMF改為四氫呋喃，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.12g)，收率為30％。
實施例37:
將溶劑DMF改為二氧六環，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.31g)，收率為35％。
實施例38:
將溶劑DMF改為DMSO，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.87g)，收率為50％。
實施例39:
將碳酸鉀改為磷酸鉀(15.75g,74.2mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(2.09g)，收率為56％。
實施例40:
將碳酸鉀改為碳酸銫(24.17g,74.2mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.65g)，收率為44％。
實施例41:
將碳酸鉀改為醋酸銫(14.24g,74.2mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(0.82g)，收率為22％。
實施例42:
將溶劑的量改為14.84mL，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.76g)，收率為47％。
實施例43:
將溶劑的量改為148.4mL，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.91g)，收率為51％。
實施例44:
將反應時間改為3小時，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.46g)，收率為39％。
實施例45:
將反應時間改為20小時，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(2.69g)，收率為72％。
實施例46:
將丙烯酸甲酯的量改為(1.34mL,14.84mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(0.94g)，收率為25％。
實施例47:
將丙烯酸甲酯的量改為(13.4mL,148.4mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(2.28g)，收率為61％。
實施例48:
將三乙胺的量改為(2.09mL,14.84mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.61g)，收率為43％。
實施例49:
將三乙胺的量改為(20.9mL,148.4mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(2.47g)，收率為66％。
實施例50:
將碳酸鉀的量改為(2.05g,14.84mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.2g)，收率為32％。
實施例51:
將碳酸鉀的量改為(20.5g,148.4mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(2.21g)，收率為59％。
實施例52:
將三苯基膦的量改為(39.34mg,0.15mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.27g)，收率為34％。
實施例53:
將三苯基膦的量改為(393.4mg,1.5mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(2.43g)，收率為65％。
實施例54:
將醋酸鈀的量改為(0.034g,0.15mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(0.94g)，收率為25％。
實施例55:
將醋酸鈀的量改為(0.34g,1.5mmol)，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(2.51g)，收率為67％。
實施例56:
將反應溫度改為60℃，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(0.67g)，收率為18％。
實施例57:
將反應溫度改為150℃，其他操作同實施例35，得到目標化合物4(1.31g)，收率為35％。
實施例58:式5化合物的制備
將式4所示的化合物4(0.527g,2.09mmol)和胡椒醛(0.627g,4.18mmol)溶于15mL甲苯中，加入對甲苯磺酸(0.179mg，1.04mmol)，在110℃下加熱回流3小時后，將甲苯除去，用石油醚(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗滌，過濾，將固體再溶于20mL甲醇中，室溫下滴加二氯亞砜(1.29mL,12.8mmol)，在65℃下加熱回流3小時后，除去溶劑，柱層析分離得式5所示的化合物5(0.691g)，收率80.3％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ＝8.90(s,1H),7.86(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝15.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.88～6.83(m,2H),6.38(d,J＝15.9Hz,1H),6.33(s,1H),5.96(d,J＝4.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.62(s,3H).
實施例59:
將溶劑甲苯的量改為8.36mL，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.43g)，收率為50％。
實施例60:
將溶劑甲苯的量改為31.35mL，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.525g)，收率為61％。
實施例61:
將溶劑甲苯改為二氧六環，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.542g)，收率為63％。
實施例62:
將溶劑甲苯改為DMF，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.387g)，收率為45％。
實施例63:
將溶劑甲苯改為DMSO，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.293g)，收率為34％。
實施例64:
將反應時間改為0.5小時，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.189g)，收率為22％。
實施例65:
將反應時間改為10小時，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.671g)，收率為78％。
實施例66:
將反應溫度改為40℃，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.129g)，收率為15％。
實施例67:
將反應溫度改為150℃，溶劑改為DMF,其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.224g)，收率為26％。
實施例68:
將胡椒醛的量改為(0.314g,2.09mmol)，溶劑改為DMF,其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.258g)，收率為30％。
實施例69:
將胡椒醛的量改為(1.256g,8.36mmol)，其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.525g)，收率為61％。
實施例70:
將對甲苯磺酸的量改為(0.036g,0.21mmol),其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.189g)，收率為22％。
實施例71:
將對甲苯磺酸的量改為(0.29g,1.68mmol),其他操作同實施例58，得到目標化合物5(0.671g)，收率為78％。
實施例72:
SMND-309的制備
將式5所示的化合物5(0.1g,0.244mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4mL)，在0℃下，滴加三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)，反應2小時后，加20mL水，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有機相，重結晶得SMND-309(0.071g)，收率81.7％。
1H NMR(500MHz,Acetone-d6)：δ＝10.62(br,s,2H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝15.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.70～6.67(m,3H),6.27(d,J＝15.9Hz,1H).
實施例73:
將溶劑的量改為1.22mL，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.035g)，收率為40％。
實施例74:
將溶劑的量改為4.9mL，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.057g)，收率為66％。
實施例75:
將溶劑改為氯仿，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.049g)，收率為56％。
實施例76:
將溶劑改為1，4－二氯乙烷，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.055g)，收率為63％。
實施例77:
將溶劑改為四氫呋喃，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.024g)，收率為28％。
實施例78:
將反應時間改為0.5小時，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.029g)，收率為33％。
實施例79:
將反應時間改為10小時，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.065g)，收率為75％。
實施例80:
將反應溫度改為－10℃，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.043g)，收率為50％。
實施例81:
將反應溫度改為室溫，其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.017g)，收率為20％。
實施例82:
將三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)的量改為(0.03mL,0.244mmol),其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.015g)，收率為17％。
實施例83:
將三溴化硼(0.4mL，4.0mmol)的量改為(0.9mL,7.32mmol),其他操作同實施例72，得到目標化合物SMND-309(0.055g)，收率為63％。
以上所述僅為本發明的最佳實施例，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所做的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。