雜環化合物及包含其的藥物組合物的制作方法

本發明涉及一種抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)的活性的新型雜環化合物，以及包含其作為有效成分的藥物組合物。
背景技術：
：細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)是絲氨酸/蘇氨酸激酶，并結合細胞周期蛋白形成具有激酶活性和底物特異性的復合物。已知cdk是通過與各種細胞周期蛋白的相互作用調節細胞周期的激酶。此外，cdk也參與轉錄調節、表觀遺傳調節、代謝調節、干細胞自我更新、神經細胞功能調節等(lims等,development,2013,140(15):3079-93)。存在16種同型cdk，根據各個cdk種類在細胞周期調節或轉錄調節中起重要作用。特別地，調節細胞周期的cdk中的cdk1和cdk2在有絲分裂中起重要作用。cdk2誘導s期的dna合成并使其進行。cdk1參與形成許多因素來啟動m期。因此，cdk的異常可能引起各種癌癥。靶向于cdk異常的抗癌劑能夠有效地治療：血液癌，包括急性淋巴細胞白血病(all)、慢性淋巴細胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、多發性骨髓瘤(mm)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；以及實體癌癥，包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、乳腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、肝癌、黑素瘤、子宮癌、前列腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膽道癌、膽囊癌、膀胱癌、腎癌、食道癌等(pittstm等,pharmacolther.,2014,142(2):58-69)。不涉及細胞周期調節或轉錄調節的cdk5主要分布在腦中，并且通過與細胞中穩定的p25結合而被活化，導致連續的活性，從而導致各種退行性腦疾病。抑制cdk5活性的物質可用于治療阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病。特別地，阿爾茨海默氏癥是神經退行性疾病引起的，該神經退行性疾病是神經原纖維纏結(nft)和淀粉樣蛋白斑塊形成的結果，而cdk5對于其形成是重要的。cdk5使tau蛋白的thr181、ser199、ser202、thr212、ser214、thr231、ser235、ser396和ser404處的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，而通過cdk5高磷酸化的tau蛋白形成神經原纖維纏結(nft)。由淀粉樣前體蛋白(app)通過作為天冬氨酸蛋白酶的β-分泌酶和γ-分泌酶分解而產生的aβ(β-淀粉樣蛋白)在腦中積累而形成淀粉樣蛋白斑塊。在這方面，cdk5使app的thr668殘基磷酸化，使得app可以被β-分泌酶分解。因此，需要開發能夠抑制cdk5活性的化合物，從而預防和治療由cdk5的過度作用引起的退行性腦疾病，例如阿爾茨海默病(cruzjc等,trendsmolmed.,2004,10(9):452-8)。技術實現要素：技術問題本發明人廣泛研究開發一種新型cdk抑制劑。結果發現，下列化學式1的雜環化合物在體外實驗和動物模型實驗中表現出優異的cdk抑制作用，因此可用于預防和治療癌癥、退行性腦疾病等，從而完成了本發明。因此，本發明的目的是提供一種具有優異的cdk抑制作用的下列化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供一種藥物組合物，其包含上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽。技術方案在一方面，本發明涉及一種下列化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽。[化學式1]在所述化學式1中，x、y和z各自獨立地為碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；r1是芳基；r2是氫原子或c1-c6烷基；以及r3是芳基。本文所用的術語“c1-c6烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴，其包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、正己基等，但不限于此。本文所用的術語“芳基”包括芳族基團、雜芳族基團及其部分還原的衍生物。芳族基團是指5至15元的單環或稠環。雜芳族基團是指含有至少一個選自氧原子、硫原子和氮原子的原子的芳族基團。芳基的實例包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、咪唑啉基、惡唑基、噻唑基、三唑基、四氫萘基等，但不限于此。本文所用的術語“c3-c10環烷基”是指具有3至10個碳原子的單環或稠環烴，其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，但不限于此。本文所用的術語“c3-c10雜環烷基”是指具有3至10個碳原子的單環或稠環烴，其中一個或多個環碳原子被氧原子、硫原子或氮原子取代，其包括四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基等，但不限于此。c1-c6烷基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基和芳基中的一個或多個氫原子可以被c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基、c3-c10雜環烷氧基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6硫代烷氧基、芳基、酰基、羥基、硫代、鹵素原子、氨基、c1-c6烷基氨基、烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基等取代。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，x、y和z各自獨立地為碳原子或氮原子；r1是被一個或多個選自由c1-c6烷基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基、羥基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基氨基、鹵素原子和硝基所組成的組中的取代基取代或未取代的5元或6元的芳族基團或雜芳族基團；r2是氫原子或c1-c6烷基；以及r3是被一個或多個選自由c1-c6烷基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基、羥基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基氨基、鹵素原子和硝基所組成的組中的取代基取代或未取代的5元或6元的芳族基團或雜芳族基團。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，x、y和z各自獨立地為碳原子或氮原子；r1是被一個或多個選自由c1-c6烷基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基、羥基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基氨基、鹵素原子和硝基所組成的組中的取代基取代或未取代的5元或6元的芳族基團或雜芳族基團；r2是氫原子或c1-c6烷基；以及r3是被一個或多個選自由c1-c6烷基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基、羥基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基氨基、鹵素原子和硝基所組成的組中的取代基取代或未取代的5元或6元的雜芳族基團。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，x、y和z各自獨立地為碳原子或氮原子；r1是被一個或多個選自由c1-c6烷基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基、羥基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基氨基、鹵素原子和硝基所組成的組中的取代基取代或未取代的苯基、吡啶或嘧啶；r2是氫原子；以及r3是被一個或多個選自由c1-c6烷基、c3-c10環烷基、c3-c10雜環烷基、羥基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基氨基、鹵素原子和硝基所組成的組中的取代基取代或未取代的吡啶、嘧啶或噻唑。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，x、y和z各自獨立地為碳原子或氮原子；r1是被一個或多個選自由羥基、氨基和鹵素原子所組成的組中的取代基取代或未取代的苯基、吡啶或嘧啶；r2是氫原子；以及r3是被一個或多個選自由c1-c6烷基、c3-c10雜環烷基、氨基、c1-c6烷基氨基和鹵素原子所組成的組中的取代基取代或未取代的嘧啶。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，x為氮原子；以及y和z為碳原子。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，y為氮原子；以及x和z為碳原子。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，z為氮原子；以及x和y為碳原子。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，x和y為氮原子；以及z為碳原子。在本發明的一個實施方式中，在化學式1的化合物中，x和z為氮原子；以及y為碳原子。本發明的藥學上可接受的鹽可以包括無毒的無機酸鹽和有機酸鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、錫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、葡糖醛酸鹽、天冬氨酸鹽、抗壞血酸鹽、碳酸鹽、香草酸鹽、氫碘酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽等。根據本發明的代表性化合物選自下列組。2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；3,5-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡嗪-2-醇；4,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-2-(2-氨基吡啶-4-基)-[4,4'-聯嘧啶]-5-醇；3,5-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-醇；6'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,2'-聯吡啶]-3-醇；2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(4-羥基苯基)吡啶-3-醇；2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,3'-聯吡啶]-5-醇；6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基苯基)吡啶-3-醇；6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；6-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；6-(3-氨基苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇；6-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇；2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇；2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇；2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-3',5-二醇；6-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(4-(甲基氨基)噻唑-2-基)吡啶-3-醇；6-(2-氨基嘧啶-4-基)-6'-(甲基氨基)-[2,2'-聯吡啶]-3-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4’-聯吡啶]-5-醇；2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-羥基苯基)吡啶-3-醇；2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇；2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇；2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(3-氨基苯基)吡啶-3-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5-異丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-3'-氟-6-(2-(甲基氨基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇；2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇3鹽酸鹽；2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇草酸鹽；2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇丙二酸鹽；2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇硫酸鹽；2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇草酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇草酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇2丙二酸鹽；2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇2鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇5鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇2乙酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇草酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇丙二酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇2乙酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-異丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽；2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽；以及2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽。在下列反應式1至10中示出根據本發明的化合物的制備方法。然而，以下反應式中所示的方法僅例示出本發明中通常使用的方法。操作順序、試劑、反應條件等可以無限制地改變。[反應式1]反應式1示出了使用市售的吡啶醇(i)作為起始原料以制備化合物(vii)的六個步驟的方法。在步驟1中，將1至5當量的溴加入1至5當量的無機堿(例如koh、naoh等)的水溶液中，然后將化合物(i)加入所述混合物中以在0℃至室溫下反應，以得到化合物(ii)。使用10％至30％的無機堿水溶液。在步驟2中，在堿(例如碳酸鉀(k2co3)、碳酸鈉(na2co3)、碳酸氫鈉(nahco3)等)存在下，將步驟1中得到的化合物(ii)與1至5當量的碘甲烷(ch3i)在有機溶劑中反應，以得到化合物(iii)。有機溶劑可以是丙酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺等。堿的用量相對于化合物(i)為1至3當量，步驟2中的反應可以在室溫至回流攪拌溫度下進行。在步驟3中，在丁基乙烯基醚和三乙胺的存在下，將步驟2中得到的化合物(iii)、鈀催化劑和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)在有機溶劑或離子液體中回流攪拌，以得到化合物(iv)。溶劑可以是乙二醇或離子液體(例如1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim][bf4]))，鈀催化劑為0.1摩爾％至1摩爾％的乙酸鈀(ii)(pd(oac)2)，配體可以為0.1摩爾％至1摩爾％的1,3-雙(二苯基膦基)丙烷。在步驟4中，在2至30當量的n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)的存在下，將步驟3中得到的化合物(iv)回流攪拌，以得到化合物(v)。在步驟5中，在4至12當量的堿的存在下，將步驟4中得到的化合物(v)與1至3當量的鹽酸胍在有機溶劑中反應，以得到化合物(vi)。堿可以是甲醇鈉(naome)、乙醇鈉(naoet)、氫氧化鉀(koh)等，溶劑可以是甲醇、乙醇等。在步驟6中，將步驟5中得到的化合物(vi)與5至30當量吡啶鹽酸鹽反應，以得到化合物(vii)。反應溫度為150℃至200℃。[反應式2]反應式2示出了使用市售的氨基吡嗪(viii)作為起始原料以制備化合物(xiv)的六個步驟的方法。在步驟1中，將氨基吡嗪(viii)與2-4當量的n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)在0℃至室溫下反應，以得到化合物(ix)。可以使用反應溶劑(例如水和二甲基亞砜(dmso)的混合液、乙腈、二氯甲烷或氯仿)進行反應。在步驟2中，在甲醇溶劑中使用1.5至5當量的亞硝酸異戊酯，以得到化合物(x)。在步驟3中，根據與反應式1的步驟3相同的方法制備化合物(xi)。在步驟4中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(xii)。在步驟5中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(xiii)。在步驟6中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(xiv)。[反應式3]反應式3示出了使用市售的6-溴-吡啶-3-醇(xv)作為起始原料以制備化合物(xxiii)的八個步驟的方法。在步驟1中，在1至3當量的堿(例如三乙胺)的存在下，將6-溴-吡啶-3-醇(xv)與4-甲苯磺酰氯(tscl)在有機溶劑中反應，以得到化合物(xvi)。有機溶劑可以是二氯甲烷、氯仿等，4-甲苯磺酰氯的用量為1至2當量。在步驟2中，將步驟1中得到的化合物(xvi)溶于有機溶劑中，然后使用1至4當量的堿(例如二異丙基氨基鋰(lda)、正丁基鋰(n-buli)等)和1.5至5當量的n-甲氧基-n-甲基乙酰胺，以得到化合物(xvii)。有機溶劑可以是四氫呋喃、二乙酯等。在步驟3中，將步驟2中得到的化合物(xvii)溶于有機溶劑中，然后使用1至4當量的堿，以得到化合物(xviii)。有機溶劑是四氫呋喃、甲醇和水的混合物，堿可以是氫氧化鋰(lioh)、氫氧化鈉(naoh)、氫氧化鉀(koh)等。在步驟4中，根據與反應式1的步驟2相同的方法制備化合物(xix)。在步驟5中，根據與反應式1的步驟3相同的方法制備化合物(xx)。在步驟6中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(xxi)。在步驟7中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(xxii)。在步驟8中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(xxiii)。[反應式4]反應式4示出了使用反應式3的步驟4中制備的化合物(xix)作為起始原料以制備化合物(xxviii)的四個步驟的方法。在步驟1中，使用反應式3的步驟4中得到的化合物(xix)、0.5至3當量的市售或容易制備的硼酸鹽(xxiv)和1至5mol％的鈀催化劑，通過suzuki反應制備化合物(xxv)。鈀催化劑是四(三苯基膦)鈀(0)，反應溶劑是乙二醇二甲酯與水的混合物。在步驟2中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(xxvi)。在步驟3中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(xxvii)。在步驟4中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(xxviii)。[反應式5]反應式5示出了使用市售的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(xxix)作為起始原料以制備化合物(xxxiv)的五個步驟的方法。在步驟1中，根據與反應式4的步驟1相同的方法制備化合物(xxx)。在步驟2中，根據與反應式1的步驟3相同的方法制備化合物(xxxi)。在步驟3中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(xxxii)。在步驟4中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(xxxiii)。在步驟5中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(xxxiv)。[反應式6]反應式6示出了使用市售的3,5-溴-2-甲氧基吡啶(xxxv)作為起始原料以制備化合物(xxxxii)的七個步驟的方法。在步驟1中，根據與反應式1的步驟3相同的方法制備化合物(xxxvi)。在步驟2中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(xxxvii)。在步驟3中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(xxxviii)。在步驟4中，根據與反應式1的步驟3相同的方法制備化合物(xxxix)。在步驟5中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(xxxx)。在步驟6中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(xxxxi)。在步驟7中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(xxxxii)。[反應式7]反應式7示出了使用市售的5-羥基-2-甲基吡啶(xxxxiii)作為起始原料以制備化合物(lv)的十二個步驟的方法。在步驟1中，將5-羥基-2-甲基吡啶(xxxxiii)與0.5至3當量的溴在吡啶溶劑中反應，以得到化合物(xxxxiv)。在步驟2中，根據與反應式1的步驟2相同的方法制備化合物(xxxxv)。在步驟3中，將步驟2中得到的化合物(xxxxv)溶于水中，然后使用2至5當量的高錳酸鉀(kmno4)，以得到化合物(xxxxvi)。在步驟4中，將步驟3中得到的化合物(xxxxvi)溶于有機溶劑中，然后在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(edc)下與n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽進行偶聯反應，以得到化合物(xxxxvii)。有機溶劑可以是二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺等在步驟5中，將步驟4中得到的化合物(xxxxvii)溶于有機溶劑中，然后使用1至3當量的甲基溴化鎂，以得到化合物(xxxxviii)。有機溶劑可以是四氫呋喃、二乙酯等在步驟6中，將步驟5中得到的化合物(xxxxviii)溶于有機溶劑中，然后使用過量的乙二醇和0.1至0.5當量的對甲苯磺酸將乙酰基轉化為縮醛基，以得到化合物(xxxxix)。有機溶劑可以是苯、甲苯等。在步驟7中，將步驟6中得到的化合物(xxxxix)溶于有機溶劑中，然后使用2至3當量的硼酸三異丙酯以得到硼酸(l)。有機溶劑可以是二乙基酯、四氫呋喃等。在步驟8中，根據與反應式4的步驟1相同的方法制備化合物(li)。在步驟9中，將步驟8中得到的化合物(li)溶于水和丙酮的混合物中，然后與0.1至0.7當量的對甲苯磺酸吡啶鹽反應以除去縮醛基，以得到化合物(lii)。在步驟10中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(liii)。在步驟11中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(liv)。在步驟12中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(lv)。[反應式8]反應式8示出了使用市售的2-氰基-3-羥基吡啶(lvi)作為起始原料以制備化合物(lxiii)的七個步驟的方法。在步驟1中，將2-氰基-3-羥基吡啶(lvi)溶于蒸餾水中，然后向所得溶液中加入0.5至2當量的n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)，以通過溴化反應得到化合物(lvii)。在步驟2中，將步驟1中得到的化合物(lvii)溶于有機溶劑中，然后使用1至4當量的烷基溴化鎂或烷基氯化鎂引入烷基羰基，以得到化合物(lviii)。有機溶劑可以是四氫呋喃、二乙酯等在步驟3中，根據與反應式1的步驟2相同的方法制備化合物(lix)。在步驟4中，根據與反應式1的步驟4相同的方法制備化合物(lx)。在步驟5中，根據與反應式1的步驟5相同的方法制備化合物(lxi)。在步驟6中，根據與反應式4的步驟1相同的方法制備化合物(lxii)。在步驟7中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(lxiii)。[反應式9]反應式9示出了使用市售的3-羥基吡啶甲酸(lxiv)作為起始原料以制備化合物(lxxi)的七個步驟的方法。在步驟1中，將3-羥基吡啶甲酸(lxiv)溶于甲醇中，然后向所得溶液中加入0.5ml/1g至2ml/1g硫酸，以通過酯化反應得到化合物(lxv)。在步驟2中，根據與反應式1的步驟1相同的方法制備化合物(lxvi)。在步驟3中，根據與反應式1的步驟2相同的方法制備化合物(lxvii)。在步驟4中，將步驟3中得到的化合物(lxvii)溶于有機溶劑中，然后使用1至3當量的烷基酮引入二酮，以得到化合物(lxviii)。有機溶劑可以是四氫呋喃、二乙酯等在步驟5中，在0至4當量的堿的存在下，將步驟4中得到的化合物(lxviii)與1至3當量的碳酸胍在有機溶劑中反應，以得到化合物(lxix)。堿可以是碳酸鉀(k2co3)、碳酸鈉(na2co3)、甲醇鈉(naome)、乙醇鈉(naoet)、氫氧化鉀(koh)等，溶劑可以是甲醇、乙醇等。在步驟6中，根據與反應式4的步驟1相同的方法制備化合物(lxx)。在步驟7中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(lxxi)。[反應式10]反應式10示出了使用反應式9的步驟3中得到的化合物(lxvii)作為起始原料以制備化合物(lxxvi)的五個步驟的方法。在步驟1中，將反應式9的步驟3中得到的化合物(lxvii)溶于乙酸乙酯中，然后使用堿以得到二酮。堿可以是叔丁醇鉀(t-buok)、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(lihmds)、二異丙胺鋰(lda)等在步驟2中，將步驟1中得到的化合物(lxxii)溶于有機溶劑中，然后與1至4當量的碳酸胍反應，以得到化合物(lxxiii)。溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇等在步驟3中，將步驟2中得到的化合物(lxxiii)溶于有機溶劑中，然后將1至4當量的(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(bop)和1至4當量的1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(dbu)滴加到所得溶液中，然后向溶液中加入胺化合物，以得到化合物(lxxiv)。溶劑可以是乙腈、四氫呋喃等，胺可以是嗎啉、哌啶、哌嗪等在步驟4中，根據與反應式4的步驟1相同的方法制備化合物(lxxv)。在步驟5中，根據與反應式1的步驟6相同的方法制備化合物(lxxvi)。如上所述制備的根據本發明的化合物可以根據本領域常規方法制備為藥學上可接受的鹽。在本發明的一個實施方式中，有用的藥學上可接受的鹽可以是由游離酸形成的酸加成鹽。酸加成鹽可以通過本領域的常規方法制備。例如，將化合物在室溫或加熱下溶于過量的酸水溶液中，并且用水混溶性有機溶劑(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀所得的鹽。或將混合物蒸發干燥并重結晶，以得到鹽。在一方面，本發明涉及用于抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)的藥物組合物，其包含上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體，特別是涉及用于預防或治療癌癥或退行性腦疾病的藥物組合物。在本發明的一個實施方式中，上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽通過抑制cdk調節細胞周期而誘導抗癌作用，因此可用于治療：血液癌，包括急性淋巴細胞白血病(all)、慢性淋巴細胞白血病(cll)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性骨髓性白血病(cml)、多發性骨髓瘤(mm)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；以及實體癌癥，包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、乳腺癌、頭頸鱗狀細胞癌、肝癌、黑素瘤、子宮癌、前列腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膽道癌、膽囊癌、膀胱癌、腎癌、食道癌等。此外，上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽可以自由穿過血腦屏障(bbb)，因此可用于治療神經膠質瘤(例如星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤和成膠質細胞瘤)、腦腫瘤(例如垂體腺瘤、成神經管細胞瘤和腦膜瘤)、或從肺癌、乳腺癌、黑素瘤等轉移的轉移性腦腫瘤。在本發明的一個實施方式中，上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽通過抑制cdk5來抑制tau蛋白的磷酸化和aβ的產生，其是阿爾茨海默氏病的原因。因此，上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽可用于治療阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病等。根據本發明的藥物組合物可以口服給藥(例如攝入或吸入)、或腸胃外給藥(例如注射、沉積、植入或栓劑)。注射可以是例如靜脈內、皮下、肌內或腹膜內。根據給藥途徑，本發明的藥物組合物可以配制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、粉劑、舌下片劑、栓劑、軟膏劑、注射液、乳劑、混懸劑、糖漿劑、氣霧劑等。上述各種形式的本發明的藥物組合物可以以本領域熟知的方式使用通常用于每種形式的藥學上可接受的載體來制備。藥學上可接受的載體的實例包括賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧化劑、等滲劑、緩沖劑、包衣劑、甜味劑、溶劑、堿劑、分散劑、潤濕劑、懸浮劑、穩定劑、著色劑等。根據本發明的藥物組合物含有0.01至95重量％的上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽，這取決于其形式。本發明的藥物組合物的具體給藥量可以隨著包括人的哺乳動物的種類、體重、性別、疾病嚴重程度、醫生判斷等而變化。優選地，每天每kg體重0.01至50mg活性成分用于口服給藥，而每天每千克體重0.01-1毫克活性成分用于腸胃外給藥。總日給藥量可以根據疾病的嚴重程度、醫生的判斷等一次給藥或分多次給藥。在本發明的一個實施方式中，上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽可以與選自卡培他濱、5-氟尿嘧啶、硫鳥嘌呤、苯丁酸氮芥、奧沙利鉑、順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、多柔比星、長春瑞濱、吉西他濱、培美曲塞、依托泊苷、長春新堿、阿糖胞苷、環磷酰胺、異環磷酰胺、他莫昔芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、氟維司群、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、表柔比星、艾日布林、托瑞米芬、戈舍瑞林、甲地孕酮、長春花堿、苯達莫司汀、噻替派、博來霉素、拓撲替康、甲酰四氫葉酸、三氟尿苷、替比拉西、絲裂霉素c、阿地白介素、替西羅莫司、依維莫司、米托蒽醌、二氯甲基二乙胺、甲氨蝶呤、培美曲塞、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、阿柏西普、帕妥珠單抗、雷莫蘆單抗、帕尼單抗、納武單抗、耐昔妥珠單抗、派姆單抗、奧妥珠單抗、奧法木單抗、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、拉帕替尼、帕博西尼、瑞戈非尼、伊馬替尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、色瑞替尼、克里唑替尼、奧斯替尼、伯舒替尼、達沙替尼、尼羅替尼、帕納替尼、羥基脲和甲基芐肼所組成的組中的一種或多種抗癌劑，或選自由左旋多巴、溴隱亭、羅匹尼羅、普拉克索、羅替戈汀、三己芬迪、苯托品、普環啶、恩他卡朋、司來吉蘭、雷沙吉蘭、金剛烷胺、丁苯那嗪、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏和美金剛所組成的組中的一種或多種退行性腦疾病治療劑、特別是替莫唑胺組合施用，以改善治療。具體的劑量和給藥時間可以根據組合藥物而變化。有益效果本發明的上述化學式1的化合物或其藥學上可接受的鹽可以用作藥物組合物，用于預防或治療癌癥或退行性腦病等，因為它具有抑制cdk活性的作用。附圖說明圖1示出了由本發明化合物在癌細胞和正常細胞中引起的細胞周期變化。圖2是示出了本發明化合物在動物模型中的腫瘤生長抑制作用的圖。圖3是示出了本發明化合物與常規抗癌藥物組合在動物模型中的腫瘤生長抑制作用的圖。圖4示出了本發明化合物對tau蛋白磷酸化的抑制作用。圖5示出了本發明化合物對app蛋白磷酸化的抑制作用。圖6示出了本發明化合物對aβ產生的抑制作用。具體實施方式通過以下實施例進一步說明本發明，這些實施例不應被解釋為限制本發明的范圍。實施例1：2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(vii)的制備實施例1-1：2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(iii)的制備在0℃下將溴(1.62ml，63.09mmol)緩慢滴加到25ml20％氫氧化鈉(naoh)水溶液中，并將混合物在0℃下攪拌15分鐘。然后在0℃下向其中緩慢滴加溶于20％氫氧化鈉(naoh)水溶液中的3-羥基吡啶(i)(2.0g，21.03mmol)，在0℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌12小時。將混合物過濾以除去漂浮物質，并向所得溶液中緩慢滴加2n鹽酸(hcl)以將ph調節至1～2。將所得固體過濾并干燥，以得到白色固體。將固體溶于60ml丙酮中，向其中滴加碳酸鉀(k2co3)(2.64g，19.13mmol)和碘甲烷(ch3i)(893.03μl，14.34mmol)，將溶液回流攪拌3小時。將所得溶液減壓蒸發濃縮，用乙酸乙酯(ea)稀釋，并用水洗滌。洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，然后減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝5/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(1.04g，19％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),3.91(s,3h)。實施例1-2：1,1'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)二乙酮(iv)的制備將2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(iii)(450mg，1.69mmol)、乙酸鈀(ii)(pd(oac)2)(15.14mg，67.44μmol)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)(55.63mg，134.87μmol)溶于3ml乙二醇中。向所得反應混合物中緩慢滴加丁基乙烯基醚(1.09ml，8.43mmol)和三乙胺(tea)(704.94μl，50.6mmol)。將所得混合物在125℃下攪拌24小時并冷卻至室溫。向其中緩慢滴加2n鹽酸(hcl)以將ph調節至1～2，將混合物攪拌30分鐘并中和。將所得溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。然后，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(120mg，37％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝8.8hz,1h),7.42(d,j＝8.8hz,1h),3.98(s,3h),2.73(s,3h),2.71(s,3h)。實施例1-3：4,4'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)雙(嘧啶-2-胺)(vi)的制備將1,1'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)二乙酮(iv)(80mg，414.08μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(831.6μl，6.21mmol)中，將所得溶液回流攪拌24小時。將所得溶液冷卻、減壓蒸發濃縮，以得到黃色固體。將固體溶于甲醇(meoh)(1ml)中，向其中滴加25％甲醇鈉(naome)(757.4μl，3.31mmol)和鹽酸胍(118.67mg，1.24mmol)。然后將所得反應混合物回流攪拌24小時并冷卻。所得溶液用乙酸乙酯(ea)稀釋，用水洗滌，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(65mg，53％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.37～8.32(m,3h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.36(d,j＝4.8hz,1h),6.84(d,j＝5.2hz,1h),6.73(s,2h),6.69(s,2h),3.87(s,3h)。實施例1-4：2,6-二(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(vii)的制備將4,4'-(3-甲氧基吡啶-2,6-二基)雙(嘧啶-2-胺)(vi)(15mg，50.80μmol)與吡啶鹽酸鹽(58.70mg，507.96μmol)混合，將混合物在170℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用2n氫氧化鈉(naoh)溶液中和，并用乙酸乙酯(ea)稀釋。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(6.4mg，45％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.52(d,j＝4.8hz,1h),8.37(d,j＝5.2hz,1h),8.32(d,j＝8.8hz,1h),7.69(d,j＝5.2hz1h),7.55(d,j＝4.8hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,1h),7.32(s,2h),6.68(s,2h),3.87(s,3h)。實施例2：3,5-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡嗪-2-醇(xiv)的制備實施例2-1：3,5-二溴吡嗪-2-胺(ix)的制備將吡嗪-2-胺(viii)(1.91g，20.08mmol)溶于二甲基亞砜(dmso)(40ml)和蒸餾水(1ml)中。在0℃下向所得溶液中緩慢滴加n-溴代琥珀酰亞胺(nbs)(8.20g，46.07mmol)，將溶液在室溫下攪拌16小時。將冰加入溶液中，并將溶液攪拌，以得到黃色固體，將其過濾，以得到標題化合物(3.40mg，67％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),5.05(br,2h)。實施例2-2：3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪(x)的制備將3,5-二溴吡嗪-2-胺(ix)(1.0g，4.0mmol)溶于甲醇(meoh)(10ml)中，向所得溶液中滴加2.5mhcl/meoh溶液(0.32ml，0.80mmol)和亞硝酸異戊酯(1.5ml，12mmol)，將溶液回流攪拌2小時。將反應溶液減壓蒸發濃縮，用二氯甲烷稀釋，并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝5/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(500mg，47％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),4.04(s,3h)。實施例2-3：1,1'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)二乙酮(xi)的制備3,5-二溴-2-甲氧基吡嗪(x)(600mg，2.24mmol)、乙酸鈀(ii)(pd(oac)2)(40.22mg，179.16μmol)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)(147.80mg，358.33μmol)溶于2.5ml1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim][bf4])中。向所得溶液中緩慢加入丁基乙烯基醚(2.32ml，17.92mmol)和三乙胺(tea)(1.0ml，7.17mmol)。將溶液在125℃下攪拌24小時，然后冷卻至室溫。將2n鹽酸(hcl)緩慢滴加到溶液中以將ph調節至1～2，然后將溶液攪拌30分鐘并中和。將溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(65mg，15％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(s,1h),4.15(s,3h),2.73(s,3h),2.70(s,3h)。實施例2-4：4,4'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)雙(嘧啶-2-胺)(xiii)的制備將1,1'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)二乙酮(xi)(65mg，334.72μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(672.23μl，5.02mmol)中，將所得溶液回流攪拌24小時。將溶液冷卻并減壓蒸發以濃縮。將所得黃色固體溶于甲醇(meoh)(1ml)中，向該溶液中滴加25％甲醇鈉(naome)(612.29μl，2.68mmol)和鹽酸胍(95.93mg，1.0mmol)。然后將溶液回流攪拌24小時并冷卻。溶液用乙酸乙酯(ea)稀釋，用水洗滌，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(47mg，47％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.75(s,1h),8.17(d,j＝5.2hz,1h),8.12(d,j＝5.6hz,1h),7.40(d,j＝5.2hz,1h),7.15(d,j＝5.2hz,1h),6.39(s,2h),6.32(s,2h),3.17(s,3h)。實施例2-5：3,5-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡嗪-2-醇(xiv)的制備將4,4'-(3-甲氧基吡嗪-2,6-二基)雙(嘧啶-2-胺)(xiii)(47mg，158.62μmol)與吡啶鹽酸鹽(11.3mg，40.03μmol)混合，將混合物在170℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用2n氫氧化鈉(naoh)溶液中和，并用乙酸乙酯(ea)稀釋。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(7.6mg，17％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.92(s,1h),8.29(d,j＝5.2hz,1h),8.18(d,j＝5.6hz,1h),7.62(d,j＝4.8hz,1h),7.53(d,j＝5.6hz,1h),6.39(s,2h),6.32(s,2h),3.17(s,3h)。實施例3：4,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(xxiii)的制備實施例3-1：甲苯-4-磺酸6-溴-吡啶-3-基酯(xvi)的制備將6-溴吡啶-3-醇(xv)(500mg，2.87mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中。然后在0℃下向所得溶液中緩慢滴加三乙胺(tea)(520μl，3.74mmol)和4-甲苯磺酰氯(tscl)(657.41mg，3.45mmol)，將溶液在室溫下攪拌12小時。溶液用二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉(nahco3)洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，減壓蒸發濃縮。用硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(980mg，100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝3.2hz,1h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.36-7.33(m,3h),2.47(s,3h)。實施例3-2：甲苯-4-磺酸4-乙酰基-6-溴-吡啶-3-基酯(xvii)的制備將甲苯-4-磺酸6-溴-吡啶-3-基酯(xvi)(980mg，2.99mmol)溶于四氫呋喃(thf)(3ml)中，將所得溶液冷卻至-78℃。將溶于四氫呋喃的2.0m二異丙基氨基鋰(2.24ml，4.48mmol)緩慢滴加到該溶液中，并將溶液在-78℃下攪拌3小時。然后，將n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(609.77μl，5.97mmol)緩慢滴加到溶液中，將溶液攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉(nahco3)溶液滴加到溶液中，并用乙酸乙酯(ea)稀釋溶液。然后，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝4/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(570mg，52％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.70(d,j＝8.0hz,2h),7.65(s,1h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),2.58(s,3h),2.49(s,3h)。實施例3-3：1-(2-溴-5-羥基吡啶-4-基)乙酮(xviii)的制備將甲苯-4-磺酸4-乙酰基-6-溴-吡啶-3-基酯(xvii)(1.3g，3.51mmol)溶于四氫呋喃(thf)(4ml)、甲醇(meoh)(4ml)和水(h2o)(2ml)的混合物中。向所得溶液中滴加氫氧化鋰(lioh)(294.68mg，7.02mmol)，并將溶液在室溫下攪拌12小時。將溶液減壓蒸發濃縮，用乙酸乙酯(ea)稀釋。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(620mg，82％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.34(s,1h),8.30(s,1h),7.55(s,1h),2.68(s,3h)。實施例3-4：1-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(xix)的制備將1-(2-溴-5-羥基吡啶-4-基)乙酮(xviii)(365mg，1.69mmol)溶于6ml丙酮中，然后向其中滴加碳酸鉀(k2co3)(373.63mg，2.70mmol)和碘甲烷(ch3i)(126.22μl，2.03mmol)。將所得溶液回流攪拌3小時。將溶液減壓蒸發濃縮，用乙酸乙酯(ea)稀釋并用水洗滌。將洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝5/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(381.0mg，98％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(s,1h),7.49(s,1h),4.02(s,3h),2.61(s,3h)。實施例3-5：1,1'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)二乙酮(xx)的制備將1-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(xix)(260mg，1.13mmol)、乙酸鈀(ii)(pd(oac)2)(10.15mg，45.20μmol)和3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)(37.29mg，90.41mol)溶于1.0ml1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim][bf4])中，并向其中緩慢加入丁基乙烯基醚(731.23μl，5.65mmol)和三乙胺(tea)(252.03μl，1.81mmol)。將所得溶液在125℃下攪拌24小時，然后冷卻至室溫。將2n鹽酸(hcl)緩慢滴加到溶液中以將ph調節至1～2，將溶液攪拌30分鐘并中和。將溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(54mg，25％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(s,1h),8.23(s,1h),4.11(s,3h),2.69(s,3h),2.62(s,3h)。實施例3-6：4,4'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)雙(嘧啶-2-胺)(xxii)的制備將1,1'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)二乙酮(xx)(54mg，279.50μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(561.33μl，4.19mmol)中，將所得溶液回流攪拌24小時。將溶液冷卻，并蒸發減壓濃縮，以得到黃色固體。將固體溶于甲醇(meoh)(1ml)中，向所得溶液中滴加25％甲醇鈉(naome)(511.28μl，2.24mmol)和鹽酸胍(80.10mg，838.51μmol)。然后將溶液回流攪拌24小時，冷卻，用乙酸乙酯(ea)稀釋并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(23mg，28％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.52(d,j＝5.2hz,1h),8.46(s,1h),8.36(d,j＝5.2hz,1h),7.37(d,j＝5.6hz,1h),7.30(d,j＝5.2hz,1h),6.72(s,2h),6.66(s,2h),4.03(s,3h)。實施例3-7：制備4,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇(xxiii)將4,4'-(5-甲氧基吡啶-2,4-二基)雙(嘧啶-2-胺)(xxii)(23mg，778.87μmol)與吡啶鹽酸鹽(90mg，7.79mmol)混合，將混合物在170℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用2n氫氧化鈉(naoh)溶液中和，并用乙酸乙酯(ea)稀釋。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(9.8mg，45％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.71(s,1h),8.53(d,j＝5.2hz,1h),8.42(s,1h),8.34(d,j＝5.2hz,1h),7.39(d,j＝5.6hz,1h),7.33(s,2h),7.30(d,j＝5.2hz,1h),6.66(s,2h)。實施例4：2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(xxviii)的制備實施例4-1：1-(2'-氨基-5-甲氧基-[2,4']聯吡啶-4-基)-乙酮(xxv)的制備實施例3-4中得到的1-(2-溴-5-甲氧基吡啶-4-基)乙酮(xix)(1g，4.34mmol)和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.16g，3.62mmol)溶于乙二醇二甲酯/蒸餾水(10ml/2ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸鈉(1.15g，10.86mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(125.6mg，0.109mmol)，將溶液回流攪拌18小時。通過加入水反應完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到棕色標題化合物(317.2mg，30.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),8.43(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.80(dd,j＝8.0,7.6hz,1h),7.34(d,j＝7.6hz,1h),4.10(s,3h),2.70(s,3h)。實施例4-2：4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲氧基[2,4']聯吡啶-2'-基胺(xxvii)的制備將1-(2'-氨基-5-甲氧基-[2,4']聯吡啶-4-基)-乙酮(xxv)(317mg，1.303mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(1.7ml，13.03mmol)，將所得溶液回流攪拌24小時。將反應溶液冷卻并減壓蒸發濃縮，以得到黃色固體。將固體溶于甲醇(meoh)(1ml)中，向所得溶液中加入25％甲醇鈉(naome)(186μl，5.212mmol)和鹽酸胍(498.0mg，5.212mmol)。然后將溶液回流攪拌24小時并冷卻。將溶液用乙酸乙酯(ea)稀釋并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，然后減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(111.2mg，29％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(s,1h),8.53(d,j＝5.4hz,1h),8.42(s,1h),8.34(d,j＝5.4hz,1h),7.51(s,1h),7.39(d,j＝5.6hz,1h),7.32(s,2h),7.30(d,j＝5.2hz,1h),6.63(s,2h)。實施例4-3：2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(xxviii)的制備將4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-5-甲氧基[2,4']聯吡啶-2'-基胺(xxvii)(30mg，0.102mmol)與吡啶鹽酸鹽(100mg，1.019mmol)混合，將混合物在170℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用2n氫氧化鈉(naoh)溶液中和，并用乙酸乙酯(ea)稀釋。然后，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，然后減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(12.8mg，45％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.71(s,1h),8.51(d,j＝5.2hz,1h),8.37(s,1h),8.30(d,j＝5.2hz,1h),7.39(d,j＝5.6hz,1h),7.29(s,1h),7.33(s,2h),7.30(d,j＝5.2hz,1h),6.66(s,2h)。實施例5：2'-氨基-2-(2-氨基吡啶-4-基)-[4,4'-聯嘧啶]-5-醇(xxxiv)的制備實施例5-1：[4-(4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(xxx)的制備將2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(xxix)(800mg，4.34mmol)和[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(xxiv)(1.16g，3.62mmol)溶于乙二醇二甲酯/蒸餾水(10ml/2ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸鈉(1.15g，10.86mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(125.6mg，0.109mmol)，然后將溶液回流攪拌18小時。通過加入水反應完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到棕色標題化合物(302.1mg，28.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),8.01(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),3.99(s,3h),1.48(s,9h)。實施例5-2：1-[2-(2-氨基-吡啶-4-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]-乙酮(xxxi)的制備將[4-(4-氯-5-甲氧基-嘧啶-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(xxx)(200mg，1.13mmol)、乙酸鈀(ii)pd(oac)2)(10.15mg，45.20μmol)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)(37.29mg，90.41μmol)溶于1.0ml1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽[bmim][bf4])。向所得溶液中緩慢加入丁基乙烯基醚(731.23μl，5.65mmol)和三乙胺(tea)(252.03μl，1.81mmol)。將所得混合物在125℃下攪拌24小時，然后冷卻至室溫。將2n鹽酸(hcl)緩慢滴加到混合物中以將ph調節至1～2，將混合物攪拌30分鐘并中和。將所得溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，然后減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(50mg，21％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),8.03(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),3.99(s,3h),1.72(s,3h)。實施例5-3：2'-(2-氨基-吡啶-4-基)-5'-甲氧基-[4,4']聯嘧啶基-2-基胺(xxxiii)的制備將1-[2-(2-氨基-吡啶-4-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]-乙酮(xxxi)(200mg，1.404mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(1.7ml，14.03mmol)，將所得溶液回流攪拌24小時。將溶液冷卻并減壓蒸發濃縮，以得到黃色固體。將固體溶于甲醇(meoh)(1ml)中，向所得溶液中滴加25％甲醇鈉(naome)(186μl，6.212mmol)和鹽酸胍(498.0mg，6.212mmol)。然后將溶液回流攪拌24小時，冷卻，用乙酸乙酯(ea)稀釋并用水洗滌。然后，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，然后減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(98.3mg，19％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.90(s,nh),8.63(s,1h),8.63(d,j＝5.4hz,1h),8.36(d,j＝4.8hz,1h),7.82(s,1h),7.56(d,j＝5.4hz,1h),7.43(d,j＝4.8hz,1h),6.68(s,nh2),3.98(s,3h)。實施例5-4：2'-氨基-2-(2-氨基吡啶-4-基)-[4,4'-聯嘧啶]-5-醇(xxxiv)的制備將2'-(2-氨基-吡啶-4-基)-5'-甲氧基-[4,4']聯嘧啶基-2-基胺(xxxiii)(30mg，0.111mmol)與吡啶鹽酸鹽(114mg，1.011mmol)混合，將混合物在170℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用2n氫氧化鈉(naoh)溶液中和，并用乙酸乙酯(ea)稀釋。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(15.8mg，48％)。1hnmr(600mhz,cd3od)δ14.88(s,oh),8.69(s,1h),8.34(s,1h),8.32(d,j＝4.8hz,1h),7.70(dd,j＝8.4,7.8hz,1h),7.39(d,j＝4.8hz,1h),7.30(d,j＝7.8hz,1h),6.81(s,nh2),6.65(s,nhj2),6.61(d,j＝8.4hz,1h)。實施例6：3,5-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-醇(xxxxii)的制備實施例6-1：1-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮(xxxvi)的制備將3,5-溴-2-甲氧基吡啶(xxxv)(100mg，1.13mmol)、乙酸鈀(ii)(pd(oac)2)(5.03mg，25.04μmol)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)(14.4mg，45.3μmol)溶于1.0ml1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim][bf4])中，并向所得溶液中緩慢滴加丁基乙烯基醚(345μl，2.56mmol)和三乙胺(tea)(125.03μl，0.192mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌24小時并冷卻至室溫。將2n鹽酸(hcl)緩慢滴加到混合物中以將ph調節至1～2，將混合物攪拌30分鐘并中和。將所得溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(53mg，41％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.06(s,1h),3.89(s,3h),2.48(s,3h)。實施例6-2：4-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺(xxxviii)的制備將1-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)乙酮(xxxvi)(200mg，1.404mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(1.7ml，14.03mmol)中，將所得溶液回流攪拌24小時。將溶液冷卻并減壓蒸發濃縮，以得到黃色固體。將固體溶于甲醇(meoh)(1ml)中，向所得溶液中滴加25％甲醇鈉(naome)(186μl，6.212mmol)和鹽酸胍(498.0mg，6.212mmol)。然后將溶液回流攪拌24小時并冷卻。將溶液用乙酸乙酯(ea)稀釋并用水洗滌，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(20.3mg，55％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(s,1h),8.43(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),4.07(s,3h)。實施例6-3：1-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酮(xxxix)的制備將4-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺(xxxviii)(200mg，2.22mmol)、乙酸鈀(ii)(pd(oac)2)(10.1mg，50.22μmol)和1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)(28.33mg，90.5μmol)溶于1.0ml1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmim][bf4])中。向所得溶液中緩慢加入丁基乙烯基醚(801μl，5.02mmol)和三乙胺(tea)(250.4μl，0.383mmol)。將所得混合物在125℃下攪拌24小時，然后冷卻至室溫。將2n鹽酸(hcl)緩慢滴加到混合物中以將ph調節至1～2，將混合物攪拌30分鐘并中和。將所得溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(n-hex/ea＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(101mg，70.2％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(s,1h),8.43(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),3.90(s,3h)2.12(s,3h)。實施例6-4：4,4'-(2-甲氧基吡啶-3,5-二基)雙(嘧啶-2-胺)(xxxxi)的制備將1-[5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酮(xxxix)(100mg，0.712mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(0.8ml，7.03mmol)，將所得溶液回流攪拌24小時。將溶液冷卻并減壓蒸發濃縮，以得到黃色固體。將固體溶于甲醇(meoh)(1ml)中，向所得溶液中滴加25％甲醇鈉(naome)(98μl，3.111mmol)和鹽酸胍(249.2mg，3.111mmol)。然后將溶液回流攪拌24小時并冷卻。將溶液用乙酸乙酯(ea)稀釋并用水洗滌，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(80mg，54％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35～8.30(m,3h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.36(d,j＝4.8hz,1h),6.84(d,j＝5.2hz,1h),6.73(s,2h),6.69(s,2h),4.07(s,3h)。實施例6-5：3,5-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-2-醇(xxxxii)的制備將4,4'-(2-甲氧基吡啶-3,5-二基)雙(嘧啶-2-胺)(xxxxi)(80mg，0.333mmol)與吡啶鹽酸鹽(pyridinehcl)(328mg，3.332mmol)混合，將混合物在170℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，用2n氫氧化鈉(naoh)溶液中和，并用乙酸乙酯(ea)稀釋。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(43.3mg，32％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(d,j＝4.8hz,1h),8.33(s,1h),8.32(d,j＝8.8hz,1h),7.69(s,1h),7.55(d,j＝4.8hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.30(s,2h),6.66(s,2h),3.88(s,3h)。實施例7：6'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,2'-聯吡啶]-3-醇(lv)的制備實施例7-1：2-溴-6-甲基吡啶-3-醇(xxxxiv)的制備將5-羥基-2-甲基吡啶(xxxxiii)(1.0g，9.16mmol)溶于30ml吡啶中。在0℃下向所得溶液中緩慢加入溴(879mg，5.50mmol)，將溶液在室溫下攪拌16小時。除去吡啶后，用60ml乙酸乙酯(ea)和60ml水萃取溶液。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理后過濾，并濃縮溶液，以進行下一反應。實施例7-2：2-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶(xxxxv)的制備向2-溴-6-甲基吡啶-3-醇(xxxxiv)中加入50ml丙酮、碳酸鉀(k2co3)(2.0g，14.66mmol)和碘甲烷(684μl，10.99mmol)，將所得混合物回流攪拌2小時。進行tlc后，除去溶劑，將混合物用60ml乙酸乙酯(ea)和60ml水萃取。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理并過濾，將溶液濃縮并通過硅膠柱色譜法(標準己烷：乙酸乙酯＝10:1，v/v)純化，以得到為淺黃色結晶的標題化合物(772mg，3.82mmol，42％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.06(s,2h),3.89(s,3h),2.48(s,3h)。實施例7-3：6-溴-5-甲氧基吡啶甲酸(xxxxvi)的制備將2-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶(xxxxv)760mg(3.76mmol)溶于15ml水中，向所得溶液中加入高錳酸鉀(kmno4)(1.49g，9.40mmol)，將混合物在80℃下加熱3小時。進行tlc后，用10％鹽酸(hcl)將ph調節至4，用硅藻土過濾。將濾液用50ml乙酸乙酯(ea)萃取。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理并過濾，將溶液濃縮，以得到為白色固體的標題化合物(665mg，2.87mmol，75％)，無需純化。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.22(s,oh),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),4.02(s,3h)。實施例7-4：6-溴-n,5-二甲氧基-n-甲基吡啶酰胺(xxxxvii)的制備將6-溴-5-甲氧基吡啶甲酸(xxxxvi)(665mg，2.87mmol)溶于10ml二氯甲烷中。將n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽(336mg，3.44mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(edci)(659mg，3.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶(dmap)(105mg，0.86mmol)、和三乙胺(tea)(479μl，3.44mmol)加入所得溶液中，并將溶液在室溫下攪拌16小時。然后用30ml二氯甲烷和30ml水萃取溶液。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理并過濾，將溶液濃縮并通過硅膠柱色譜法(標準己烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)純化，以得到為無色晶體的標題化合物(515mg，1.87mmol，65％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.17(d,j＝8.4hz,1h),3.93(s,3h),3.81(s,3h),3.36(s,3h)。實施例7-5：1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(xxxxviii)的制備將6-溴-n,5-二甲氧基-n-甲基吡啶酰胺(xxxxvii)(2.29g，8.32mmol)溶于30ml四氫呋喃(thf)中，將所得溶液冷卻至-78℃。向溶液中緩慢加入甲基溴化鎂(1.4m)(7.73ml，10.82mmol)，將溶液在0℃下攪拌1小時。向溶液中加入60ml飽和氯化銨溶液(sat.nh4cl)，溶液用60ml乙酸乙酯(ea)萃取。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理并過濾，將所得溶液濃縮并通過硅膠柱色譜法(標準己烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)純化，以得到為白色固體的標題化合物(1.88g，8.17mmol，98％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),3.97(s,3h),2.66(s,3h)。實施例7-6：2-溴-3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(xxxxix)的制備將1-(6-溴-5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(xxxxviii)(3.22g，14.00mmol)溶于30ml苯中。向所得溶液中加入3.9ml乙二醇和對甲苯磺酸(p-tsoh)(799mg，4.20mmol)，將溶液攪拌回流40小時。反應完成后，減壓濃縮溶劑，用60ml水和60ml乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂(mgso4)處理，過濾，將溶液濃縮并通過硅膠柱色譜法(標準己烷：乙酸乙酯＝10:1，v/v)純化，以得到為白色固體的標題化合物(2.18g，7.95mmol，57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),4.06-4.10(m,2h),3.92(s,3h),3.86-3.92(m,2h),1.72(s,3h)。實施例7-7：(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)硼酸(l)的制備將步驟6中得到的2-溴-3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(xxxxix)(300mg，1.09mmol)溶解在10ml四氫呋喃中，將所得溶液冷卻至-78℃。向該溶液中加入正丁基鋰(n-buli)(820μl，1.31mmol)，并將溶液在相同溫度下攪拌90分鐘。向溶液中加入硼酸三異丙酯(0.302ml，2.18mmol)，將溶液在相同溫度下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌90分鐘。冷卻至0℃后，向溶液中加入5％氫氧化鈉(naoh)，將溶液攪拌10分鐘，用少量水萃取。除去有機層后，將水層用2n鹽酸(hcl)中和至ph7，并用于下一步驟。實施例7-8：叔丁基-(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-[2,2'-吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(li)的制備向(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)硼酸(l)溶液(1.09mmol)中加入2-(6-氯-2-吡啶基)-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯亞胺二碳酸(358mg，1.09mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(63mg，0.05mmol)、碳酸鉀(k2co3)(1.0g，7.30mmol)。然后，將所得混合物與1,4-二惡烷一起加熱回流3小時。反應完成后，將溶液用50ml水和50ml乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理，過濾，將溶液濃縮并通過硅膠柱色譜法(標準己烷：乙酸乙酯＝1:1，v/v)純化，以得到為白色固體的標題化合物(120mg，0.25mmol，23％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),8.03(s,1h),7.89(d,j＝8.0hz,1h),7.77(dd,j＝8.0,8.0hz,1h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),4.02-4.10(m,2h),3.99(s,3h),3.80-3.95(m,2h),1.72(s,3h)1.48(s,18h)。實施例7-9：(6'-乙酰基-3'-甲氧基-[2,2']聯吡啶基-6-基)-亞氨基碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(lii)的制備將叔丁基-(3-甲氧基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-2-基)-[2,2'-吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(li)(82mg，0.17mmol)溶于3ml丙酮和330μl水中。將吡啶對甲苯磺酸鹽(ppts)(13mg，0.05mmol)加入所得溶液中，并將溶液加熱回流20小時。將溶液濃縮并通過硅膠柱色譜法(標準己烷：乙酸乙酯＝3:1，v/v)純化，以得到為白色固體的標題化合物(55mg，0.12mmol，73％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(s,1h),8.44(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.79(dd,j＝8.0,7.6hz,1h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),4.08(s,3h),2.70(s,3h),1.50(s,18h)。實施例7-10：[6'-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3'-甲氧基-[2,2']聯吡啶基-6-基-亞氨基碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(liii)的制備將(6'-乙酰基-3'-甲氧基-[2,2']聯吡啶基-6-基)-亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(lii)(55mg，0.12mmol)加入3mln,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)中，將所得混合物回流攪拌20小時。然后，將混合物用30ml水和30ml乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理并過濾，將所得溶液濃縮并通過硅膠柱色譜法(標準己烷：乙酸乙酯＝1:1，v/v)純化，以得到固體的標題化合物(38mg，0.08mmol，67％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.60(s,1h),8.40(s,1h),7.87(d,j＝12.0hz,1h),7.72-7.82(m,2h),7.20-7.32(m,1h),6.41(d,j＝12.0hz,1h),4.08(s,3h),3.16(brs,3h),2.99(brs,3h),1.47(s,18h)。實施例7-11：叔丁基-(6'-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-甲氧基-[2,2'-聯吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(liv)的制備將[6'-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3'-甲氧基-[2,2']聯吡啶基-6-基-亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(liii)(38mg，0.08mmol)溶于3ml甲醇中，向所得溶液中加入鹽酸胍(7.6mg，0.08mmol)和25％甲醇鈉(naome)(18μl，0.08mmol)，將溶液攪拌回流20小時。反應完成后，減壓濃縮溶劑。然后，加入少量水，將所得溶液用4m鹽酸(hcl)酸化至ph4。過濾所得固體，以得到固體的標題化合物(22mg，0.06mmol，70％)，而無需硅膠柱色譜。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.89(s,nh),8.64(s,1h),8.63(d,j＝5.4hz,1h),8.36(d,j＝4.2hz,1h),7.84(dd,j＝5.4,5.4hz,1h),7.82(s,1h),7.56(d,j＝5.4hz,1h),7.44(d,j＝4.2hz,1h),6.66(s,nh2),4.04(s,3h)。實施例7-12：6'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,2'-聯吡啶]-3-醇(lv)的制備將叔丁基-(6'-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-甲氧基-[2,2'-聯吡啶]-6-基)氨基甲酸酯(liv)(22mg，0.06mmol)與吡啶鹽酸鹽(鹽酸吡啶)(104mg，0.90mmol)在密封管中在170℃下攪拌30分鐘。加入2n氫氧化鈉(naoh)以中和所得混合物至約ph7，然后將混合物用30ml水和30ml乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理，過濾，將所得溶液濃縮，以得到為黃色固體的標題化合物(6.7mg，0.02mmol，33％)，而無需硅膠柱色譜。1hnmr(600mhz,cd3od)δ14.88(s,oh),8.69(s,1h),8.34(s,1h),8.32(d,j＝4.8hz,1h),7.70(dd,j＝8.4,7.8hz,1h),7.39(d,j＝4.8hz,1h),7.30(d,j＝7.8hz,1h),6.81(s,nh2),6.65(s,nhj2),6.61(d,j＝8.4hz,1h)。制備例1：2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯的制備制備例1-1：4-氯-3-氟吡啶的制備將4-氯-3-氟吡啶鹽酸鹽(50g，0.298mol)溶于蒸餾水(200ml)中，滴加2n氫氧化鈉(naoh)水溶液以堿化所得溶液(ph＝14)。然后，用乙醚萃取溶液，用硫酸鎂(mgso4)干燥，減壓濃縮，無需分離即可用于下一反應。制備例1-2：4-氯-3-氟-吡啶-2-羧酸的制備在-78℃下將2,2,6,6-四甲基哌啶(430ml，0.357mol)滴加到四氫呋喃(thf)(74ml)中，然后向其中滴加1.6m正丁基鋰己烷溶液(220ml，0.357mol)，并將所得混合物攪拌30分鐘。向混合物中緩慢滴加制備例1-1中得到的4-氯-3-氟吡啶二乙醚溶液，將所得溶液在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下將二氧化碳氣體通過溶液1小時，將溶液加熱至室溫，然后攪拌1小時。通過加入水反應完成后，用二乙醚分離有機層，水層用2n鹽酸水溶液酸化至ph2。然后用乙酸乙酯萃取溶液，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。用己烷/乙酸乙酯(1/1)重結晶所得殘余物，以得到白色標題化合物(13.06g，25.0％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.47(d,j＝3.6hz,1h),7.95(m,1h)。制備例1-3：(4-氯-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的制備將4-氯-3-氟-吡啶-2-羧酸(13.06g，0.074mol)溶于叔丁醇(370ml)中，并將溫度降至0℃。向所得溶液中滴加三乙胺(15.56ml，0.112mol)。然后，將溶液在室溫下攪拌40分鐘，反應溫度降至0℃。將二苯基磷酰疊氮化物(dppa)(24.09ml，0.112mol)滴加到溶液中，將溶液在室溫下攪拌1.5小時，然后回流18小時。反應完成后，用乙酸乙酯萃取溶液，用蒸餾水洗滌，然后用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分離并純化所得殘余物，以得到棕色標題化合物(5.51g，30.0％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.76(s,nh),8.15(d,j＝6.0hz,1h),7.51(m,1h)。制備例1-4：2-(3-氟-4-氯吡啶基)-亞氨基碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯的制備將(4-氯-3-氟-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.51g，0.022mol)溶于乙腈(110ml)中，向所得溶液中加入二碳酸二叔丁酯((boc)2o)(7.31g，0.033mol)、碳酸鉀(k2co3)(9.62g，0.67mol)和4-二甲基氨基吡啶(820mg，0.007mol)。將溶液在室溫下攪拌18小時。通過加入水反應完成后，溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到棕色標題化合物(7.36g，95.0％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(d,j＝4.2hz,1h),7.51(m,1h),1.43(m,18h)。制備例1-5：2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯的制備將2-(3-氟-4-氯吡啶基)-亞氨基碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯(7.36g，0.021mol)溶于1,4-二惡烷(20ml)，向所得溶液中加入雙(頻哪醇合)二硼(10.78g，0.042mol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(970mg，1.0mmol)、三環己基膦(450mg，1.607mmol)和乙酸鉀(8.33g，0.085mol)。將溶液回流攪拌18小時。反應完成后，通過硅藻土過濾器除去固體，減壓干燥溶劑。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)分離并純化所得殘余物，以得到棕色標題化合物(2.05g，22.0％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝7.2hz,1h),7.58(m,1h),1.42(s,18h),1.37(s,12h)。制備例2：4-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(lxi)的制備制備例2-1：6-溴-3-羥基-吡啶-2-甲腈和4,6-二溴-3-羥基-吡啶-2-甲腈(lvii)的制備將2-氰基-3-羥基吡啶(5g，0.042mol)溶于乙腈(50ml)和蒸餾水(10ml)的混合物中，將所得溶液冷卻至0℃。將n-溴代琥珀酰亞胺(6g，0.050mol)緩慢加入到溶液中，并將溶液在室溫下攪拌24小時。通過加入水反應完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。用少量乙酸乙酯和己烷洗滌所得殘余物，以得到白色標題化合物(8.28g，99.9％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.03(s,oh),7.74(d,j＝6.0hz,1h),7.42(d,j＝6.0hz,1h)。制備例2-2：1-(6-溴-3-羥基-吡啶-2-基)-乙酮和1-(4,6-二溴-3-羥基-吡啶-2-基)-乙酮(lviii)的制備將6-溴-3-羥基-吡啶-2-甲腈和4,6-二溴-3-羥基-吡啶-2-甲腈(8.28g，0.042mol)溶于四氫呋喃(thf)(140ml)中，將所得溶液冷卻至0℃。向溶液中加入3m甲基溴化鎂四氫呋喃(thf)溶液(40ml)，將溶液在室溫下攪拌3小時。用5n鹽酸水溶液(ph＝2)反應完成后，將水層用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化。溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷＝10/2/3)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(3.15g，35.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.79(s,oh),7.54(m,1h),7.42(d,j＝6.0hz,1h),2.70(s,3h)。制備例2-3：1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(lvix)的制備將1-(6-溴-3-羥基-吡啶-2-基)-乙酮和1-(4,6-二溴-3-羥基-吡啶-2-基)-乙酮(3.15g，0.012mol)溶于丙酮(60ml)中。向所得溶液中加入碳酸鉀(k2co3)(6.04g，0.044mol)和碘甲烷(ch3i)(1.81ml，0.026mol)，將溶液回流攪拌18小時。通過加入水反應完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(3.18g，95.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),3.30(s,3h)。制備例2-4：1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(lx)的制備將1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酮(3.18g，0.014mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)(18.53ml)中，將溶液回流攪拌18小時。反應完成后，通過減壓干燥除去n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(dmfdma)，用乙酸乙酯/己烷重結晶所得溶液，以得到棕色標題化合物(3.55g，90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.8-7.5(br,1h),7.42(d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝9.0hz,1h),5.61(br,1h),3.85(s,3h)。制備例2-5：4-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(lxi)的制備將1-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(3.55g，0.012mol)溶于甲醇(60ml)中。向所得溶液中加入25％甲醇鈉(8.55ml，0.037mol)和鹽酸胍(1.79g，0.019mol)，將溶液回流攪拌18小時。通過加入水反應完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到棕色標題化合物(2.98g，85.0％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.31(d,1h),7.66(d,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝9.0hz,1h),5.61(br,1h),3.85(s,3h)。實施例8：2'-氨基-6'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(lxiii)的制備實施例8-1：6-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4']聯吡啶-2'-基胺(lxii)的制備將制備例2中得到的4-(6-溴-3-甲氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基胺(830mg，2.95mmol)和制備例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]亞胺二碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯(1.0g，2.281mmol)溶于乙二醇二甲酯/蒸餾水(10ml/2ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸鈉(730mg，6.887mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(80mg，0.069mmol)，將溶液回流攪拌18小時。通過加入水反應完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到棕色標題化合物(210mg，30.0％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.31(d,j＝3.2hz,1h),7.90(dd,j＝2.4hz,j＝3.2hz,1h),7.71(d,j＝6.0hz,1h),6.98(m,1h),6.82(d,j＝3.6hz,1h),3.87(s,3h)。實施例8-2：2'-氨基-6'-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(lxiii)的制備將6-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4']聯吡啶-2'-基胺(lxii)(210mg，0.672mmol)與吡啶鹽酸鹽(鹽酸吡啶)(790mg，6.720mmol)混合，將混合物在170℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，用2n氫氧化鈉(naoh)溶液中和，并用乙酸乙酯(ea)稀釋。然后，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾并減壓蒸發濃縮，以得到標題化合物(170mg，85％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.50(d,j＝3.6hz,1h),7.90(d,j＝5.6hz,1h),7.83(d,j＝3.2hz,1h),7.59(dd,j＝3.2hz,j＝3.6hz,1h),7.51(d,j＝5.6hz,1h),7.31(br,2h),7.12(m,1h)。實施例9：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(4-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(4.6mg)，除了使用2-(4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso)δ13.54(s,1h),9.62(s,1h),8.47(d,j＝7.8hz,1h),7.93(d,j＝9.6hz,1h),7.86(d,j＝12.6hz,1h),7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝12.6hz,1h),7.22(br,2h),6.84(d,j＝9.6hz,1h)。實施例10：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(5.3mg)，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso)δ13.56(s,1h),9.66(s,1h),8.49(d,j＝7.8hz,1h),7.94(d,j＝13.2hz,1h),7.88(d,j＝13.2hz,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.39(d,j＝13.2hz,1h),7.25(br,2h),6.85(d,j＝13.2hz,1h)。實施例11：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,3'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(8.8mg)，除了使用3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-吡啶代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso)δ13.81(s,1h),9.29(s,1h),8.58(d,j＝7.8hz,1h),8.48(m,2h).8.11(d,j＝12.6hz,1h),7.70(d,j＝7.2hz,1h),7.50(m,2h),7.29(br,2h)。實施例12：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(7.3mg)，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-吡啶代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso)δ13.99(s,1h),8.69(d,j＝7.2hz,1h),8.52(d,j＝7.8hz,1h).8.20(d,j＝13.2hz,1h),8.15(d,j＝9.0hz,1h),7.71(d,j＝7.8hz,1h),7.53(d,j＝13.2hz,1h),7.36(br,2h)。實施例13：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(11.2mg)，除了使用2-(3-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso)δ13.66(s,1h),9.64(s,1h),8.50(d,j＝5.2hz,1h),7.92(d,j＝8.8hz,1h).7.65(d,j＝4.8hz,1h),7.57(s,1h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.43(d,j＝8.8hz,1h),7.26(m,3h),6.80(d,j＝8.0hz,1h)。實施例14：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(10.4mg)，除了使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-吡啶代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.55(d,j＝3.6hz,1h),8.49(d,j＝4.8hz,1h).8.45(d,j＝5.4hz,1h),8.21(m,1h),8.02(dd,j＝8.4hz,j＝9.6hz,,1h),7.80(d,j＝5.4hz,1h),7.47(d,j＝9.0hz,1h)。實施例15：6-(4-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(7.9mg)，除了使用n-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-苯基]-2-苯基-乙酰胺代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso)δ13.49(s,1h),8.44(d,j＝5.2hz,1h),7.73(m,1h),7.63(d,j＝8.8hz,1h).7.56(d,j＝5.2hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),7.18(br,2h),6.47(d,j＝8.8hz,1h),6.35(d,j＝14.8hz,1h),5.62(s,2h)。實施例16：6-(3-氨基苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(5.2mg)，除了使用2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)苯基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)-酯-亞胺二碳酸代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso)δ13.62(s,1h),8.50(d,j＝5.2hz,1h),7.84(d,j＝8.8hz,1h),7.67(d,j＝4.8hz,1h),7.48(d,j＝3.2hz,1h).7.35(s,1h),7.25(br,2h),7.19(d,j＝7.6hz,1h),7.11(m,1h),6.59(d,j＝9.2hz,1h),6.35(d,j＝14.8hz,1h),5.16(s,2h)。實施例17：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(27mg)，除了使用2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso)δ13.63(s,1h),10.11(s,1h),8.48(d,j＝7.8hz,1h),7.89(m,1h),7.72(d,j＝13.2hz,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.42(d,j＝12.6hz,1h).7.24(br,2h),6.76(d,j＝12.6hz,1h),6.65(d,j＝19.8hz,1h)。實施例18：6-(3-氨基-2-氟苯基)-2-(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(26mg)，除了使用2-氟-3-[(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-苯基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)-酯-亞胺二碳酸代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso)δ13.69(s,1h),8.48(d,j＝7.8hz,1h),7.75(d,j＝13.2hz,1h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.45(d,j＝13.2hz,1h).7.25(br,2h),7.07(m,1h),6.97(m,1h),6.80(m,1h)。實施例19：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(50.2mg)，除了使用2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso)δ13.64(s,1h),10.16(s,1h),8.49(d,j＝3.6hz,1h),7.94(d,j＝5.6hz,1h),7.90(d,j＝8.8hz,1h),7.77(d,j＝6.0hz,1h).7.41(d,j＝5.6hz,1h),7.25(br,2h),7.07(m,1h)。實施例20：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(12.6mg)，除了使用2-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso)δ13.71(s,1h),10.50(br,1h),8.49(d,j＝3.6hz,1h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.66(m,1h),7.59(d,j＝5.2hz,1h).7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.28(br,2h),6.92(m,1h)。實施例21：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-3',5-二醇的制備按照與實施例8相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(2.1mg)，除了使用2-[3-羥基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(d,j＝5.2hz,1h),8.28(d,j＝9.2hz,1h),7.68(d,j＝9.2hz,1h),7.51(d,j＝5.6hz,1h),7.46(s,2h),7.15(d,j＝5.2hz,1h),7.13(d,j＝5.6hz,1h),5.96(s,2h)。實施例22：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(4-(甲基氨基)噻唑-2-基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例7相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(3.2mg)，除了使用(2-氯-噻唑-4-基)-甲基-胺代替實施例7-8中的2-(6-氯-2-吡啶基)-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)-酯亞胺二碳酸。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),8.73(d,j＝3.2hz,1h),8.38(d,j＝4.4hz,1h),7.43(d,j＝5.2hz,1h),7.04(s,1h),6.71(s,2h),6.66(d,j＝5.2hz,1h),3.70(s,3h)。實施例23：6-(2-氨基嘧啶-4-基)-6'-(甲基氨基)-[2,2'-聯吡啶]-3-醇的制備使用實施例7-11中得到的副產物[6'-(2-氨基-嘧啶-4-基)-3'-甲氧基-[2,2']聯吡啶基-6-基]-甲基-胺，按照與實施例7-12相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(8.4mg)。1hnmr(600mhz,cd3od)δ14.88(s,oh),8.69(s,1h),8.34(s,1h),8.32(d,j＝4.8hz,1h),7.70(dd,j＝8.4,7.8hz,1h),7.39(d,j＝4.8hz,1h),7.30(d,j＝7.8hz,1h),6.81(s,nh2),6.65(s,nh2),6.61(d,j＝8.4hz,1h),3.48(s,1h)。制備例3：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(lxix)的制備制備例3-1：3-羥基吡啶甲酸甲酯(lxv)的制備將3-羥基吡啶甲酸(5.0g，35.94mmol)溶于甲醇(120ml)中。在0℃下向所得溶液中緩慢滴加硫酸(5.75ml，107.83mmol)，將溶液加熱回流24小時，冷卻至室溫，并減壓蒸發。將所得殘余物用二氯甲烷和蒸餾水稀釋，用6n氫氧化鈉中和，并用二氯甲烷萃取。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(4.62g，83％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.28(dd,j＝1.2,2.4hz,1h),7.43(dd,j＝4.2,4.2hz,1h),7.38,(dd,j＝1.2,7.2hz,1h),4.06(s,3h)。制備例3-2：6-溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(lxvi)的制備將3-羥基吡啶甲酸甲酯(4.62g，30.17mmol)溶于蒸餾水(200ml)中。向所得溶液中緩慢加入溴水(1.7ml，33.18mmol)，并將溶液在室溫下攪拌4小時。將溶液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(5.07g，72％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝9.0hz,1h),7.27(d,j＝9.0hz,1h),4.04(s,3h)。制備例3-3：6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(lxvii)的制備將6-溴-3-羥基吡啶甲酸甲酯(5.07g，21.85mmol)溶于丙酮(75ml)中。向所得溶液中滴加碳酸鉀(k2co3)(4.83g，34.96mmol)和碘甲烷(ch3i)(1.77ml，28.41mmol)，將溶液加熱回流3小時。將溶液減壓蒸發濃縮，用etoac稀釋，并用水洗滌。將洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(4.18g，78％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,1h),7.26(d,j＝9.0hz,1h),3.95(s,3h),3.92(s,3h)。制備例3-4：1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丁-1,3-二酮(lxviii)的制備將6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(3.79g，15.40mmol)溶于四氫呋喃(thf)。向所得溶液中加入丙酮(1.52g，26.18mmol)和30％甲醇鈉(30％naome)(3.81ml，20.02mmol)，將溶液在室溫下攪拌，并減壓蒸發濃縮。所得殘余物用蒸餾水稀釋，用2n鹽酸(hcl)溶液酸化，用二氯甲烷萃取。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(2.51g，60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(dd,j＝6.8hz,1.2hz,1h),7.25(dd,j＝6.8hz,1.2hz,1h),6.43(s,1h),3.92(s,3h),2.18(s,3h)。制備例3-5：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(lxix)的制備將1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丁-1,3-二酮(2.51g，9.22mmol)和碳酸胍(1.83g，20.28mmol)溶于乙醇(etoh)中。將所得溶液回流攪拌20小時，冷卻至室溫，并減壓蒸發濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(680mg，25％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝9.2hz,1h),7.24(d,j＝9.2hz,1h),6.93(s,1h),5.07(s,2h),3.85(s,3h),2.39(s,3h)。實施例24：2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(lxxi)的制備實施例24-1：6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺(lxx)的制備將制備例3中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-甲基嘧啶-2-胺(2.34g，7.93mmol)和制備例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(5.21g，11.89mmol)溶于二惡烷/蒸餾水(6ml/4ml)溶液中。向所得溶液中加入磷酸鉀(5.48g，23.78mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(458mg，0.4mmol)，將反應溶液回流攪拌24小時，冷卻至室溫，并用硅藻土過濾。減壓蒸發濃縮溶劑。用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝9/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(1.94g，75％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(d,j＝9.0hz,1h),7.76(d,j＝5.4hz,1h),7.69(d,j＝9.0hz,1h),6.97(t,1h),6.68(s,1h),6.56(s,1h),6.23(s,2h),3.82(s,3h),2.27(s,3h)。實施例24-2：2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(lxxi)的制備將6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺(lxx)(1.94g，5.94mmol)與吡啶鹽酸鹽(鹽酸吡啶)(10g)混合，將混合物在170℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，用6n氫氧化鈉(naoh)溶液中和。將所得固體過濾并干燥，以得到標題化合物(1.67g，90％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.47(s,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,1h),2.36(s,3h)。實施例25：6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(15.2mg)，除了使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷-2-基)吡啶代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.77(s,1h),9.61(s,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),7.84(d,j＝9.2hz,1h),7.54(s,1h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),7.12(s,2h),6.84(d,j＝9.2hz,1h),2.36(s,3h)。實施例26：6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2，4’-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(9.4mg)，除了使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷-2-基)吡啶代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.14(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.47(s,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.12(t,1h),6.25(s,1h),2.36(s,3h)。實施例27：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(6.1mg)，除了使用2-(4-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.77(s,1h),9.61(s,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),7.84(d,j＝9.2hz,1h),7.54(s,1h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),7.12(s,2h),6.84(d,j＝9.2hz,1h),2.36(s,3h)。實施例28：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,3-二氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(6.4mg)，除了使用2-(2,3-二氟-4-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ13.2(s,1h),7.60(s,1h),7.27(m,5h),5.07(s,2h),2.46(s,3h)。實施例29：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(6.4mg)，除了使用2-(2-氟-4-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二惡硼烷代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.89(t,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.49(s,1h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),7.13(s,2h),6.76(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),6.65(dd,j＝8.4hz,1.8hz,1h),2.36(s,3h)。實施例30：2-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(3-氨基苯基)吡啶-3-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(6.4mg)，除了使用2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二惡硼烷-2-基)苯基]-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)-酯-亞胺二碳酸代替制備例1中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.83(s,1h),7.80(d,j＝9.0hz,1h),7.55(s,1h),7.38(d,j＝9.0hz,1h),7.33(s,1h),7.18(d,j＝7.8hz,1h),7.11(s,2h),7.09(t,1h),6.58(d,j＝6.0hz,1h)15.084(s,2h),2.38(s,3h)。制備例4：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-異丙基嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(1.8g)，除了使用3-甲基丁-2-酮代替制備例3-4中的丙酮。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),7.65(d,j＝13.8hz,1h),7.56(d,j＝12.6hz,1h),7.23(br,2h),3.76(s,3h),2.37(m,1h),1.02(d,j＝10.8hz,6h)。實施例31：2'-氨基-6-(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(8.1mg)，除了使用制備例4中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-異丙基嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.47(s,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,1h),2.15(m,1h),0.99(d,j＝8.4hz,6h)。制備例5：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(6.4mg)，除了使用1-(四氫-2h-吡喃-4-基)乙酮代替制備例3-4中的丙酮。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.71(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,1h),3.89(s,3h)。實施例32：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(8.4mg)，除了使用制備例5中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.82-7.80(m,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.14(t,j＝5.4hz,1h),7.03(s,1h),6.82(br,2h),6.25(br,2h),3.70-3.68(m,4h),3.64-3.63(m,4h)。制備例6：1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮的制備制備例6-1：1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸的制備將異哌啶酸(5.51g，0.022mol)溶于二氯甲烷(110ml)中。向所得溶液中加入二碳酸二叔丁酯((boc)2o)(7.31g，0.033mol)和碳酸鉀(k2co3)(9.62g，0.67mol)，將溶液在室溫下攪拌18小時。通過加入水反應完成后，將溶液用乙酸乙酯萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇，10/1)分離并純化所得殘余物，得到白色標題化合物(7.36g，95.0％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.97(m,2h),2.88(br,2h),2.48(m,1h),1.88(m,2h),1.54(m,2h),1.44(s,9h)。制備例6-2：4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(6.51g，0.022mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，向所得溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(cdi)(6.31g，0.033mol)和n,o-二甲基羥胺鹽酸鹽(9.62g，0.67mol)，將溶液在室溫下攪拌18小時，通過加入水反應完成后，用二氯甲烷萃取，用蒸餾水洗滌，用硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮，通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(5.36g，95.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.14(m,2h),3.71(s,3h),3.13(s,3h),2.79(m,5h),1.42(s,9h)。制備例6-3：4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備將4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.29g，8.32mmol)溶于30ml四氫呋喃(thf)中，將所得溶液冷卻至-78℃。向溶液中緩慢加入甲基溴化鎂(3.0m)(7.73ml，10.82mmol)，將溶液在0℃下攪拌1小時。用2n鹽酸水溶液反應完成后，加入6n氫氧化鈉溶液調節ph至10，然后用二氯甲烷萃取溶液。將有機層用硫酸鎂(mgso4)處理，過濾，并濃縮溶液。通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(6.36g，94.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.90(m,2h),2.98(s,2h),2.51(s,1h),2.15(s,3h),1.67(m,4h),1.49(s,9h)。制備例6-4：1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽的制備將4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.29g，8.32mmol)溶于30ml甲醇中。向所得溶液中緩慢加入6n鹽酸水溶液，將溶液在室溫下攪拌18小時。除去溶劑后，加入丙酮，過濾所得固體，以得到白色標題化合物(4.36g，95.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(s,1h),2.40(s,3h),1.85(m,2h),1.50(m,2h)。制備例6-5：1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮的制備將1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽(4.5g，8.32mmol)加入到30ml甲酸和30ml甲醛中，將混合物回流攪拌18小時。減壓濃縮溶劑，向溶液中加入鹽酸和丙酮。過濾所得固體，以得到白色標題化合物(6.36g，95.0％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.80(m,2h),2.21(s,3h),2.16(m,1h),2.09(s,3h),1.94(m,2h),1.80(m,2h),1.63(m,2h)。制備例7：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(21mg)，除了使用制備例6-4中得到的1-(哌啶-4-基)乙酮代替制備例3-4中的丙酮。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.70(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h)。實施例33：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(6.8mg)，除了使用制備例7中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.80(m,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.14(t,j＝5.4hz,1h),7.03(s,1h),6.82(br,2h),6.25(br,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h)。制備例8：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(21.7mg)，除了使用制備例6中得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮代替制備例3-4中的丙酮。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.71(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.88(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.49(m,2h)。實施例34：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(11.5mg)，除了使用制備例8中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h)。制備例35：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備實施例35-1：1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮的制備將在制備例6-4中得到的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽(6.07g，21.85mmol)溶于乙腈(75ml)中。向所得溶液中滴加碳酸鉀(k2co3)(5.83g，34.96mmol)和碘乙烷(ch3ch2i)(2.77ml，28.41mmol)，將溶液攪拌18小時。將溶液減壓蒸發濃縮，用etoac稀釋，并用水洗滌。將洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(5.18g，76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.81(m,2h),2.24(s,3h),2.16(m,1h),2.09(m,2h),1.94(m,2h),1.80(m,2h),1.60(m,2h),1.48(m,3h)。實施例35-2：1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙-1,3-二酮的制備將制備例3-3中得到的6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(4.79g，15.40mmol)溶于四氫呋喃(thf)。向所得溶液中加入實施例35-1中得到的1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮(5.52g，15.42mmol)和30％甲醇鈉(30％naome)(4.81ml，20.02mmol)，并在室溫下攪拌溶液。將溶液減壓蒸發以濃縮。將所得殘余物用蒸餾水稀釋，用2n鹽酸(hcl)溶液酸化并用二氯甲烷萃取。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(3.41g，61％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝6.8hz,1h),7.25(d,j＝6.8hz,1h),3.89(s,3h),2.81(m,2h),2.24(s,3h),2.16(m,1h),2.09(m,2h),1.94(m,2h),1.80(m,2h),1.60(m,2h),1.44(m,3h)。實施例35-3：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺的制備1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-(1-乙基哌啶-4-基)丙-1,3-二酮(3.41g，9.22mmol)和碳酸胍(2.75g，20.28mmol)溶于乙醇(etoh)中，將所得溶液回流攪拌20小時。將溶液冷卻至室溫，減壓蒸發濃縮。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(752mg，28％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝6.8hz,1h),7.25(d,j＝6.8hz,1h),7.24(s1h),6.84(s2h),3.89(s,3h),2.81(m,2h),2.24(s,3h),2.16(m,1h),2.09(m,2h),1.94(m,2h),1.80(m,2h),1.60(m,2h),1.45(m,3h)。實施例35-4：6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺的制備將4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(2.34g，7.93mmol)和制備例1中獲得的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(5.21g，11.89mmol)溶于二惡烷/蒸餾水(6ml/4ml)溶液中。向所得溶液中加入碳酸銫(cs2co3)(5.48g，23.78mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(458mg，0.4mmol)，將所得反應溶液回流攪拌24小時。將溶液冷卻至室溫，用硅藻土過濾。減壓蒸發溶劑以濃縮。用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝9/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(1.94g，75％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,3h)。實施例35-5：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備將6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺(3.88g，21.88mmol)與吡啶鹽酸鹽(鹽酸吡啶)(20g)混合，將混合物在170℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，然后用6n氫氧化鈉(naoh)溶液中和。將所得固體過濾并干燥，以得到標題化合物(3.34g，89％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,3h)。實施例36：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(14.5mg)，除了使用1-碘丙烷(ch3ch2ch2i)代替實施例35-1中的碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.51(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,3h)。實施例37：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(27.5mg)，除了使用2-碘丙烷(ch3ch(i)ch3)代替實施例35-1中的碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.75(d,j＝9.0hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,6h).制備例9：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-3-基)-嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(45.3mg)，除了使用1-(1-甲基哌啶-3-基)乙酮代替制備例3-4中的丙酮。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.14(s,2h),3.88(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.48(m,2h)。實施例38：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(12.8mg)，除了使用制備例9中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h)。實施例39：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(21.8mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)乙酮代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h),1.21(m,3h)。實施例40：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(3.8mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)乙酮和1-碘丙烷(ch3ch2ch2i)代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽和碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h),1.20(m,3h)。實施例41：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(3.8mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)乙酮和2-碘丙烷(ch3ch(i)ch3)代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽和碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.75(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.22(m,2h),6.13(s,2h),3.14(m,2h),2.42(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h),1.20(m,9h)。制備例10：1-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-酮的制備按照與制備例6相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(3.5g)，除了使用乙基溴化鎂代替制備例6-3中的甲基溴化鎂。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ3.10(m,2h),2.48(m,4h),2.35(s,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.23(t,3h)。制備例11：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(26.2mg)，除了使用制備例10中得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-酮代替制備例3-4中的丙酮。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.47(s,1h),7.18(s,2h),3.84(s,3h),3.10(m,2h),2.48(s,3h),2.56(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h)。實施例42：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(11.3mg)，除了使用制備例11中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.47(s,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,1h),3.10(m,2h),2.48(s,3h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h)。實施例43：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(42.1mg)，除了使用1-(哌啶-4-基)丙-1-酮代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.12(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝6.0hz,1h),7.47(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,2h),3.10(m,2h),3.03(m,2h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),2.48(t,3h)。實施例44：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(44.8mg)，除了使用1-(哌啶-4-基)丙-1-酮和1-碘丙烷(ch3ch2ch2i)代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽和碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.12(s,1h),7.85(d,j＝8.6hz,1h),7.80(d,j＝6.4hz,1h),7.47(s,1h),7.45(d,j＝8.6hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,2h),3.82(m,2h),3.10(m,2h),3.03(m,2h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.45(t,3h)。實施例45：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(54.1mg)，除了使用1-(哌啶-4-基)丙-1-酮和2-碘丙烷(ch3ch(i)ch3)代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽和碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.12(s,1h),7.85(d,j＝8.6hz,1h),7.80(d,j＝6.4hz,1h),7.46(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.18(s,2h),7.18(t,1h),6.25(s,2h),3.10(m,2h),2.54(m,1h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.15(d,6h)。制備例12：1-(1-甲基哌啶-3-基)-丙-1-酮的制備按照與制備例6相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(2.8g)，除了六氫煙堿酸和乙基溴化鎂代替制備例6-1中的異哌啶酸和制備例6-3中的甲基溴化鎂。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ3.11(m,2h),3.24(m,2h),2.48(m,3h),2.35(s,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.23(t,3h)。制備例13：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(1.42g)，除了使用制備例12中得到的1-(1-甲基哌啶-3-基)丙-1-酮代替制備例3-4中的丙酮。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.44(d,j＝7.8hz,1h),7.41(d,j＝6.0hz,1h),7.18(s,2h),3.83(s,3h),3.12(m,2h),2.48(s,3h),2.56(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.28(m,2h)。實施例46：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(33.8mg)，除了使用制備例13中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.47(s,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,1h),3.24(m,2h),3.10(m,2h),2.53(s,3h),2.48(m,3h),2.35(s,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h)。實施例47：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(18.2mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)丙-1-酮和1-碘丙烷(ch3ch2ch2i)代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽和碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.47(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.13(t,1h),6.25(s,1h),3.23(m,2h),2.35(m,2h),3.10(m,2h),2.48(m,3h),2.35(m,2h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.23(t,3h)。實施例48：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(32mg)，除了使用1-(哌啶-3-基)丙-1-酮和2-碘丙烷(ch3ch(i)ch3)代替實施例35-1中的1-(哌啶-4-基)乙酮鹽酸鹽和碘乙烷(ch3ch2i)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.11(s,1h),7.85(d,j＝9.0hz,1h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.47(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.13(t,1h),6.25(s,1h),3.14(m,2h),2.54(m,1h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.15(d,6h)。制備例14：1-(1-異丙基哌啶-4-基)丁-1-酮的制備制備例14-1：4-丁酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制備按照與制備例6-3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(10.5g)，除了使用丙基溴化鎂代替制備例6-3中的甲基溴化鎂。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.76(m,2h),2.98(s,2h),2.84(s,2h),2.51(s,1h),2.24(m,2h),2.15(m,2h),1.67(m,3h),1.49(s,9h)。制備例14-2：1-(哌啶-4-基)丁-1-酮鹽酸鹽的制備按照與制備例6-4相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(5.07g)，除了使用4-丁酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯代替制備例6-4中的4-乙酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.86(m,2h),2.78(s,2h),2.84(s,2h),2.51(s,1h),2.24(m,4h),1.45(m,3h)。制備例14-3：1-(1-異丙基哌啶-4-基)丁-1-酮的制備將在制備例14-2中獲得的1-(哌啶-4-基)丁-1-酮鹽酸鹽(2.51g，10.9mmol)溶于乙腈(35ml)中。向所得溶液中滴加碳酸鉀(k2co3)(2.08g，18.9mmol)和2-碘丙烷(ch3ch(i)ch3)(0.99ml，14.2mmol)，將溶液攪拌18小時。將溶液減壓蒸發濃縮，用etoac稀釋，并用水洗滌。將洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。用硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(2.09g，81％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.88(m,2h),3.79(m,2h),2.84(m,2h),2.51(m,3h),2.31(m,1h),2.24(m,4h),1.45(m,3h),1.24(d,6h)。實施例49：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(21.5mg)，除了使用制備例14中得到的1-(1-異丙基哌啶-4-基)丁-1-酮代替實施例35-2中的1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮。1hnmr(400mhz,meod-d4)δ10.0(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.85(d,j＝6.8hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.26(m,1h),3.08(m,2h),2.93(m,3h),2.74(m,1h),2.24(m,2h),2.00(m,2h),1.62(m,2h),1.25(t,3h),1.04(d,6h)。制備例15：1-(1-異丙基哌啶-4-基)戊-1-酮的制備按照與制備例14相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(10.8g)，除了使用丁基氯化鎂代替制備例14-1中的丙基溴化鎂。1hnmr(400mhz,meod-d4)δ,3.43(m,2h),3.27(m,2h),3.15(m,4h),2.27(m,3h),1.92(m,2h),1.34(m,6h),0.71(m,3h)。實施例50：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例35相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(32.1mg)，除了使用制備例15中得到的1-(1-異丙基哌啶-4-基)戊-1-酮代替實施例35-2中的1-(1-乙基哌啶-4-基)乙酮。1hnmr(400mhz,meod-d4)δ10.1(s,1h),8.01(d,j＝9.0hz,1h),7.84(d,j＝7.2hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.26(m,1h),3.08(m,2h),2.93(m,3h),2.74(m,1h),2.52(m,1h),2.24(m,2h),2.00(m,2h),1.63(m,2h),1.23(t,3h),1.02(d,6h)。實施例51：2'-氨基-6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(lxxvi)的制備實施例51-1：3-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(lxxii)的制備將制備例3-3中得到的6-溴-3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(4.18g，16.99mmol)溶于乙醇(85ml)中。將所得溶液冷卻至0℃，滴加叔丁醇鉀(t-buok)。將溶液在室溫下攪拌2小時。將蒸餾水和乙酸(5ml)滴加到溶液中，將溶液攪拌10分鐘。將溶液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。將洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(3.41g，66％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.28(d,j＝8.4hz,1h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,2h),3.93(s,3h),1.25(t,j＝7.2hz,3h)。實施例51-2：2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-(1h)-酮(lxxiii)的制備將3-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(3.41g，11.29mmol)溶于乙醇(40ml)中。向所得溶液中滴加碳酸胍(2.64g，14.67mmol)，將溶液加熱回流24小時。將混合物冷卻至室溫，減壓蒸發濃縮。將所得殘余物用蒸餾水稀釋，并用濃鹽酸中和以提供固體。過濾固體，以得到標題化合物(3.47g，100％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.71(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,1h),3.89(s,3h)。實施例51-3：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-嗎啉代嘧啶-2-胺(lxxiv)的制備將2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-(1h)-酮(100.0mg，336.58μmol)溶于乙腈(3.36ml)中。向所得溶液中滴加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(bop)(193.52mg，437.55μmol)、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(dbu)(75.5μl，504.86μmol)，將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。向該混合物中滴加嗎啉(44.43μl，504.86μmol)，將混合物在室溫下攪拌24小時。將所得溶液減壓蒸發濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用蒸餾水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(98mg，80％)。1hnmr(600mhz,meoh-d4)δ7.77(d,j＝9.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.36(s,1h),4.09(s,3h),3.88(m,4h),3.79(m,4h)。實施例51-4：6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺(lxxv)的制備將4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-嗎啉代嘧啶-2-胺(157.91mg，431.21μmol)和制備例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亞胺二碳酸-1,3-二(1,1-二甲基乙基)酯(378mg，862.42μmol)溶于二惡烷(4ml)。向所得溶液中滴加溶于蒸餾水(2ml)的磷酸鉀(k3po4)(274.6mg，1.29mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(24.94mg，21.56μmol)。將溶液加熱回流24小時，冷卻并減壓蒸發以濃縮。將溶液用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，6/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(47mg，27％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝4.8hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h)6.99(t,j＝6.0hz,1h),6.23(m,5h),3.85(s,3h),3.65(m,4h),3.53(m,4h)。實施例51-5：2'-氨基-6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(lxxvi)的制備將6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-2'-胺(120mg，301.95μmol)和吡啶鹽酸鹽(鹽酸吡啶)(523.41mg，4.53mmol)在密封管中在170℃下攪拌30分鐘。將所得混合物冷卻至室溫，用2nnaoh溶液中和以提供固體。將固體過濾，用二乙醚洗滌并干燥，以得到標題化合物(72mg，62％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.82-7.80(m,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.14(t,j＝5.4hz,1h),7.03(s,1h),6.82(br,2h),6.25(br,2h),3.70-3.68(m,4h),3.64-3.63(m,4h)。實施例52：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備實施例52-1：6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-n4,n4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(lxxiv)的制備將實施例51-2中得到的2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4(1h)-酮(400.0mg，1.35mmol)溶于乙腈(136.5ml)中。向所得溶液中滴加(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(bop)(774.09mg，1.75mmol)和1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯(dbu)(604.1μl，4.04mmol)，并將溶液在室溫下攪拌10分鐘。將二甲胺鹽酸鹽(164.69mg，2.02mmol)滴加到溶液中，并將溶液在室溫下攪拌24小時。將溶液減壓蒸發濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用蒸餾水洗滌。將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。用硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分離并純化所得殘余物，以得到標題化合物(436mg，99％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.92(d,j＝9.0hz,1h),7.82(d,j＝9.0hz,1h),7.16(s,1h),4.04(s,3h),3.31(s,6h)。實施例52-2：6-(2'-氨基-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-6-基-n4,n4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(lxxv)的制備將6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-n4,n4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(214.49mg，661.65μmol)和制備例1中得到的2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二惡硼烷-2-基)-2-吡啶基]-亞胺二碳酸-1,3-雙(1,1-二甲基乙基)酯(580mg，1.32mmol)溶于二惡烷(6ml)中。向所得溶液中滴加溶于蒸餾水(3ml)的磷酸鉀(k3po4)(421.34mg，1.98mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(38.26mg，33.08μmol)。將溶液加熱回流24小時，冷卻，并減壓蒸發濃縮。將溶液用蒸餾水和二氯甲烷稀釋，然后將所得固體過濾，用二乙醚洗滌，干燥，以得到標題化合物(96mg，41％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝5.4hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.03(t,j＝4.8hz,1h),6.59(s,2h),6.41(s,1h),6.28(s,2h),3.90(s,3h),3.08(s,6h)。實施例52-3：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇(lxxvi)的制備將6-(2'-氨基-3'-氟-5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-6-基-n4,n4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(96mg，270.13μmol)和吡啶鹽酸鹽(鹽酸吡啶)(936.5mg，8.10mmol)在密封管中在170℃下攪拌2小時，將所得混合物冷卻至室溫，用2nnaoh溶液中和，以得到固體。將固體過濾，用二乙醚洗滌，干燥，以得到標題化合物(22mg，24％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.82(d,j＝5.4hz,1h),7.80(d,j＝7.2hz,1h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),7.12(t,j＝5.4hz,1h),6.94(s,1h),6.72(br,2h),6.25(br,2h),3.11(s,6h)。實施例53：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例52相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(28mg)，除了使用4-甲基哌嗪代替實施例52-1中的二甲胺鹽酸鹽。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.84-7.82(m,2h),7.44(d,j＝9.0hz,1h),7.19(t,j＝4.8hz,1h),7.10(s,1h),6.94(br,2h),6.30(br,2h),3.47(m,4h),3.06(m,4h),2.79(s,3h)。實施例54：6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備實施例54-1：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯嘧啶-2-胺的制備將實施例51-2中得到的2-氨基-6-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4(1h)-酮(100mg，336.58mol)溶于乙腈(2ml)中。向所得溶液中滴加芐基三乙基氯化銨(tebac)(153.33mg，673.15μmol)、三乙胺(93.82μl，673.15μmol)和磷酰氯(pocl3)(313.72μl，3.37mmol)，將溶液加熱回流4小時并冷卻至室溫。將溶液減壓蒸發濃縮并用6n氫氧化鈉中和。用二氯甲烷萃取溶液后，將有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥，過濾，并減壓蒸發濃縮。所得固體用乙二醚洗滌，以得到標題化合物(26mg，24％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.72(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.28(br,2h),6.93(s,1h)。實施例54-2：4-氯-6-(5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-6-基)嘧啶-2-胺的制備將4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-6-氯嘧啶-2-胺(26mg，82.39μmol)和吡啶-4-基硼酸(12.15mg，98.87μmol)溶于二惡烷(300μl)。向所得溶液中滴加溶于蒸餾水(100μl)的磷酸鉀(k3po4)(52.47mg，247.18μmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(pd(pph3)4)(4.76mg，4.12μmol)。將溶液加熱回流24小時，冷卻，并減壓蒸發濃縮，并用蒸餾水和二氯甲烷稀釋。將所得固體過濾，用二乙醚洗滌，干燥，以得到標題化合物(7.6mg，29％)。1hnmr(600mhz,meod-d4)δ8.60(m,2h),8.16(d,j＝9.0hz,1h),8.10(m,2h),7.74(d,j＝9.6hz,1h),7.15(s,1h),3.98(s,3h)。實施例54-3：6-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備將4-氯-6-(5-甲氧基-[2,4'-聯吡啶]-6-基)嘧啶-2-胺(20mg，63.74μmol)和吡啶鹽酸鹽(鹽酸吡啶)(73.66mg，637.45mmol)在密封管中在170℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫并用2nnaoh溶液中和。將所得固體過濾，用二乙醚洗滌，干燥，以得到標題化合物(6mg，31％)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.64(m,2h),8.16(d,j＝5.4hz,2h),8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),6.97(s,1h)。制備例16：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例2相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(4.1g)，除了使用3m乙基溴化鎂二乙醚溶液代替制備實施例2-2中的3m甲基溴化鎂四氫呋喃(thf)溶液。1hnmr(600mhz,meoh-d4)δ7.77(d,j＝9.0hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.36(s,1h),3.87(s,3h),2.45(s,3h)。實施例55：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(8.4mg)，除了使用制備例16中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,cd3od)δ8.32(s,1h),8.01(d,j＝9.0hz,1h),7.78(d,j＝9.0hz,1h),7.49(d,j＝9.0hz,1h),7.41(t,1h),2.64(s,3h)。制備例17：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙基嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例2相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(451mg)，除了使用3m丙基溴化鎂二乙醚溶液代替制備實施例2-2中的3m甲基溴化鎂四氫呋喃(thf)溶液。1hnmr(600mhz,meoh-d4)δ7.76(d,j＝8.4hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.36(s,1h),3.87(s,3h),2.89(m,2h),0.73(t,3h)。實施例56：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(18.9mg)，除了使用制備例17中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-乙基嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.32(s,1h),7.85(d,j＝9.0hz,1h),7.79(d,j＝9.0hz,1h),7.78(s,2h),6.78(m,1h),6.25(s,2h),2.85(m,2h),1.04(t,3h)。制備例18：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-丙基嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例2相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(28mg)，除了使用3m丁基氯化鎂二乙醚溶液代替制備實施例2-2中的3m甲基溴化鎂四氫呋喃(thf)溶液。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.42(d,j＝9.0hz,1h),3.85(s,3h),2.85(m,2h),1.44(m,2h),1.04(t,3h)。實施例57：2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(6.4mg)，除了使用制備例18中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-丙基嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.93(s,1h),8.27(s,1h),7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.42(d,j＝9.0hz,1h),6.98(s,2h),6.78(m,1h),6.25(s,2h),,2.85(m,2h),1.44(m,2h),1.04(t,3h)。制備例19：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-異丙基嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例2相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(120mg)，除了使用3m異丁基氯化鎂二乙醚溶液代替制備實施例2-2中的3m甲基溴化鎂四氫呋喃(thf)溶液。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.11(s,1h),7.54(d,j＝9.0hz,1h),7.42(d,j＝9.0hz,1h),3.27(m,2h),1.04(d,6h)。實施例58：2'-氨基-6-(2-氨基-5-異丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(21.8mg)，除了使用制備例19中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5-異丙基嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.12(s,1h),8.23(s,1h),7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.40(d,j＝9.0hz,1h),6.98(s,2h),6.78(m,1h),6.25(s,2h),,3.26(m,2h),1.11(d,6h)。制備例20：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-n-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(lxix)的制備按照與制備例3相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(331mg)，除了使用制備例6中得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)乙酮代替制備例3-4中的丙酮，并使用1-甲基胍代替制備例3-5中的胍。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.41(d,j＝6.0hz,1h),7.38(s,2h),7.32(t,1h),3.48(s,3h),3.10(m,2h),2.48(s,3h),2.42(s,3h),2.35(m,3h),2.14(m,2h),1.28(m,2h)。實施例59：2'-氨基-3'-氟-6-(2-(甲基氨基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(29.9mg)，除了使用制備例20中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-n-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝6.0hz,1h),7.47(s,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,1h),3.10(m,2h),2.48(s,3h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h)。制備例21：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5,6-二甲基嘧啶-2-胺的制備制備例21-1：1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丁-1,3-二酮的制備將制備例3-4得到的1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)丁-1,3-二酮(15.41g，45.21mmol)溶于乙腈(100ml)中。向所得溶液中滴加碳酸鉀(k2co3)(16.88g，135.63mmol)和碘甲烷(ch3i)(4.56ml，90.42mmol)，將溶液攪拌18小時。將溶液減壓蒸發濃縮，用etoac稀釋，并用水洗滌。將洗滌的有機溶劑用無水硫酸鎂(mgso4)干燥以濃縮。通過硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)分離并純化所得殘余物，以得到白色標題化合物(15.18g，67％)。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝9.0hz,1h),7.26(d,j＝9.0hz,1h),3.95(s,3h),2.85(s,3h),2.45(s,3h)。制備例21-2：4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5,6-二甲基嘧啶-2-胺的制備按照與制備例3-5相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(3.12g)，除了使用制備例21-1中得到的1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丁-1,3-二酮代替制備例3-4中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.80(d,j＝9.0hz,1h),7.38(d,j＝9.0hz,1h),3.95(s,3h),2.85(s,3h),2.45(s,3h)。實施例60：2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇的制備按照與實施例24相同的方法得到為黃色固體的標題化合物(34.8mg)，除了使用制備例21中得到的4-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)-5,6-二甲基嘧啶-2-胺代替制備例3中得到的化合物。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.94(d,j＝9.0hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.54(m,1h),7.11(m,1h),6.96(s,2h),6.79(s,2h),2.44(s,3h),2.22(s,3h)。實施例61：2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例1中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(4.6mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(d,j＝4.8hz,1h),8.49(d,j＝5.2hz,1h),8.39(d,j＝8.8hz,1h),7.86(d,j＝5.2hz1h),7.79(d,j＝4.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),3.97(br,7h)。實施例62：2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇草酸鹽的制備通過使實施例1中得到的化合物與草酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(3.2mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),8.47(d,j＝5.2hz,1h),8.39(d,j＝8.8hz,1h),7.86(d,j＝5.2hz1h),7.79(d,j＝4.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h)。實施例63：2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇丙二酸鹽的制備通過使實施例1中得到的化合物與丙二酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(4.9mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),8.47(d,j＝5.2hz,1h),8.39(d,j＝8.8hz,1h),7.86(d,j＝5.2hz1h),7.79(d,j＝4.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),3.17(s,2h)。實施例64：2,6-雙(2-氨基嘧啶-4-基)吡啶-3-醇硫酸鹽的制備通過使實施例1中得到的化合物與硫酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(3.2mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),8.47(d,j＝5.2hz,1h),8.39(d,j＝8.8hz,1h),7.86(d,j＝5.2hz1h),7.79(d,j＝4.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h)。實施例65：2'-氨基-4-(2-氨基嘧啶-4-基)-[2,4'-聯吡啶]-5-醇草酸鹽的制備通過使實施例10中得到的化合物與草酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(1.9mg)。1hnmr(600mhz,dmso)δ13.55(s,1h),9.66(s,1h),8.48(d,j＝7.8hz,1h),7.94(d,j＝13.2hz,1h),7.89(d,j＝13.2hz,1h),7.65(d,j＝7.8hz,1h),7.39(d,j＝13.2hz,1h),7.25(br,2h),6.85(d,j＝13.2hz,1h)。實施例66：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例8中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(58mg)。1hnmr(600mhz,dmso)δ14.10(s,1h),8.55(d,j＝7.8hz,1h),8.03(d,j＝12.6hz,1h),7.88(d,j＝9.6hz,1h),7.61(m,2h),7.46(m,3h)。實施例67：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽的制備通過使實施例8中得到的化合物與乙酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(12.5mg)。1hnmr(600mhz,dmso)δ14.11(s,1h),8.53(d,j＝7.8hz,1h),8.01(d,j＝12.6hz,1h),7.88(d,j＝9.6hz,1h),7.60(m,2h),7.45(m,3h),2.12(s,3h)。實施例68：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇草酸鹽的制備通過使實施例8中得到的化合物與草酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(12.4mg)。1hnmr(600mhz,dmso)δ14.10(s,1h),8.53(d,j＝7.8hz,1h),8.01(d,j＝12.6hz,1h),7.88(d,j＝9.6hz,1h),7.59(m,2h),7.45(m,3h)。實施例69：2'-氨基-6-(2-氨基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇2丙二酸鹽的制備通過使實施例8中得到的化合物與丙二酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(9.1mg)。1hnmr(600mhz,dmso)δ14.11(s,1h),8.53(d,j＝7.8hz,1h),8.01(d,j＝12.6hz,1h),7.88(d,j＝9.6hz,1h),7.60(m,2h),7.45(m,3h),3.12(s,3h)。實施例70：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-3-醇2鹽酸鹽的制備通過使實施例17中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(10.1mg)。1hnmr(600mhz,dmso)δ10.18(s,1h),8.05(s,1h),7.89(m,1h),7.77(m,1h),7.68(m,1h),7.46(m,1h),6.77(d,j＝7.8hz,1h),6.67(d,j＝13.2hz,1h)。實施例71：2'-氨基-6-(2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例24中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(10.1mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84(d,j＝9.0hz,1h),7.82(d,j＝5.4hz,1h),7.48(m,2h),7.20(br,2h),7.13(t,1h),6.28(br,2h),2.38(s,3h)。實施例72：2'-氨基-6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例51中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(203mg)。1hnmr(600mhz,meod-d4)δ8.17(dd,j＝1.8,8.4hz,1h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.77(t,j＝7.2hz,1h),7.70(d,j＝9.0hz,1h),7.65(s,1h),4.06(m,2h),3.82-3.76(m,6h)。實施例73：2'-氨基-6-(2-氨基-6-嗎啉代嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽的制備通過使實施例51中得到的化合物與乙酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(203mg)。1hnmr(600mhz,meod-d4)δ7.84(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.78(d,j＝5.4hz,1h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),7.26(t,j＝5.4hz,1h),7.23(s,1h),3.78-3.72(m,8h),1.99(s,3h)。實施例74：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例52中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(242mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝5.4hz,1h),7.95(d,j＝7.2hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.12(t,j＝5.4hz,1h),6.94(s,1h),6.72(br,2h),6.25(br,2h),3.41(s,6h)。實施例75：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇5鹽酸鹽的制備通過使實施例53中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(48mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.87(d,j＝6.0hz,1h),7.73(m,1h),7.63(m,1h),7.34(s,1h),3.72(m,4h),3.56(m,2h),3.13(m,2h),2.81(s,3h)。實施例76：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽的制備通過使實施例53中得到的化合物與乙酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(32mg)。1hnmr(600mhz,meod-d4)δ7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.85(d,j＝5.4hz,1h),7.58(m,1h),7.37(m,1h),7.22(s,1h),3.53-3.37(m,6h),3.18(m,2h),2.81(s,3h)。實施例77：2'-氨基-6-(2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例34中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(32mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.81(s,3h),2.43(s,1h),1.84(m,2h),1.40(m,2h)。實施例78：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇2乙酸鹽的制備通過使實施例34中得到的化合物與乙酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(31mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝9.4hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.22(br,2h),6.22(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.98(s,2h),1.85(m,2h),1.49(m,2h)。實施例79：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇草酸鹽的制備通過使實施例34中得到的化合物與草酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(21mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h)。實施例80：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇丙二酸鹽的制備通過使實施例34中得到的化合物與丙二酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(19mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.22(br,2h),6.13(s,2h),4.02(s,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.53(m,2h)。實施例81：2'-氨基-6-(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例31中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(45mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.92(d,j＝6.0hz,1h),7.56(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,1h),2.15(m,1h),0.97(d,j＝8.4hz,6h)。實施例82：2'-氨基-6-(2-氨基-6-異丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇2乙酸鹽的制備通過使實施例31中得到的化合物與乙酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(28.3mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.13(s,1h),8.21(d,j＝8.6hz,1h),7.99(d,j＝6.0hz,1h),7.54(s,1h),7.52(d,j＝8.4hz,1h),7.48(s,2h),7.32(t,1h),6.25(s,1h),2.15(m,1h),1.28(d,j＝8.0hz,6h)。實施例83：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例33中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(12.5mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.80(m,2h),8.00(d,j＝9.0hz,1h),7.54(t,j＝5.4hz,1h),7.32(s,1h),6.99(br,2h),6.25(br,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.51(m,2h)。實施例84：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇乙酸鹽的制備通過使實施例33中得到的化合物與乙酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(9.8mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.02(m,2h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.52(t,j＝5.4hz,1h),7.18(s,1h),6.82(br,2h),6.25(br,2h),3.89(s,3h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.22(m,2h)。實施例85：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例32中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(8.2mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.02(m,2h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.44(t,j＝5.4hz,1h),7.03(s,1h),6.82(s,2h),6.33(sr,2h),3.70(m,4h),3.65(m,4h)。實施例86：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例35中得到的化合物與鹽酸反應，得到為黃色固體的標題化合物(18.6mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝8.4hz,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.81(br,2h),222(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(m,3h),2.43(m,1h),1.85(m,2h),1.54(m,3h)。實施例87：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例36中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(11.8mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.51(br,2h),7.13(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.51(m,2h),2.49(s,3h),2.43(m,1h),1.85(m,2h),1.23(m,3h)。實施例88：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例37中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(11.4mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.01(d,j＝8.4hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.54(br,2h),7.13(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(m,1h),1.85(m,2h),1.50(m,6h)。實施例89：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例38中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(9.8mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.55(br,2h),7.13(br,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.49(s,3h),2.43(s,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h)。實施例90：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例39中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(9.2mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.32(br,2h),7.13(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(m,1h),1.85(m,2h),1.50(m,2h),1.21(t,3h)。實施例91：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例40中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(18.6mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝9.04hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.52(br,2h),7.13(s,2h),3.14(m,2h),2.64(m,2h),2.43(m,1h),1.85(m,4h),1.50(m,4h),1.20(t,3h)。實施例92：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例41中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(25.1mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝9.0hz,1h),7.64(d,j＝9.0hz,1h),7.62(m,2h),7.13(s,2h),3.14(m,2h),2.42(s,1h),1.85(m,4h),1.50(m,4h),1.20(m,9h)。實施例93：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例42中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(28.9mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ14.00(s,1h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.85(d,j＝6.4hz,1h),7.67(s,1h),754(d,j＝8.4hz,1h),7.33(s,2h),7.30(t,1h),6.25(s,1h),3.10(m,2h),2.48(s,3h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.84(m,2h)。實施例94：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-乙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例43中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(42.1mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝6.0hz,1h),7.77(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.32(s,2h),7.12(t,1h),6.25(s,2h),3.10(m,2h),3.03(m,2h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.24(t,3h)。實施例95：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例44中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(45.9mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝6.4hz,1h),7.80(d,j＝6.4hz,1h),7.67(s,1h),7.44(d,j＝8.6hz,1h),7.35(s,2h),7.12(t,1h),6.65(s,2h),3.82(m,2h),3.10(m,2h),3.03(m,2h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.45(t,3h)。實施例96：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例45中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(84.3mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)8.04(d,j＝6.4hz,1h),7.54(d,j＝6.4hz,1h),7.52(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.38(s,2h),7.18(t,1h),6.35(s,2h),3.10(m,2h),2.54(m,1h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.15(d,6h)。實施例97：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-甲基哌啶-3-基)嘧啶-3-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例46中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(28.1mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.56(s,1h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.13(t,1h),7.01(s,1h),3.24(m,2h),3.10(m,2h),2.53(s,3h),2.48(m,3h),2.35(s,3h),2.06(m,2h),1.23(m,2h)。實施例98：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基-6-(1-丙基哌啶-3-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例47中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(33.6mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.47(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.18(s,2h),7.13(t,1h),7.01(s,1h),3.23(m,2h),2.35(m,2h),3.10(m,2h),2.48(m,3h),2.35(m,2h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.23(t,3h)。實施例99：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例48中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(21.4mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝9.0hz,1h),7.54(d,j＝9.0hz,1h),7.50(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.28(s,2h),7.23(t,1h),7.02(s,1h),3.14(m,2h),2.54(m,1h),2.36(s,3h),2.35(m,3h),2.06(m,2h),1.91(m,2h),1.08(d,6h)。實施例100：2'-氨基-6-(2-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例55中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(22.2mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.02(s,1h),8.01(d,j＝9.0hz,1h),7.78(d,j＝9.0hz,1h),7.49(d,j＝9.0hz,1h),7.41(t,1h),2.45(s,3h)。實施例101：2'-氨基-6-(2-氨基-5,6-二甲基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例60中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(18.7mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝9.0hz,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.57(m,1h),7.54(m,1h),7.23(s,2h),7.01(s,2h),2.49(s,3h),2.25(s,3h)。實施例102：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例56中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(13.0mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.0(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.84(d,j＝6.8hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.24(m,1h),3.43(m,2h),3.14(m,2h),2.21(m,1h),1.94(m,2h),0.92(m,3h)。實施例103：2'-氨基-6-(2-氨基-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例57中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(28.4mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.0(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.84(d,j＝6.8hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.26(m,1h),3.44(m,2h),3.14(m,2h),2.21(m,3h),1.94(m,2h),0.92(m,3h)。實施例104：2'-氨基-6-(2-氨基-5-異丙基嘧啶-5-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇3鹽酸鹽的制備通過使實施例58中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(22.2mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),8.04(d,j＝9.2hz,1h),8.87(d,j＝6.0hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.27(m,1h),2.92(m,1h),1.14(d,j＝6.4hz,6h)。實施例105：2'-氨基-6-(2-氨基-5-乙基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例49中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(65.3mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.85(d,j＝6.8hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.26(m,1h),3.43(m,2h),3.27(m,2h),3.15(m,4h),2.27(m,3h),1.92(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h),0.71(m,3h)。實施例106：2'-氨基-6-(2-氨基-6-(1-異丙基哌啶-4-基)-5-丙基嘧啶-4-基)-3'-氟-[2,4'-聯吡啶]-5-醇4鹽酸鹽的制備通過使實施例50中得到的化合物與鹽酸反應，以得到為黃色固體的標題化合物(18.8mg)。1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.0(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,1h),7.85(d,j＝6.8hz,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.26(m,1h),3.44(m,2h),3.28(m,2h),3.14(m,4h),2.21(m,3h),1.93(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,6h),0.95(m,3h)。實驗例1：抑制cdk酶活性的分析進行以下實驗以確認本發明的化合物是否抑制作為cdk同型的cdk1、cdk2、cdk4、cdk5和cdk6的活性。通過將上述實施例中得到的化合物以10mm的濃度溶于二甲基亞砜(dmso)中來制備測試化合物。將測試化合物稀釋至200nm、50nm、1.5nm、3.13nm、0.78nm和0.2nm，并用于酶反應。在含有50mmtris-hcl(ph7.5)、10mmmgcl2、1mmegta、1mmedta和2mmdtt的緩沖液中進行cdk酶反應。可從merckmillipore公司市售的cdk1/cyclinb、cdk2/cylcine、cdk5/p25和cdk6/cyclind3酶分別用于cdk1、cdk2、cdk5和cdk6酶，并且可從signalchem(us)公司市售的cdk4/cyclind1酶為用于cdk4。對于cdk1，通過向緩沖液中加入10nmcdk1/cyclinb和0.125mg/ml組蛋白h1(merckmillipore)底物，然后向其中加入10μmatp來進行反應。對于cdk2，通過向緩沖液中加入10nmcdk2/cycline和0.125mg/ml組蛋白h1底物，然后向其中加入10μmatp來進行反應。對于cdk5，通過向緩沖液中加入10nmcdk5/p25和0.125mg/ml組蛋白h1底物，然后向其中加入10μmatp來進行反應。對于cdk4，通過向緩沖液中加入20nmcdk4/cyclind1和0.125mg/mlrb蛋白(merckmillipore)，然后向其中加入10μmatp來進行反應。對于cdk6，通過向緩沖液中加入50nmcdk6/cyclind3和0.125mg/ml組蛋白h1底物，然后向其中加入10μmatp來進行反應。各個酶反應在30℃下反應60分鐘。然后，在使用adp-glo激酶測定試劑盒(promega，us)產生發光后，使用victorx4儀器(perkinelmer)測量所產生的adp量。各個酶的抑制作用表示為在測試化合物存在下的發光值相對于在測試化合物不存在下的發光值的百分比。ic50(nm)是抑制50％酶活性的化合物的濃度。結果示于下表1中。[表1]從上述表1可以看出，本發明化合物有效抑制cdk酶的活性。此外，還示出了根據本發明的化合物的抑制活性對cdk1、cdk2和cdk5更具選擇性。實驗例2：抑制癌細胞增殖的分析進行以下實驗以確認本發明的化合物是否抑制癌細胞增殖，因此具有抗癌作用。進行測試以確認上述實施例中得到的化合物是否能夠抑制人結腸癌細胞系hct116、成膠質細胞瘤細胞系u-87mg和t98g、成神經細胞瘤細胞系sh-sy5y和sk-n-sh以及肺癌細胞系a549和nci-h23的增殖。將hct116、u-87mg、sh-sy5y、sk-n-sh和a549細胞在含有10％fbs的dmem培養基中培養。將t98g細胞在含有10％fbs的mem培養基中培養，并將nci-h23細胞在含有10％fbs的rpmi1664培養基中培養。為了分析增殖抑制，將hct116細胞以2000個細胞/孔分配到96孔板中，并將sh-sy5y、sk-n-sh、u-87mg、t98g、a549和nci-h23細胞以3000個細胞/孔分配到96孔板中。然后，細胞在5％co2和37℃下培養16小時以使細胞附著于96孔板。將上述實施例的化合物以0.004μm、0.013μm、0.04μm、0.12μm、0.37μm、1.1μm、3.3μm和10μm的濃度加入每個孔中，并將培養液體積調節至100μl。對照組用與用于處理測試化合物相同濃度(0.08％)的二甲基亞砜(dmso)處理。然后，細胞在5％co2和37℃下再培養72小時。為了確認72小時后的活細胞，將10μl溶于pbs中而以5mg/ml濃度制備的mtt(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)溶液加入到每個孔中后再培養2小時。除去培養液，加入100μldmso溶解形成的甲臜，然后在535nm測定吸光度。基于未用化合物處理的對照組細胞的吸光度，計算根據化合物濃度的活細胞的量。使用graphpadprism5.0程序計算作為抑制癌細胞增殖50％的化合物濃度的gi50(生長抑制50)值。結果示于下表2。[表2]如上表2所示，本發明化合物可有效抑制癌細胞增殖。由于化合物有效抑制成神經細胞瘤和成膠質細胞瘤以及結腸癌細胞和肺癌細胞，因此該化合物可有效地用于治療腦腫瘤。實驗例3：細胞周期變化的分析進行以下實驗以確認根據本發明的化合物是否影響細胞周期以使癌細胞的細胞周期在g2/m保持停止狀態。將人結腸癌細胞系hct116和人正常肺細胞系mrc5在含有10％fbs的dmem培養基中培養。收集每個培養的細胞，以1×106個細胞/孔置于6孔板中，并在5％co2和37℃下培養16小時。將上述實施例中的化合物以在含有5％fbs的dmem中為75nm和150nm的方式加入每個孔中的細胞中，24小時后，使用流式細胞術分析細胞周期的變化。去除以各濃度培養的處理組的細胞系和對照組的培養基，加入胰蛋白酶以從板中分離細胞，并將細胞以1000g離心分離3分鐘。分離的細胞用冷磷酸鹽緩沖液(pbs)洗滌兩次。然后，向細胞中加入1ml70％乙醇，并將細胞在4℃下保持30分鐘以上以固定細胞。將固定細胞以1000g離心3分鐘以除去乙醇，并用磷酸鹽緩沖液(pbs)再洗滌兩次，以完全除去乙醇。將經洗滌的細胞懸浮于250μl的pbs中，向該懸浮液中加入6.25μl的10mg/ml核糖核酸酶a，并在室溫下反應15分鐘以降解所有的rna。加入12.5μl的1mg/ml碘化丙啶(pi，sigma)以染色細胞內dna。使用facscalibur(becton-dickinson，usa)測量10000個染色細胞的細胞周期，并且使用細胞周期分析程序以g1、s和g2/m期中存在的細胞數計算百分比。表3和4分別示出了實施例1中得到的化合物在癌細胞和正常細胞中的細胞周期分析結果。[表3]sub-g1g1sg2/m多倍體對照組1.554.08.026.810.1實施例1-75nm4.922.35.351.516.3實施例1-150nm5.84.32.654.423.3[表4]sub-g1g1sg2/m多倍體對照組5.560.48.020.46.0實施例1-75nm8.850.79.122.88.8實施例1-150nm12.844.06.826.610.2上述表3和表4以及圖1示出了根據本發明的化合物有效地阻止g2/m期癌細胞的細胞周期。特別地，盡管低濃度的75nm的化合物阻止了g2/m期的結腸癌細胞系hct116的細胞周期，但即使在150nm的化合物中，正常細胞系mrc5示出了與對照組相似的細胞周期。因此，預期根據本發明的化合物可以通過在g2/m期阻止癌細胞的細胞周期來殺死癌細胞，但不會影響正常細胞的細胞周期，因此是安全的。實驗例4：在動物模型中分析腫瘤生長抑制效果進行以下實驗以確認根據本發明的化合物是否在注射有癌細胞的動物模型中抑制腫瘤生長。將5×106個細胞/0.1ml(基質膠(matrigel)：pbs＝6：4)的人結腸癌hct116細胞系皮下注射到balb/c的沒有胸腺的裸鼠的右側肋部。當腫瘤生長至220mm3時，每組分配5只小鼠，使得所有組的腫瘤大小一致，并且每天口服施用化合物一次持續12天。使用卡尺每周測量腫瘤大小兩次。測試化合物是實施例61中得到的化合物，其為1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。載體對照組為20％丙二醇(pg)、陽性對照組為100mg/kg的卡培他濱(xeloda)。使用以下等式1從每只動物中測量的腫瘤長度來計算腫瘤大小(體積)。[等式1]腫瘤體積＝(長軸長度×短軸長度2)/2下表5和圖2示出了每組隨時間測量的實際腫瘤大小，以及與載體對照組相比，基于每組腫瘤大小的腫瘤生長抑制率，tgi(％)。[表5]實驗組腫瘤大小(mm3)腫瘤生長抑制率(％)1載體對照組1842.6±302.402卡培他濱-100mpk994.7±405.546.03實施例61-1mpk1082.4±994.641.34實施例61-3mpk773.7±253.958.05實施例61-10mpk647.4±462.164.96實施例61-30mpk403.4±224.178.1如上述表5和圖2所示，給藥結束后，作為陽性對照組的100mg/kg的卡培他濱與載體對照組的腫瘤大小相比示出了46％的腫瘤生長抑制作用。然而，實施例61化合物在1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg下分別示出了41.3％、58.0％、64.9％和78.1％的腫瘤生長抑制作用，因此與作為陽性對照組的卡培他濱相比，示出了更優的腫瘤生長抑制作用。因此，預期根據本發明的化合物可能對包括結腸癌的各種癌癥表現出優異的抗癌作用。實驗例5：在動物模型中通過聯合給藥分析腫瘤生長抑制效果進行以下實驗以確認根據本發明的化合物是否在注射腫瘤細胞的動物模型中通過聯合給藥顯示出協同的抗癌作用。將5×106個細胞/0.1mlpbs的人成膠質細胞瘤u-87mg細胞系皮下注射到balb/c的沒有胸腺的裸鼠的右側肋部。當腫瘤生長到150mm3時，每組分配5只小鼠，使得所有組的腫瘤大小一致，并且每天口服施用化合物一次。使用卡尺每周測量三次腫瘤大小。測試化合物是實施例61中得到的化合物，其為15mg/kg和30mg/kg。頭5天每天口服2.5mg/kg的替莫唑胺(tmz)一次作為陽性對照組。此外，為了分析tmz和實施例61的化合物的聯合給藥的效果，對將2.5mg/kgtmz與15mg/kg實施例61的化合物結合的組和將2.5mg/kgtmz與30mg/kg實施例61的化合物結合的組進行腫瘤生長抑制試驗。對于聯合給藥，tmz僅在頭5天每天口服給藥一次。對于單獨給藥組，實施例61的化合物每天口服給藥一次共30天。對于聯合給藥組，實施例61的化合物每天口服給藥一次共34天。使用20％丙二醇(pg)作為載體對照組。使用以下等式1從每只動物中測量的腫瘤長度來計算腫瘤大小(體積)。[等式1]腫瘤體積＝(長軸長度×短軸長度2)/2下表6和圖3示出了每組隨時間測量的實際腫瘤大小，以及與載體對照組相比，基于每組腫瘤大小的腫瘤生長抑制率，tgi(％)。[表6]如上述表6和圖3所示，與施用30天的載體對照組的腫瘤大小相比，以15mg/kg和30mg/kg單獨施用的實施例61的化合物分別示出了16.8％和52.2％的腫瘤生長抑制。此外，以2.5mg/kg單獨施用的tmz似乎減少了腫瘤，但是在23天后腫瘤再次開始生長。施用15mg/kg實施例61的化合物與tmz的組合減少了腫瘤，但腫瘤在32天后開始再次生長。然而，施用30mg/kg實施例61的化合物與tmz的組合減少了腫瘤，并且直到34天沒有腫瘤生長。因此，確認了實施例61的化合物具有抑制膠質母細胞瘤的腫瘤生長的抗癌作用。此外，雖然使用替莫唑胺(tmz)作為治療膠質母細胞瘤的藥物，但是由于其功效弱，并且由于細胞毒性而表現出嚴重的副作用，所以僅在28天的周期給藥中施用5天。確認實施例61的化合物與tmz組合具有協同的腫瘤生長抑制作用并延緩癌細胞的復發。因此，根據本發明的化合物可以以單藥療法使用且也可以以組合療法與各種抗癌劑組合使用，包括分子靶向抗癌劑、細胞毒性抗癌劑或激素治療劑。此外，預期該化合物在腦腫瘤治療中將表現出優異的抗癌作用。實驗例6：血腦屏障滲透的分析進行以下實驗以確認根據本發明的化合物是否滲透血腦屏障并遷移到腦中。使用9周齡的雄性icr小鼠，將上述實施例中得到的化合物以10mg/kg或30mg/kg的劑量口服一次，并1小時和4小時后，在小鼠的血液和腦中測定化合物的濃度。在每組中分配3只icr小鼠。每次處死小鼠后，從血液中分離血漿，提取小鼠腦，用pbs洗滌血液，然后粉碎腦組織。將血液置于含有肝素的試管中以防止凝血，然后在4℃下以12000rpm離心3分鐘，以得到從其中收集血漿的上清液。稱重腦組織，加入腦重量的3倍體積的pbs，使用dounce勻漿器將腦粉碎。使用串聯液相色譜-質譜儀(串聯lc/ms/ms，api3000和agilent1100系列)定量分析每個得到的分析樣品。化合物的腦滲透性表示為通過將腦中化合物的濃度除以化合物在血漿中的濃度(b/p比)而得到的值，并且當b/p比大于1時意味著腦中的濃度高于血液中的濃度。下表7示出了實施例中得到的代表性化合物的b/p比。[表7]如表7所示，根據本發明的化合物的b/p比大于1。因此，確認了根據本發明的化合物在口服后可以通過血腦屏障(bbb)自由地滲透入腦中。此外，考慮到大腦中化合物的濃度在4小時后降低，確認了腦中的化合物不積聚，且具有與血液中相似的清除率。因此，預期根據本發明的化合物可以通過bbb自由地滲透到腦中，因此在治療腦腫瘤和退行性腦疾病例如阿爾茨海默病方面表現出優異的效果。實驗例7：抑制tau磷酸化的分析蛋白質印跡實驗如下進行，以確認本發明的化合物是否能抑制tau蛋白的磷酸化。將表達tau蛋白的sh-sy5y細胞在含有10％fbs的dmem中培養。將2.5×106個細胞置于6孔板中，在5％co2和37℃下培養16小時。將從3μm連續稀釋至1/3直到0.5nm的上述實施例中得到的化合物，或將濃度為0.3μm、0.1μm、0.03μm、0.01μm、0.003μm的化合物在含有5％fbs的dmem中處理4小時。4小時后，移除培養液，用pbs洗滌，加入100μl裂解緩沖液裂解細胞。裂解緩沖液由50mmtris-hcl(ph7.5)、150mmnacl、5mmedt、1mmegta、50mmnaf、1mmpmsf、1mmna3vo4、2.5mmdtt、1％tritonx-100和蛋白酶抑制劑(pierce)組成。將裂解的細胞在10000rpm和4℃下離心10分鐘，定量上清液中的蛋白質。將25μg蛋白質在sds-page凝膠上電泳并轉移至pvdf(amersharm)膜。將pvdf膜浸入含有10％脫脂乳的t-pbs中，并在室溫下搖動1小時。將在含有5％脫脂乳的t-pbs溶液中以1:1500稀釋的第一抗體phosph-tau[pser202](abcam)在室溫下與膜反應2小時。用t-pbs洗滌膜。將以1:5000稀釋的第二抗體抗兔igghrp加入到膜中，在室溫下反應1小時，并洗滌。通過將膜暴露于ecl(amersharm)溶液得到的結果示于下表8和圖4中。[表8]如表8和圖4所示，根據本發明的化合物對tau蛋白的磷酸化表現出優異的抑制作用。因此，預期根據本發明的化合物可抑制由于tau蛋白的過度磷酸化而產生nft，因此將有效預防和治療由nft引起的阿爾茨海默病。實驗例8：抑制app磷酸化和aβ產生的分析進行以下實驗以確認根據本發明的化合物是否抑制app(淀粉樣前體蛋白)的磷酸化以阻止aβ(β-淀粉樣蛋白)產生。將app基因插入到b103細胞中，使得app可以穩定表達，得到的b103/app細胞用于確認對app磷酸化和aβ產生的抑制。為了確認上述實施例中得到的化合物對app磷酸化的抑制作用，將8×105個b103/app細胞在含有500μg/mlg418和5％fbs的dmem中在6孔板中培養16小時。將從3μm連續稀釋至1/3直到0.5nm的化合物，或將濃度為0.1μm、0.03μm、0.01μm、0.003μm、0.001μm的化合物在含有5％fbs的dmem中處理4小時。4小時后，移除培養液，用pbs洗滌，加入100μl裂解緩沖液裂解細胞。將25μg蛋白質在sds-page凝膠上電泳并轉移到pvdf膜，并以與實驗例7相同的方式進行免疫印跡實驗。第一抗體是以1:1000稀釋的phospho-app[pthr668](細胞信號傳導技術)，第二抗體是以1:5000稀釋的抗兔igghrp。將膜暴露于ecl溶液得到的結果示于圖5。此外，為了確認aβ產生是否由于app磷酸化抑制而降低，將5×105個b103/app細胞在6孔板中培養16小時。然后，將上述實施例中得到的化合物以100nm、75nm、50nm、25nm、12.5nm加入到含有500μg/mlg418和0.5％fbs的培養基中并培養72小時。72小時后，使用人aβ42elisa試劑盒(invitrogen)定量aβ的量。結果示于下表9和圖6中。[表9]如表9以及圖5和圖6所示，確認了本發明化合物能夠有效地抑制app的蘇氨酸668殘基的磷酸化，從而抑制aβ的產生。根據本發明的化合物將通過抑制app的蘇氨酸668殘基的磷酸化并因此抑制aβ的產生來防止淀粉樣蛋白斑塊的形成。因此，通過同時抑制作為阿爾茨海默病的原因的淀粉樣蛋白斑塊的形成和nft的產生，預期本發明的化合物在預防和治療阿爾茨海默氏病方面具有優異的功效。當前第1頁12