三環螺環化合物的制作方法

本發明涉及ep4受體拮抗劑三環螺環化合物或其鹽，以及涉及含有這種化合物作為活性成分的藥物。具體地，本發明涉及以下通式(i)表示的三環螺環化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物，或這些的前藥(以下將這些稱為“本發明化合物”)，以及含有這種化合物作為活性成分的藥物。通式(i)中所用的符號如下所定義。
背景技術：
：已知前列腺素e2(pge2)(花生四烯酸級聯的已知代謝物)具有一系列作用，包括細胞保護作用、子宮收縮、降低疼痛閾值、促進消化道蠕動、覺醒狀態、抑制胃酸分泌、降血壓作用和利尿作用。最近的研究發現，存在具有不同作用的pge2受體亞型。迄今為止，已知四種主要亞型，這些被稱為ep1、ep2、ep3和ep4(journaloflipidmediatorsandcellsignalling,vol.12,p.379-391,1995)。在這些亞型中，認為ep4受體參與了抑制巨噬細胞產生mcp-1、抑制淋巴細胞產生tnf-α、il-2和ifn-γ。還認為這種亞型參與抗炎(通過增加的il-10生成)、血管擴張、血管發生、抑制彈性纖維形成和調節mmp-9表達。ep4受體的其他可能的作用包括在癌癥中的免疫控制，其通過骨髓來源的抑制細胞、調節性t細胞和天然殺傷細胞進行。因此，認為與ep4受體強烈結合并顯示拮抗活性的化合物可用于預防和/或治療由ep4受體活化引起的疾病，包括例如骨病、癌癥、系統性肉芽腫病、免疫疾病、過敏、遺傳性過敏癥、哮喘、齒槽膿溢、牙齦炎、牙周炎、阿爾茨海默癥、川崎病、燒傷、多器官功能衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈功能不全、靜脈曲張、動脈瘤、主動脈瘤、肛瘺、尿崩癥、應激、子宮內膜異位癥、子宮腺肌病、新生兒動脈導管未閉和膽石癥(pharmacologicalreviews,vol.65,p.1010-1052,july,2013；105thannualmeetingofamericanassociationforcancerresearch(aacr),abstract:lb-265,titleofpresentation:ono-ae3-208inhibitsmyeloidderivedsuppressorcellsandgliomagrowth,dateofpresentation:april8,2014；febsletters,vol.364,p.339-341,1995；cancerscience,vol.105,p.1142-1151,2014；cancerresearch,vol.70,p.1606-1615,2010；和cancerresearch,vol.62,p.28-32,2002)。wo2000/020371描述了以下通式(a)化合物，其用于治療涉及前列腺素e受體的疾病，例如疼痛、炎癥和癌癥。在該通式(a)中，ar1a為任選被r1a或r3a取代的芳基或雜芳基，其中r1a為cn、no2、con(r5a)2等；wa表示含有0-2個選自o、n和s的雜原子的3-6元連接基，其中所述連接基任選含有co、s(o)na、c＝c或乙炔基；ar2a為任選被r3a取代的芳基或雜芳基，其中r3a為鹵素、cn等；xa是在wa鍵合位置的鄰位與ar2a連接的連接基；和qa為cooh等(這些僅是基團定義的一部分。)wo2003/016254描述了以下通式(b)化合物，其結合pge2受體，特別是ep3和/或ep4且具有拮抗活性，用于預防和/或治療疾病，例如疼痛和癌癥。在該通式(b)中，r1b表示-cooh等；ab表示(i)單鍵，(ii)c1-6亞烷基，(iii)c2-6亞烯基，(iv)c2-6亞炔基等；所述環bb表示c3-12單環或雙環碳環或3-至12-元單環或雙環雜環；r2b表示硝基、氰基等；qb表示c2-6烯基、c2-6炔基、被1-3個鹵素原子取代的c1-6烷基、氰基、硝基等；db是其原子選自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的一元或二元連接鏈，其中所述連接鏈可含有雙鍵或叁鍵且可被1-4個r40b取代，其中r40b表示氧代、鹵素等；和r3b表示(1)c1-6烷基或(2)c3-15單環、雙環或三環碳環，其可被1-5個r42b取代或為未取代的，或3-15元單環、雙環或三環雜環，其中r42b表示c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵素、氰基、-nr46bcor47b或cyc10b。(這些僅是基團定義的一部分。)wo1999/047497描述了以下通式(c)化合物，其用于治療涉及前列腺素e受體的疾病，例如疼痛、炎癥和癌癥。在通式(c)中，hetc表示5-12元單環或雙環芳環系統，其具有0-3個選自o、s(o)nc和n(o)mc的雜原子，其中mc為0或1和nc為0、1或2；ac為一原子或兩原子部分且選自包括-wc-和-c(o)-的基團，其中wc為o、s(o)nc或nr17c；xc表示5-至10-元單環或雙環芳基或雜芳基，其具有1-3個選自o、s(o)nc和n(o)mc的雜原子，yc表示o、s(o)nc、nr17c、鍵等；bc為-(c(r18c)2)pc-yc-(c(r18c)2)qc-，其中pc和qc獨立地為0-3；zc為oh等；和r1c、r2c和r3c獨立地表示鹵素、-co2r9c，-con(r6c)2等。(這些僅是基團定義的一部分。)這些現有技術文件中無一描述或提及了本發明化合物，尤其是所述三環螺環化合物。引用的文獻專利文件專利文件1：wo2000/020371專利文件2：wo2003/016254專利文件3：wo1999/047497非專利文件非專利文件1：journaloflipidmediatorsandcellsignalling,vol.12,p.379-391,1995非專利文件2：pharmacologicalreviews,vol.65,p.1010-1052,july,2013非專利文件3：105thannualmeetingofamericanassociationforcancerresearch(aacr),abstract:lb-265,titleofpresentation:ono-ae3-208inhibitsmyeloidderivedsuppressorcellsandgliomagrowth,dateofpresentation:april8,2014非專利文件4：febsletters,vol.364,p.339-341,1995非專利文件5：cancerscience,vol.105,p.1142-1151,2014非專利文件6：cancerresearch,vol.70,p.1606-1615,2010非專利文件7：cancerresearch,vol.62,p.28-32,2002發明公開本發明待解決的問題本發明旨在產生對ep4受體具有強拮抗活性并顯示出所需藥代動力學的化合物，并旨在找到可用作針對由ep4受體活化引起的疾病的預防性和/或治療性藥物的化合物。解決該問題的方法為了實現上述目的，本發明人進行了深入研究，找到了對ep4受體具有強拮抗活性并顯示出所需藥代動力學的化合物，并發現由以下通式(i)表示的化合物是ep4受體的強拮抗劑。本發明是在此基礎上完成的。具體地，本發明的一個方面如下。[1]由以下通式(i)表示的化合物或其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i)中，r1表示coor8、四唑、so3h、so2nh2、so2nhr8-1、conhso2r8-1、so2nhcor8-1或異羥肟酸，其中r8表示氫原子、c1-4烷基或芐基，r8-1表示c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-10碳環或3-至10-元雜環，其中所述c3-10碳環和所述3-至10-元雜環各自可被以下取代：c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、-o(c1-4鹵代烷基)、c1-4烷硫基、-s(c1-4鹵代烷基)、鹵素或腈(此處以及下文為“-cn”)，l1表示c1-5亞烷基、c2-5亞烯基或c2-5亞炔基，r2表示鹵素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c2-4烯基、c2-4炔基、-o(c1-4鹵代烷基)、-s(c1-4鹵代烷基)、-c(o)(c1-4烷基)、-so2(c1-4烷基)、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-nhc(o)(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)c(o)(c1-4烷基)、-nhso2(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)so2(c1-4烷基)、-so2nh(c1-4烷基)、-so2n(c1-4烷基)2、-nr17r17、硝基、腈、羥基、醛或羧基，其中所述c1-4烷基各自可被鹵素取代且其中用r2表示的所述(c1-4烷基)2表示兩個獨立的c1-4烷基，其可為相同或不同的，x1表示cr6或氮原子，其中r6表示氫原子或r2，x2表示cr7或氮原子，其中r7表示氫原子、r2或-l3-r9，其中l3表示亞甲基、氧原子或可被氧化的硫原子，和r9表示4-至10-元雜環，其可被選自以下的取代基取代：鹵素、c1-4烷基和c1-4鹵代烷基，l2表示-ch2ch2-、-ch＝ch-、-ch2o-、-och2-、-ch2s-、-sch2-、-ch2s(o)-、-s(o)ch2-、-ch2so2-、-so2ch2-、-ch2nh-、-nhch2-、-nhco-、-conh-、-nhso2-或-so2nh-，r3表示c1-4烷基或鹵素，r4表示鹵素、c1-4烷基或c1-4鹵代烷基，x3表示亞甲基、氧原子、可被氧化的硫原子或nr10，其中r10表示c1-4烷基、-c(o)(c1-4烷基)、-c(o)o(c1-4烷基)或-so2(c1-4烷基)，其中所述c1-4烷基各自可被鹵素取代，所述環表示苯環或5-至6-元單環芳香雜環，表示單鍵或雙鍵，r5表示(1)鹵素，(2)c1-4烷基，(3)羧基，(4)腈，(5)-conhr11，(6)-c(o)r12，(7)-or14，(8)-s(o)tr15，(9)-ch2r16，(10)-nr17r17，(11)-nhcor11，(12)c4-10碳環或(13)4-至10-元雜環，其中所述c4-10碳環或所述4-至10-元雜環可被1至3個r18取代，其中，當存在多個r18時，所述多個r18可獨立地為相同或不同的，r11表示c1-6烷基、c3-6環烷基、苯基或4-至6-元雜環且可被1-3個r13取代，其中，當存在多個r13時，所述多個r13可獨立地為相同或不同的，r13表示鹵素、c1-6烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、羥基、-nr20r21、苯或4-至6-元雜環，其中r20和r21各自獨立地表示氫原子或c1-4烷基，r12表示c1-6烷基、c3-6環烷基、苯或4-至6-元雜環，其中所述c3-6環烷基、苯和4-至6-元雜環各自獨立地可被以下取代：鹵素、c1-4烷基或c1-4烷氧基，r14表示氫原子、c1-6烷基、c3-6環烷基、苯或芐基，其中所述c1-6烷基可被1-3個r19取代，其中，當存在多個r19時，所述多個r19可獨立地為相同或不同的，r19表示c1-4烷氧基、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2或可被選自以下基團取代的5-至6-元單環芳香雜環：c1-4烷基和c1-4鹵代烷基，其中由r19表示的所述(c1-4烷基)2表示兩個獨立的c1-4烷基，其可為相同或不同的，r15表示c1-6烷基、c3-6環烷基、苯或芐基，r16表示羥基或c1-4烷氧基，r17各自獨立地表示氫原子、c1-6烷基或c3-6環烷基，r18表示鹵素、c1-6烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、氧代、腈、羥基、羥甲基、1-甲基-1-羥乙基、(c1-4烷基)so2-、4-至6-元雜環、(c1-4烷基)nh-或(c1-4烷基)2n-，其中由r18表示的所述(c1-4烷基)2表示兩個獨立的c1-4烷基，其可為相同或不同的，m表示1-4的整數，n表示0-4的整數，p表示0-2的整數，q表示0-6的整數，r表示0-6的整數，s表示0-4的整數，t表示0-2的整數，和當p、q、r和s各自為2或更大的整數時，r2、r3、r4和r5各自可獨立地為相同或不同的。[2]根據項[1]的化合物，其由以下通式(i-1)表示，其中na表示0-1的整數，qa表示0-3的整數，ra表示0-4的整數，x3a表示亞甲基或氧原子，且其他符號如項[1]所定義。[3]根據項[1]或[2]的化合物，其中至少一個r5為-conhr11。[4]根據項[1]-[3]中任一項的化合物，其中l2為-nhco-或-conh-。[5]根據項[1]-[4]中任一項的化合物，其由以下通式(i-2)表示，其中r2a表示鹵素，r6a表示氫原子或鹵素，且其他符號如項[1]和[2]所定義。[6]根據項[1]的化合物，其為以下任一個：(1)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(2)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(環丙基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(3)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(4)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲基-2-丙烷基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(5)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(2s)-1-甲氧基-2-丙烷基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(6)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(7)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(8)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(異丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(9)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環戊基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(10)4-{2-[({(2'r,4s)-6-[(2s)-2-丁烷基氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸，(11)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(12)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(順式-4-羥基環己基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(13)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(14)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-噠嗪基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(15)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環丁基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(16)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[1-(2-甲基-2-丙烷基)-1h-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(17)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(18)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(19)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(20)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(21)4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(22)4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(23)4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(24)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(25)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(26)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(異丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(27)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(28)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(29)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(30)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(31)4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(甲基氨基甲酰基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(32)4-{4-氰基-2-[({(2'r,3s)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(33)4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-3',3'-二甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，和(34)4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。[7]根據項[1]或[2]的化合物，其中至少一個r5為c4-10碳環，其可被1-3個r18取代，或4-至10-元雜環，其可被1-3個r18取代，其中，當存在多個r18時，所述多個r18各自獨立地可為相同或不同的。[8]根據項[7]的化合物，其中l2為-nhco-或-conh-。[9]根據項[1]、[2]、[7]和[8]中任一項的化合物，其由以下通式(i-3)表示，其中r5a為c4-10碳環，其可被1-3個r18取代，或4-至10-元雜環，其可被1-3個r18取代，其中，當存在多個r18時，所述多個r18各自獨立地可為相同或不同的，且其他符號如項[1]、[2]和[5]所定義。[10]根據項[1]的化合物，其為以下任一個：(1)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(2)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(3)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(4)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(5)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-1-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(6)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(7)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-噠嗪基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(8)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(9)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(10)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(1h-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(11)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(12)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(13)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸，(14)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(15)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(16)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(17)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(18)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-噠嗪基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，(19)4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(3-吡啶基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸，和(20)4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。[11]藥物組合物，其包含根據項[1]的通式(i)化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥作為活性成分。[12]根據項[11]的組合物，其為ep4受體拮抗劑。[13]根據項[11]的組合物，其為針對由ep4受體活化引起的疾病的預防劑和/或治療劑。[14]根據項[13]的組合物，其中由ep4受體活化引起的疾病為骨病、癌癥、系統性肉芽腫病、免疫疾病、齒槽膿溢、牙齦炎、牙周炎、川崎病、多器官功能衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈功能不全、靜脈曲張、動脈瘤、主動脈瘤、肛瘺、尿崩癥、新生兒動脈導管未閉或膽石癥。[15]根據項[14]的組合物，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、肺癌、前列腺癌、頭頸癌、淋巴瘤、葡萄膜黑素瘤、胸腺瘤、間皮瘤、食管癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、胰腺癌、腎細胞癌、腎盂和輸尿管癌癥、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌、惡性骨腫瘤、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、白血病、骨髓增生異常綜合征或多發性骨髓瘤。[16]一種藥物，其包含根據項[1]的通式(i)化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥以及選自以下中的至少一種：烷化劑、抗代謝藥、抗癌抗生素、基于植物的制劑、激素藥物、鉑化合物、拓撲異構酶抑制劑、激酶抑制劑、抗cd20抗體、抗her2抗體、抗egfr抗體、抗vegf抗體、蛋白酶體抑制劑、hdac抑制劑和免疫調節劑。[17]一種藥物，其包含根據項[1]的通式(i)化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥以及選自以下的至少一種：hmg-coa還原酶抑制劑、抗高血壓藥和四環素抗生素。[18]一種藥物，其包含根據項[1]的通式(i)化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥以及選自以下的至少一種：n-型鈣通道抑制劑、一氧化氮合酶(nos)抑制劑和大麻素-2受體刺激劑。[19]用于預防和/或治療由ep4受體活化引起的疾病的方法，所述方法包括向需要預防和/或治療由ep4受體活化引起的疾病的患者給藥有效量的根據項[1]的通式(i)化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。[20]根據項[1]的通式(i)化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥，其用于預防和/或治療由ep4受體活化引起的疾病。[21]根據項[1]的通式(i)化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物在制備針對由ep4受體活化引起的疾病的預防劑和/或治療劑中的用途。本發明的效果本發明化合物對ep4受體具有強拮抗活性并顯示出所需的藥代動力學。本發明化合物可用作針對由ep4受體活化引起的疾病的預防性和/或治療性藥物。附圖說明圖1表示本發明化合物在小鼠結腸直腸癌細胞系ct26的同種異體移植模型中的抗腫瘤作用的圖。實施本發明的實施方案下面詳細描述本發明。在本發明中，“c1-4烷基”是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或異丁基。在本發明中，“c1-3烷基”是，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基。在本發明中，“c1-5亞烷基”是，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。在本發明中，“c2-5亞烯基”是，例如，亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-亞丁烯基、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、1-亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基或4-亞戊烯基。在本發明中，“c2-5亞炔基”是，例如，亞乙炔基、1-亞丙炔基、2-亞丙炔基、1-亞丁炔基、2-亞丁炔基、3-亞丁炔基、1-亞戊炔基、2-亞戊炔基、3-亞戊炔基或4-亞戊炔基。在本發明中，“鹵素”是氟、氯、溴或碘。在本發明中，“c1-4烷氧基”是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、叔丁氧基或異丁氧基。在本發明中，“c1-4烷硫基”是，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、叔丁基硫基或異丁基硫基。在本發明中，“c2-4烯基”是，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基。在本發明中，“c2-4炔基”是，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基。1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。在本發明中，“c1-4鹵代烷基”表示鹵素取代的c1-4烷基且為，例如，一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1,2-二溴-1,2,2-三氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、1-氟丙基、1-氯丙基、3,3-二氟丙基、2,3-二氟丙基、1,3-二氟丙基、1,2-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3-三氟丙基、1,3,3-三氟丙基、1,2,2-三氟丙基、1,1,2-三氟丙基、1,1,3-三氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、3-氟丁基、3-氯丁基、2-氟丁基、2-氯丁基、1-氟丁基、1-氯丁基、3,3-二氟丁基、2,3-二氟丁基、1,3-二氟丁基、1,2-二氟丁基、2,2-二氟丁基、1,1-二氟丁基、3,3,3-三氟丁基、2,3,3-三氟丁基、1,3,3-三氟丁基、1,2,2-三氟丁基、1,1,2-三氟丁基、1,1,3-三氟丁基、1,1,2,2-四氟丁基或2,2,3,3,3-五氟丁基。在本發明中，“可被氧化的硫”表示硫(s)、亞砜(s(o))或砜(so2)。在本發明中，“4-至10-元雜環”是指含有1-5個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的4-至10-元單環或雙環雜環，且為，例如，氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜環庚三烯、二氮雜環庚三烯、呋喃、吡喃、氧雜環庚三烯、噻吩、噻喃、硫雜環庚三烯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮雜環庚三烯、氧雜二氮雜環庚三烯、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮雜環庚三烯、硫雜二氮雜環庚三烯、吲哚、異吲哚、吲嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二氧雜環戊二烯、苯并氧硫雜環戊二烯(benzooxathiol)、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫氮雜環庚三烯、四氫氮雜環庚三烯、全氫氮雜環庚三烯、二氫二氮雜環庚三烯、四氫二氮雜環庚三烯、全氫二氮雜環庚三烯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫氧雜環庚三烯、四氫氧雜環庚三烯、全氫氧雜環庚三烯、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫硫雜環庚三烯、四氫硫雜環庚三烯、全氫硫雜環庚三烯、二氫噁唑、四氫噁唑(噁唑烷)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫噁二唑、四氫噁二唑(噁二唑烷)、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫氧氮雜環庚三烯、四氫氧氮雜環庚三烯、全氫氧氮雜環庚三烯、二氫氧雜二氮雜環庚三烯、四氫氧雜二氮雜環庚三烯、全氫氧雜二氮雜環庚三烯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑烷)、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二氫硫氮雜環庚三烯、四氫硫氮雜環庚三烯、全氫硫氮雜環庚三烯、二氫硫雜二氮雜環庚三烯、四氫硫雜二氮雜環庚三烯、全氫硫雜二氮雜環庚三烯、四氫三唑并吡嗪、嗎啉、硫嗎啉、氧硫雜環己烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞嗪、四氫酞嗪、全氫酞嗪、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并氧硫雜環己烷、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氧雜環戊烷、二氧雜環己烷、二氧雜茚滿、苯并二氧雜環己烷、硫代色滿、二氫苯并二氧雜環己二烯、二氫苯并氧硫雜環己二烯、色滿、吡唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并噠嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、三唑并吡啶或二氫吡啶并噁嗪環。在本發明中，“3-至10-元雜環”是指3-至10-元單環或雙環雜環，其含有1-5個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子，且為，例如，氮雜環丙烷、氧雜環丙烷、硫雜環丙烷或上述“4-至10-元雜環”中示例的任意雜環。在本發明中，“5-至10-元芳香雜環”是指5-至10-元單環或雙環芳香雜環，其含有1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子且為，例如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉或噌啉環。在本發明中，“5-至6-元單環芳香雜環”為，例如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑環。在本發明中，“c4-10碳環”是指c4至10單環或雙環碳環且為，例如，環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、苯、并環戊二烯、全氫并環戊二烯、環戊并環庚五烯(azulene)、全氫環戊并環庚五烯、茚、全氫茚、茚滿、萘、二氫萘、四氫萘或全氫萘環。在本發明中，“c3-10碳環”是指c3-10單環或雙環碳環且為，例如，環丙烷或上述“c4-10碳環”中示例性的任意碳環。在本發明中，“c1-6烷基”是，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、2-甲基-2-乙基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基或1,1-二甲基戊基。在本發明中，“c3-6環烷基”是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在本發明中，“4-至6-元雜環”是指含有1-4個選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子的4-至6-元單環雜環，其為，例如，氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、吡嗪、吡喃、噻喃、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑環。在本發明中，r1優選為coor8。在本發明中，r8優選為氫原子或c1-4烷基，更優選為氫原子。在本發明中，r8-1優選為c1-4烷基、苯或吡啶。所述苯和所述吡啶可被c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、-o(c1-4鹵代烷基)、c1-4烷硫基、-s(c1-4鹵代烷基)、鹵素或腈取代。在本發明中，l1優選為c1-5亞烷基或c2-5亞烯基，更優選為c1-5亞烷基，特別優選為亞丙基。在本發明中，r2優選為氟。在本發明中，x1優選為cr6。在本發明中，r6優選為氫原子或氟，更優選為氫原子。在本發明中，x2優選為cr7。在本發明中，r7優選為氟、腈、-ch2r9或-or9，更優選為腈。在本發明中，r9優選為4-至10-元雜環，其可被甲基或三氟甲基取代。所述4-至10-元雜環優選為5-至10-元芳香雜環，更優選為5-至10-元含氮芳香雜環(例如，吡唑、咪唑、三唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并噠嗪、咪唑并噠嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶或吡唑并嘧啶)。在本發明中，l2優選為-ch＝ch-、-nhco-、-conh-、-nhso2-或-so2nh-，更優選為-nhco-或-conh-，特別優選為-nhco-。在本發明中，r3優選為氟。在本發明中，r4優選為甲基、乙基或三氟甲基，更優選為甲基。在本發明中，x3優選為亞甲基或氧原子，更優選為氧原子。在本發明中，r10優選為甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或叔丁氧基羰基。在本發明中，所述環優選為苯、噻吩或吡唑環，更優選為苯環。在本發明中，r5優選為-conhr11、氟、甲氧基、苯環或4-至10-元雜環。所述4-至10-元雜環優選為氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、噁二唑、三唑、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、噁唑、咪唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、吡唑并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶或二氫吡啶并噁嗪環。在本發明中，r11優選為c1-6烷基、c3-6環烷基或吡喃、吡咯烷、哌啶、吡唑、噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、噠嗪或嘧啶環，更優選為c1-6烷基。在本發明中，r13優選為鹵素、c1-6烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、羥基、-nr20r21或苯、氧雜環丁烷、吡啶、吡唑或噁唑環，更優選為氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、環戊基、環丁烷、氧雜環丁烷、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、二甲基氨基或苯、吡啶、吡唑或噁唑環。在本發明中，r20優選為氫原子或甲基。在本發明中，r21優選為氫原子或甲基。在本發明中，r12優選為c1-3烷基、c3-6環烷基、苯或4-至6-元雜環。所述4-至6-元雜環優選為氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、吡嗪、吡喃、噻喃、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑環。所述4-至6-元雜環可被c1-4烷氧基取代。在本發明中，r14優選為氫原子、甲基、乙基、苯或芐基。在本發明中，r19優選為甲氧基、-conhch3、-con(ch3)2或噁唑、噻唑、吡唑或吡啶環。在本發明中，r15優選為甲基、環丙基或苯。在本發明中，r16優選為羥基。在本發明中，r17優選為甲基、乙基、環丙基或苯，更優選為甲基。在本發明中，r18優選為氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氧代基團、腈、羥基、羥甲基、1-甲基-1-羥乙基、甲基磺酰基、吡啶或二甲基氨基。在本發明中，m優選為1-2的整數，更優選為1。在本發明中，n優選為0-1的整數，更優選為1。在本發明中，p優選為0。在本發明中，q優選為0。在本發明中，r優選為0-4的整數，更優選為0-2的整數。在本發明中，s優選為0-2的整數，更優選為1或2。在本發明中，t優選為0-2的整數。在本發明中，x3a優選為氧原子。在本發明中，na優選為0-1的整數。在本發明中，qa優選為0。在本發明中，ra優選為0-2的整數。在本發明中，優選作為通式(i)化合物是環、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r8-1、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、l1、l2、l3、x1、x2、x3、x3a、m、n、na、p、q、qa、r、ra、s和t的優選定義的組合。在本發明中，由通式(i)表示的化合物優選為以下通式(i-a)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-a)，所有符號如在上文[1]和[2]中的符號所定義。更優選地，由通式(i)表示的化合物為由以下通式(i-1)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-1)，所有符號如在上文[1]和[2]中的符號所定義。在本發明中，由通式(i)表示的化合物的更優選的方面為由以下通式(i-b)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-b)，所有符號如在上文[1]和[2]中的符號所定義。由通式(i)表示的化合物的更優選的方面為由以下通式(i-c)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-c)，所有符號如在上文[1]和[2]中的符號所定義。優選的是由以下通式(i-d)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-d)，所有符號如在上文[1]和[2]中的符號所定義。更優選的是以下通式(i-e)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-e)，所有符號如在上文[1]和[2]中的符號所定義。更優選的是由以下通式(i-2)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-2)，所有符號如在上文[1]、[2]和[5]中的符號所定義。最優選的是由以下通式(i-4)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-4)，所有符號如在上文[1]、[2]和[5]中的符號所定義。在本發明中，由通式(i)表示的化合物的其他優選方面是由以下通式(i-f)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-f)，所有符號如在上文[1]、[2]和[9]中的符號所定義。更優選的是由以下通式(i-g)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-g)，所有符號如在上文[1]、[2]和[9]中的符號所定義。優選的是由以下通式(i-h)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-h)，所有符號如在上文[1]、[2]和[9]中的符號所定義。更優選的是由以下通式(i-i)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-i)，所有符號如在上文[1]、[2]和[9]中的符號所定義。特別優選的是由以下通式(i-3)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-3)，所有符號如在上文[1]、[2]和[9]中的符號所定義。最優選的是由以下通式(i-5)表示的化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。在通式(i-5)，所有符號如在上文[1]、[2]和[9]中的符號所定義。在本發明中，在選自通式(i-a)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i)和(i-1)的通式的基團中，l1獨立地優選為亞丙基和l2獨立地優選為-ch＝ch-、-nhco-、-conh-、-nhso2-或-so2nh-。更優選為，l1為亞丙基和l2為-nhco-或-conh-。更優選地，l1為亞丙基和l2為-nhco-。在本發明中，在選自通式(i-2)、(i-3)、(i-4)和(i-5)的通式的基團中，l1獨立地優選為亞丙基。在本發明中，通式(i)的最優選方面包括實施例1的本發明化合物、實施例2-1至2-47的本發明化合物、實施例3的本發明化合物、實施例4-1至4-3的本發明化合物、實施例5至6的本發明化合物、實施例7-1至7-28的本發明化合物、實施例8至9的本發明化合物、實施例10-1至10-12的本發明化合物、實施例11的本發明化合物、實施例12-1至12-3的本發明化合物、實施例13至17的本發明化合物、實施例18-1至18-3的本發明化合物、實施例19的本發明化合物、實施例20-1至20-5的本發明化合物、實施例21至22的本發明化合物、實施例23-1至23-2的本發明化合物、實施例24至27的本發明化合物、實施例28-1至28-2的本發明化合物、實施例29至30的本發明化合物、實施例31-1至31-2的本發明化合物、實施例32的本發明化合物、實施例33-1至33-5的本發明化合物、實施例34至36的本發明化合物、實施例37-1至37-2的本發明化合物、實施例38-1至38-2的本發明化合物、實施例39的本發明化合物、其鹽、n-氧化物或溶劑合物、或這些的前藥。應當理解，除非另有具體提及，化合物的所有異構形式落入本發明的范圍內。例如，所述烷基、烷氧基和亞烷基包括直鏈和支鏈烷基、烷氧基和亞烷基。本發明還包括以下全部：由于雙鍵、環和稠合環形成的異構體(e、z、順式和反式異構體)、由于存在不對稱碳形成的異構體(r和s異構體、α和β異構體、對映異構體、非對映異構體)、涉及旋光性的光學異構體(d、l、d、l異構體)、通過色譜分離的極性化合物(高極性和低極性化合物)、平衡化合物、旋轉異構體、這些化合物的任何比例的混合物和外消旋混合物。本發明還包括由于互變異構形成的所有異構體。對于本領域技術人員而言，除非另有具體提及，否則本文使用的以下符號具有以下含義。表示自紙平面向里的鍵(即，α構型)。表示自紙平面向外的鍵(即，β構型)。表示α和β構型的混合物。鹽使用已知方法將通式(i)表示的化合物轉化成鹽。該鹽優選為藥學上可接受的鹽。優選地，該鹽為水溶性的。藥學上可接受的鹽的實例包括酸加成鹽、堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和胺鹽。所述酸加成鹽可為無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽，或為有機酸鹽，例如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡糖醛酸鹽和葡糖酸鹽。堿金屬鹽的實例包括鉀鹽和鈉鹽。堿土金屬鹽的實例包括鈣鹽和鎂鹽。銨鹽的實例包括四甲基銨。胺鹽的實例包括三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、賴氨酸、精氨酸和n-甲基-d-葡萄糖胺的鹽。本發明化合物可使用任意方法轉化成n-氧化物。如本文所用，n-氧化物是指具有氧化的氮原子的通式(i)化合物。由通式(i)表示的化合物和其鹽可轉化成溶劑合物。優選地，所述溶劑合物是無毒的并且是水溶性的。合適的溶劑合物的實例包括使用水的溶劑合物和使用醇溶劑(例如，乙醇)的溶劑合物。前藥如本文所用，通式(i)表示的化合物的前藥是指在體內通過例如與酶和胃酸反應轉化成通式(i)化合物的化合物。以下是通式(i)表示的化合物的前藥的實例：具有被酰化、烷基化或磷酸化的氨基的通式(i)化合物(例如，具有被二十碳酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化的氨基的通式(i)化合物)；具有被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的羥基的通式(i)化合物(例如，具有被乙酰化、棕櫚酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富馬酰化、丙烯酰化或二甲基氨基甲基羰基化的羥基的通式(i)化合物)；和具有被酯化或酰胺化的羧基的通式(i)化合物(例如，具有被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰基氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基酯化或甲基酰胺化的羧基的通式(i)化合物)。這些化合物可通過本身已知的方法制備。通式(i)表示的化合物的前藥可為水合物或非水合物。通式(i)表示的化合物的前藥可為在生理條件下轉化為通式(i)化合物的那些，例如描述于developmentofdrugs，vol.7，moleculardesign，pp.163-198，1990，hirokawapublishingcompany。構成通式(i)表示的化合物的原子可用它們的同位素(例如，2h、3h、13c、14c、15n、16n、17o、18o、18f、35s、36cl、77br和125i)代替。本發明化合物的制備方法本發明通式(i)表示的化合物可通過已知方法制備，例如，通過下述方法、與之等同的方法或如下實施例中所述的方法。在下面的制備方法中，進料化合物可以是鹽的形式。該鹽可以是本發明通式(i)化合物所例示的任何藥學上可接受的鹽。其中l2為-nhco-的本發明通式(i)化合物(通式(iva))和其中l2為-conh-的本發明通式(i)化合物(通式(ivb))可分別通過以下反應式(ia)和(ib)表示的方法制備。反應式(ia)在該式中，所有符號如上文[1]中所定義。反應式(ib)在該式中，所有符號如上文[1]中所定義。具體地，通式(iva)表示的本發明化合物可通過通式(iia)化合物與通式(iiia)化合物的酰胺化反應制備。本發明通式(ivb)化合物可通過通式(iib)化合物與通式(iiib)化合物的酰胺化反應制備。所述酰胺化反應是已知的且可為，例如，(1)使用酰鹵的方法，(2)使用混合酸酐的方法，或(3)使用縮合劑的方法。以下詳盡地描述了這些方法。(1)在使用酰鹵的方法中，例如，在約-20℃至回流溫度，在有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中或無溶劑的情況下，將羧酸與酰鹵試劑(例如，草酰氯或亞硫酰氯)反應。然后在約0-40℃，在堿(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺)的存在下，在有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中，將所得酰鹵與胺反應。或者，可使用堿性水溶液(例如，碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液)將所述酰鹵與胺在約0-40℃，在有機溶劑(例如，二噁烷或四氫呋喃)中反應。(2)在使用混合酸酐的方法中，例如，在約0-40℃，在有機溶劑(例如，氯仿，二氯甲烷，乙醚或四氫呋喃)中或無溶劑的情況下，在堿(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或二異丙基乙胺)的存在下，將羧酸與酰鹵(例如，新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲基氯)或與酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯)反應。然后在約0-40℃，在有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、乙醚或四氫呋喃)中，將所得混合酸酐與胺反應。(3)在使用縮合劑的方法中，例如，在約0℃至回流溫度，在有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚或四氫呋喃)中或無溶劑的情況下，在存在或不存在堿(例如，吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)的情況下，使用縮合劑(例如，1,3-二環己基碳二亞胺(dcc)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺(edc)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物或1-丙烷膦酸環酐(t3p))，含或不含1-羥基苯并三唑(hobt)的情況下，將羧酸與胺反應。理想地，在無水條件下，在惰性氣氛(例如，氬氣或氮氣)下進行反應(1)、(2)和(3)。其中l2為-nhso2-的本發明通式(i)化合物(通式(ivc))和其中l2為-so2nh-的本發明通式(i)化合物(通式(ivd))可分別通過以下反應式(ic)和(id)表示的方法制備。反應式(ic)在該式中，所有符號如上文[1]中所定義.反應式(id)在該式中，所有符號如上文[1]中所定義.具體地，通式(ivc)表示的本發明化合物可通過通式(iic)化合物和通式(iiic)化合物的磺酰胺化反應制備。本發明通式(ivd)化合物可通過通式(iid)化合物和通式(iiid)化合物的磺酰胺化反應制備。所述磺酰胺化反應是已知的。例如，在-20℃至回流溫度，在有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚)中或無溶劑的情況下，將磺酸與酰鹵(例如，草酰氯、亞硫酰氯、五氯化磷或三氯化磷)反應。然后在約0-40℃，在有機溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚或四氫呋喃)中，在堿(例如，二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺或二甲基氨基吡啶)的存在下，將所得磺酰鹵與胺反應。其中l2為-nhch2-的本發明通式(i)化合物(通式(ive))和其中l2為-ch2nh-的本發明通式(i)化合物(通式(ivf))可分別通過以下反應式(ie)和(if)表示的方法制備。反應式(ie)在該式中，所有符號如上文[1]中所定義。反應式(if)在該式中，所有符號如上文[1]中所定義。具體地，通式(ive)表示的本發明化合物可通過通式(iie)化合物和通式(iiie)化合物的還原胺化反應制備。本發明通式(ivf)化合物可通過通式(iif)化合物和通式(iiif)化合物的還原胺化反應制備。所述還原胺化反應是已知的。例如，該反應可在有機溶劑(例如，二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或這些的混合物)中，在約0-40℃，在還原劑(例如，三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉)的存在下進行。其中l2為-och2-的本發明通式(i)化合物(通式(ivg))和其中l2為-ch2o-本發明通式(i)化合物(通式(ivh))可分別通過以下反應式(ig)和(ih)表示的方法制備。反應式(ig)在該式中，xg表示鹵素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符號如上文[1]所定義。反應式(ih)在該式中，xh表示鹵素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符號如上文[1]所定義。具體地，通式(ivg)表示的本發明化合物可通過通式(iig)化合物和通式(iiig)化合物的醚化反應制備。本發明通式(ivh)化合物可通過通式(iih)化合物和通式(iiih)化合物的醚化反應制備。所述醚化反應是已知的。例如，該反應在有機溶劑(例如，二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚)中，在約0-100℃，在堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)、堿土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋇或氫氧化鈣)、碳酸鹽(例如，碳酸鈉或碳酸鉀)或這些的水溶液或混合物的存在下進行。其中l2為-sch2-的本發明通式(i)化合物(通式(ivj))和其中l2為-ch2s-的本發明通式(i)化合物(通式(ivk))可分別通過以下反應式(ij)和(ik)表示的方法制備。反應式(ij)在該式中，xj表示鹵素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符號如上文[1]所定義。反應式(ik)在該式中，xk表示鹵素、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，且其他符號如上文[1]所定義。具體地，通式(ivj)表示的本發明化合物可通過通式(iij)化合物和通式(iiij)化合物的硫醚化反應制備。本發明通式(ivk)化合物可通過通式(iik)化合物和通式(iiik)化合物的硫醚化反應制備。所述硫醚化反應是已知的。例如，該反應在有機溶劑(例如，二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或甲基叔丁基醚)中，在約0-100℃，在堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)、堿土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋇或氫氧化鈣)、碳酸鹽(例如，碳酸鈉或碳酸鉀)或這些的水溶液或混合物的存在下進行。其中l2為-s(o)ch2-或-so2ch2-的本發明通式(i)化合物可通過將上述本發明通式(ivj)化合物的硫原子適當地進行氧化反應來制備。其中l2為-ch2s(o)-或-ch2so2-的本發明通式(i)化合物可通過將上述本發明通式(ivk)化合物的硫原子適當地進行氧化反應來制備。所述氧化反應(磺化氧化反應：-sch2-→-s(o)ch2-或-ch2s-→-ch2s(o)-)是已知的。例如，該反應是在有機溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸或n,n-二甲基甲酰胺)中或在水中或這些的混合溶劑中，在約-40至0℃，在1-1.2當量的氧化劑(例如，過氧化氫、高碘酸鈉、亞硝酸酰基酯、過硼酸鈉、次氯酸鈉、過酸(例如，3-氯過氧苯甲酸或過乙酸)、(過氧單硫酸鉀；以下簡稱為oxone)、高錳酸鉀、鉻酸或二甲基二氧雜環戊烷)的存在下進行。所述氧化反應(磺化反應：-sch2-→-so2ch2-或-ch2s-→-ch2so2-)是已知的。例如，該反應在合適的有機溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸或n,n-二甲基甲酰胺)中或在水中或這些的混合溶劑中，在約20-60℃，在過量的氧化劑(例如，過氧化氫、高碘酸鈉、亞硝酸酰基酯、過硼酸鈉、次氯酸鈉、過酸(例如，3-氯過氧苯甲酸或過乙酸)、(過氧單硫酸鉀)、高錳酸鉀、鉻酸或二甲基二氧雜環戊烷)的存在下進行。其中l2為-ch＝ch-的本發明通式(i)化合物(通式(ivm))可通過以下反應式(im)表示的反應制備。反應式(im)在該式中，所有符號如上文[1]中所定義。具體地，通式(ivm)表示的本發明化合物可通過通式(iim)化合物與通式(vm)化合物(由通式(iiim)表示的化合物的乙烯化反應制備)的heck反應制備。所述乙烯化反應是已知的。例如，該反應使用通式(iiim)化合物和甲基三苯基溴化磷在有機溶劑(例如，乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、苯或這些有機溶劑合適的混合溶劑)中，在約0℃-120℃，在堿(例如，碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、叔丁醇鉀或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(dbu))的存在下進行。所述heck反應是已知的。例如，該反應是在有機溶劑(例如，甲苯、乙醚、苯、二氯苯、二甲基甲酰胺或這些有機溶劑的合適的混合溶劑)中，在約0℃-120℃，在堿(例如，磷酸三鉀、碳酸氫鈉或三乙胺)和催化劑(例如，鈀催化劑，例如氯化鈀、乙酸鈀和四(三苯基膦)鈀(0)；鎳催化劑，例如四(三苯基膦)鎳和雙(三苯基膦)鎳(ii)；鈷催化劑，例如氯化鈷；銅催化劑，例如氯化銅；鋅催化劑，例如鋅；或這些催化劑的合適的混合催化劑)的存在下，含或不含磷試劑(例如，1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)或ph2p-(ch2)6-pph2)進行。其中l2為-ch2ch2-的本發明通式(i)化合物可通過將上述本發明通式(ivm)化合物的-ch＝ch-適當地進行還原反應來制備。所述還原反應是已知的。例如，該反應在有機溶劑(例如，四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇、苯、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二甲基甲酰胺、水、乙酸乙酯、乙酸或這些有機溶劑的合適的混合溶劑)中，在氫氣氛下，在常壓或增壓下，在甲酸銨或肼的存在下，在約0-200℃，在氫化催化劑(例如，鈀-炭、鈀黑、鈀、氫氧化鈀、二氧化鉑、鉑-炭、鎳、阮內鎳或氯化釕)的存在下，含或不含酸(例如，鹽酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、對甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸或甲酸)的情況下進行。反應式(ia)中q為0和m為1的通式(iiia)化合物(通式(iiiaa))可通過以下反應式(iaa)表示的方法制備。反應式(iaa)在該式中，raa為c1-4烷基，且其他符號如上文[1]和[2]所定義。具體地，通式(iiiaa)表示的化合物可通過將由通式(vaa)化合物的乙烯化反應制備的通式(viaa)化合物進行環化反應和水解反應來制備。所述乙烯化反應是已知的。例如，該反應使用通式(vaa)化合物和甲基三苯基溴化磷，在有機溶劑(例如，乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、苯或這些有機溶劑的合適的混合溶劑)中，在約0℃-120℃，在堿(例如，碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、叔丁醇鉀或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(dbu))的存在下進行。所述環化反應是已知的。例如，該反應使用通式(viaa)化合物和重氮化合物，在有機溶劑(例如，甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、己烷、四氫呋喃、水或這些有機溶劑的合適的混合溶劑)中，在約-78℃至120℃，在催化劑(例如，釕催化劑，例如(異丙甲苯)二氯化釕二聚體([ru(對異丙甲苯)cl2]2)、rucl2(pph3)3和rucl(cp)(pph3)2；銠催化劑，例如rh2(o-co-hepty)4、rh2(o-co-tbu)4、rh2(oac)4、rh2(o-piv)4、rh2((s)-pttl)4、rh2((s)-dosp)4、rh2(esp)2和rh2((s)-nttl)4；銀催化劑，例如四氟硼酸銀(i)；銅催化劑，例如cuotf、cu(oac)2和[cu(mecn)4]pf6；錫催化劑，例如sn(tpp)(otf)2；鐵催化劑，例如[fe(cp)(co)2(thf)]bf4；鈷催化劑，2,6-雙(4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶、2,6-雙((s)-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶或2,6-雙((r)-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)吡啶)的存在下進行。在該環化反應中，光學活性的三環螺環化合物(通式(viiaa)表示的化合物的旋光異構體)可使用已知的光學活性的不對稱催化劑制備。所述水解反應(羧基的脫保護反應)是已知的。堿水解是水解反應的實例。例如，通過堿水解的脫保護反應是在有機溶劑(例如，甲醇、四氫呋喃或二噁烷)中，在0-100℃的溫度，使用堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)、堿土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鋇或氫氧化鈣)、碳酸鹽(例如，碳酸鈉或碳酸鉀)或這些的水溶液或混合物進行。其中m為1的反應式(ib)中的通式(iiib)化合物、反應式(id)的通式(iiid)化合物或反應式(if)的通式(iiif)化合物可使用已知方法由反應式(iaa)的通式(iiiaa)化合物制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中的方法。其中m為整數1的反應式(ic)中的通式(iiic)化合物可使用已知方法由反應式(iaa)的通式(iiiaa)化合物制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中的方法。其中m為1的反應式(ie)中的通式(iiie)化合物或反應式(im)中的通式(iiim)化合物可使用已知方法由反應式(iaa)中的通式(iiiaa)化合物制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中的方法。其中m為1的反應式(ig)中的通式(iiig)化合物或反應式(ij)中的通式(iiij)化合物可由反應式(iaa)的通式(iiiaa)化合物制備，使用已知方法通過還原所述羧酸以產生伯醇衍生物并將該醇衍生物轉化成鹵素衍生物、甲苯磺酸酯衍生物或甲磺酸酯衍生物，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中的方法。其中m為1的反應式(ih)中的通式(iiih)化合物可使用已知方法由反應式(iaa)中的通式(iiiaa)化合物制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)或于tetrahedronletter，vol.28，pp.4489-4492，1987中的方法。其中m為1的反應式(ik)的通式(iiik)化合物可通過使用已知方法從反應式(iaa)的通式(iiiaa)化合物產生仲醇衍生物并將該醇衍生物轉化成硫醇衍生物來制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)或于tetrahedronletter，vol.28，pp.4489-4492，1987中的方法。在反應式中用作起始原料的通式(iiia)、(iiib)、(iiic)、(iiid)、(iiie)、(iiif)、(iiig)、(iiih)、(iiij)、(iiik)和(iiim)化合物中，m為1且q為1-3的化合物或m為2-4且q為1-6的化合物是已知的或可使用已知方法容易地制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中的方法。在反應式中用作起始原料的通式(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)、(iij)、(iik)、(iim)和(vaa)化合物是已知的或可使用已知方法容易地制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中的方法。具有氨基、羧基或羥基的本發明化合物可使用根據需要已通過常用于該基團的保護基(例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999))進行保護的化合物來制備。本發明化合物可在反應式(ia)或(ib)的酰胺化反應、反應式(ic)或(id)的磺酰胺化反應、反應式(ie)或(if)的還原胺化反應、反應式(ig)或(ih)的醚化反應、反應式(ij)或(ik)的硫醚化反應或反應式(im)的heck反應或合適反應過程完成之后，通過進行已知的脫保護反應獲得，例如，所述脫保護反應描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中。上述化合物之外的本發明通式(i)化合物可通過組合描述于本說明書中實施例的方法或組合已知方法來制備，例如描述于comprehensiveorganictransformations：aguidetofunctionalgrouppreparations，2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc.，1999)中的方法。當本發明化合物為光學活性化合物時，所述化合物也可使用具有光學活性的起始原料或試劑，或通過光學分離外消旋中間體并由其得到本發明化合物，或通過光學分離本發明化合物的外消旋形式來制備。所述光學分離方法是已知的。例如，與其他光學活性化合物形成鹽或絡合物并在重結晶之后分離感興趣的化合物，或者使用例如手性柱直接分離所述化合物。在本文所用的反應中，涉及加熱的反應可使用水浴、油浴、沙浴或微波來進行，這對本領域技術人員是顯而易見的。在本文使用的反應中，可適當地使用負載在固相聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯或聚乙二醇)上的試劑。在本文所用的反應中，所述反應產物可使用常規純化方法進行純化，例如常壓或減壓蒸餾、使用硅膠或硅酸鎂的高效液相色譜、薄層色譜、使用離子交換樹脂或清除樹脂的方法、柱色譜、洗滌和重結晶。該純化可在各反應之后或在多步反應之后進行。毒性本發明化合物毒性低且作為藥物使用是安全的。藥物應用本發明旨在制備對ep4受體具有強拮抗活性且顯示出所需的藥代動力學的化合物，并旨在發現可用作針對由ep4受體活化引起的疾病的預防性和/或治療性藥物的化合物。本發明化合物對ep4受體顯示出拮抗活性并可用作針對由ep4受體活化引起的疾病的預防劑和/或治療劑，所述疾病例如骨病、癌癥、系統性肉芽腫病、免疫疾病、過敏性疾病、哮喘、齒槽膿溢、牙齦炎、牙周炎、阿爾茨海默癥、川崎病、燒傷、多器官功能衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈功能不全、靜脈曲張、動脈瘤、主動脈瘤、肛瘺、尿崩癥、應激、子宮內膜異位癥、子宮腺肌病、新生兒動脈導管未閉和膽石癥。所述骨病的具體實例包括骨質疏松癥、類風濕性關節炎、骨關節炎和骨骼發育不良。所述癌癥的實例包括乳腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌(例如，結腸癌)、肺癌(例如，非小細胞癌癥)、前列腺癌、頭頸癌(例如，口腔鱗狀細胞癌、頭和頸鱗狀細胞癌、咽癌、喉癌、舌癌、甲狀腺癌、聽神經瘤)、淋巴瘤(例如，b細胞淋巴瘤、t細胞淋巴瘤)、葡萄膜黑素瘤、胸腺瘤、間皮瘤、食管癌、胃癌、十二指腸癌、肝細胞癌、膽管癌、膽囊癌、胰腺癌、腎細胞癌、腎盂和輸尿管癌癥、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、皮膚癌(例如，惡性黑色素瘤)、惡性骨腫瘤、軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病)、骨髓增生異常綜合征和多發性骨髓瘤。所述免疫疾病的實例包括肌萎縮側索硬化(als)、多發性硬化、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡和aids。所述過敏性疾病的實例包括過敏性結膜炎、變應性鼻炎、接觸性皮炎和銀屑病。所述慢性頭痛的實例包括偏頭痛、緊張性頭痛、這些的組合和叢集性頭痛。本發明化合物可作為伴隨藥物與其他藥物一起給藥，用以：1)補充和/或增強所述化合物的預防和/或治療效果，2)改善所述化合物的動力學和吸收并降低所述化合物的劑量，和/或3)降低所述化合物的副作用。使用本發明化合物的伴隨藥物與其他藥劑的可以在相同制劑中以含有兩種成分的復合劑的形式給藥，或以分開制劑的形式給藥。當作用分開制劑給藥時，所述制劑可在相同或不同時間給藥。當在不同時間給藥時，本發明化合物可在其他藥劑之前給藥或者其他藥劑可在本發明化合物之前給藥。這些可使用相同或不同方法來給藥。伴隨藥物對其顯示出預防和/或治療效果的疾病并沒有具體限定，條件是所述疾病是其中本發明化合物的預防和/或治療效果得以補充和/或增強的疾病。在主動脈瘤中補充和/或增強本發明化合物的預防和/或治療效果的藥劑的實例包括hmg-coa還原酶抑制劑、抗高血壓藥和四環類抗生素。所述hmg-coa還原酶抑制劑的實例包括普伐他汀(鈉)、辛伐他汀、氟伐他汀(鈉)、西立伐他汀(鈉)、伊伐他汀、阿托伐他汀(鈣水合物)、洛伐他汀和匹伐他汀(鈣)。抗高血壓藥的實例包括鈣拮抗劑、血管緊張素ii拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、磷酸二酯酶4抑制劑、利尿劑、前列腺素、醛固酮拮抗劑和交感神經阻滯劑。鈣拮抗劑的實例包括硝苯地平、鹽酸貝尼地平、鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米、尼索地平、尼群地平、鹽酸芐普地爾、苯磺酸氨氯地平、鹽酸洛美利嗪和鹽酸依福地平。血管緊張素ii拮抗劑的實例包括氯沙坦(鉀)、坎地沙坦(環庚塞)、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦(替莫西米)和替米沙坦。血管緊張素轉換酶抑制劑的實例包括阿拉普利、鹽酸咪達普利、鹽酸喹那普利、鹽酸替莫普利、鹽酸地拉普利、鹽酸貝那普利、卡托普利、群多普利、培哚普利叔丁胺鹽(perindopril,erbumine)、馬來酸依那普利和賴諾普利。磷酸二酯酶4抑制劑的實例包括西洛司特、羅氟司特、阿羅茶堿(arofylline)、阿托氟侖(atizoram)、西潘茶堿(cipamfylline)和咯利普蘭。利尿劑的實例包括乙酰唑胺、氨茶堿、異山梨醇、雙氯非那胺、螺內酯、三氯噻嗪、呋塞米、甘露醇、醋甲唑胺和美夫西特。醛固酮拮抗劑的實例包括屈螺酮、甲吡酮、坎利酸鉀、坎利酮和依普利酮。四環類抗生素的實例包括多西環素。在癌癥中補充和/或增強本發明化合物預防和/或治療效果的藥劑的實例包括烷化劑、抗代謝藥、抗癌抗生素、基于植物的制劑、激素藥物、鉑化合物、拓撲異構酶抑制劑、激酶抑制劑、抗cd20抗體、抗her2抗體、抗egfr抗體、抗vegf抗體、蛋白酶體抑制劑、hdac抑制劑和免疫調節劑。烷化劑的實例包括環磷酰胺、異環磷酰胺、達卡巴嗪、替莫唑胺、鹽酸尼莫司丁、雷莫司汀、苯達莫司汀、噻替派和卡巴醌。抗代謝藥的實例包括甲氨蝶呤、培美曲塞、氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀(tegafurgimestatotastatpotassium)、去氧氟尿苷、卡培他濱、阿糖胞苷、鹽酸吉西他濱、氟達拉濱、奈拉濱、卡莫氟和鹽酸丙卡巴肼。抗癌抗生素的實例包括絲裂霉素c、鹽酸多柔比星、鹽酸阿柔比星、鹽酸吡柔比星、表柔比星、色霉素a3、博來霉素、硫酸培洛霉素和吡柔比星(therarubicin)。基于植物的制劑的實例包括鹽酸依立替康、依托泊甙、硫酸長春新堿、硫酸長春堿、硫酸長春地辛(vindesinesulfate)、酒石酸長春瑞濱、多西他賽水合物(docetaxelhydrate)、甲磺酸艾立布林(eribulinmesylate)和紫杉醇。激素藥物的實例包括雌莫司汀磷酸鈉、氟他胺、比卡魯胺、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、枸櫞酸他莫昔芬、枸櫞酸托瑞米芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、美雄烷、醋酸甲羥孕酮、環硫雄醇、磷雌酚、鹽酸法羅唑啉水合物、阿比特龍、氟維司群和氨魯米特。鉑化合物的實例包括卡鉑、順鉑、奈達鉑和奧沙利鉑。拓撲異構酶抑制劑的實例包括托泊替康和索布佐生。激酶抑制劑的實例包括egfr抑制劑，例如埃羅替尼、吉非替尼和阿伐替尼；her2抑制劑，例如拉帕替尼；bcr-abl抑制劑，例如伊馬替尼；alk抑制劑，例如克唑替尼(crizotinib)；和多激酶抑制劑，例如瑞戈非尼(regorafenib)和達沙替尼(dasatinib)。抗cd20抗體的實例包括利妥昔單抗、替伊莫單抗(ibritumomab)、澤娃靈(ibritumomabtiuxetan)和ocrelizumab。抗her2抗體的實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumabemtansine)和培妥珠單抗。抗egfr抗體的實例包括西妥昔單抗和帕尼單抗。抗vegf抗體的實例包括貝伐單抗。蛋白酶體抑制劑的實例包括硼替佐米。hdac抑制劑的實例包括伏立諾他(vorinostat)。免疫調節劑的實例包括沙立度胺、來那度胺和泊馬度胺(pomalidomide)。在疼痛中補充和/或增強本發明化合物的預防和/或治療效果的藥劑的實例包括n-型鈣通道抑制劑、一氧化氮合酶(nos)抑制劑和大麻素-2受體刺激劑。n-型鈣通道抑制劑的實例包括西尼地平。一氧化氮合酶(nos)抑制劑的實例包括d-精氨酸和ng-單甲基-l-精氨酸。本發明化合物和其他藥劑的質量比沒有具體限定。藥劑可以以兩種或以上的任意組合給藥。補充和/或增強本發明化合物的預防和/或治療效果的藥劑并不限于目前可用于上述機理的化合物，也包括在將來可用的化合物。為了使用作為單一藥物或作為與其他藥物的伴侶藥物的本發明化合物來預防和/或治療所述疾病，制劑通常以活性物質和各種添加劑或藥學上可接受的賦形劑形成，且以口服或胃腸外制劑的方式進行全身或局部給藥。所述藥學上可接受的賦形劑是指通常用于制劑的活性物質之外的物質。藥學上可接受的賦形劑優選是無害的賦形劑，且在藥物產品的劑量下不顯示任何藥理學作用且不會抑制活性物質的治療效果。此外，所述藥學上可接受的賦形劑可用于增強活性物質的有效性、使藥物易于生產、穩定質量并改善可用性。具體地，可根據目的選擇描述于“iyakuhintenkabutujiten”(yakujinippousha，2000)，(editedbynihonniyakuhinntennkazaikyokai)”等中的物質。用于給藥的劑型包括，例如，口服制劑(例如：片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、口服溶液、糖漿劑、口服膠凍劑等)、口腔黏膜制劑(例如：口腔黏膜應用的片劑、口腔黏膜應用的噴霧劑、口腔黏膜應用的半固體制劑、漱口劑等)、用于注射的制劑(例如：注射劑等)、用于透析的制劑(例如：透析劑等)、用于吸入的制劑(例如：吸入劑等)、用于眼部應用的制劑(例如：眼用液體和溶液、眼用軟膏等)、耳部應用的制劑(例如：耳制劑等)、鼻應用的制劑(鼻制劑等)、用于直腸的制劑(例如：栓劑、用于直腸應用的半固體制劑、用于直腸應用的灌腸劑等)、用于陰道應用的制劑(例如：用于陰道應用的片劑、用于陰道應用的栓劑等)和用于皮膚應用的制劑(例如：用于皮膚應用的固體制劑、用于皮膚應用的液體和溶液、噴霧劑、軟膏劑、霜劑、凝膠劑、貼劑等)。[口服制劑]口服制劑包括，例如，片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑、口服給藥的液體和溶液、糖漿劑、口服給藥的凝膠劑等。作為口服制劑，存在立即釋放劑型和改性釋放劑型，立即釋放劑型顯示活性物質的釋放模式沒有被有意改性，改性釋放劑型是顯示活性物質的改性釋放模式的制劑，其經過特別制劑設計和/或制造方法適當改性以適用于所需目的。改性釋放劑型包括腸溶包衣和延長釋放制劑。腸溶包衣(緩釋)制劑不在胃中而是主要在腸中釋放大量活性物質，為了防止活性物質在胃中降解或分解，或減少活性物質對胃的刺激。腸溶包衣制劑通常用酸不溶的腸膜包衣。延長釋放制劑旨在控制活性物質的釋放速率和釋放時間，并限制釋放到胃腸道中的適當部位以降低給藥頻率和/或減少不良反應或副作用。延長釋放制劑通常通過使用合適的延長活性物質釋放的試劑來制備。口服劑型例如膠囊、顆粒劑和片劑可用合適的包衣劑，例如糖、糖醇或聚合物進行包衣，以使易于攝取或預防活性物質降解。(1)片劑片劑是旨在口服給藥的具有所需形狀和大小的固體制劑，除了通常所稱的片劑(例如素片、薄膜包衣片、糖衣片劑、多層片劑和加壓包衣片劑等)之外，還包括口服崩解片、咀嚼片、泡騰片、可分散片、可溶片劑。素片通常根據以下方法(a)、(b)和(c)制備：(a)均勻混合活性物質和賦形劑(例如稀釋劑、粘合劑和崩解劑)、通過合適的方法用水或粘合劑溶液制粒、與潤滑劑混合，然后壓制成所需形狀和大小；(b)均勻混合活性物質和賦形劑(例如稀釋劑、粘合劑和崩解劑)，然后直接壓縮或在將活性物質和潤滑劑添加到之前由賦形劑制備的顆粒中之后再壓縮，然后混合均勻；(c)均勻混合活性物質和賦形劑(例如稀釋劑和粘合劑)用溶劑潤濕，形成一定的形狀或大小，然后通過合適的方法干燥；薄膜包衣片通常可通過使用合適的包衣劑(例如聚合物)包衣素片來制備。糖衣片劑通常可通過使用合適的包衣劑(包括糖和糖醇)包衣素片來制備。多層片劑可通過合適的方法壓縮不同組成的顆粒形成多層片劑來制備。加壓包衣片劑可通過壓縮顆粒以覆蓋具有不同組成的內核片劑進行制備。此外，片劑可通過合適的公知方法制備成腸溶衣片劑或定時釋放片。口服崩解片、咀嚼片、泡騰片、可分散片、可溶片劑是通過選擇合適的賦形劑而增加不同功能的片劑，且可根據所述方法制備。口服崩解片是在口腔中快速溶解或崩解的片劑；咀嚼片是通過咀嚼給藥的片劑；泡騰片是在水中快速溶解或起泡分散的片劑；可分散片是分散在水中之后進行給藥的片劑；可溶片劑是溶于水中之后給藥的片劑。泡騰片可使用合適的酸性物質和碳酸鹽或碳酸氫鹽作為賦形劑來制備。(2)膠囊膠囊是用于口服給藥的包封在膠囊中或用膠囊基質包裹的制劑。膠囊分為硬膠囊和軟膠囊。硬膠囊可通過以下方法制備：將活性物質與稀釋劑和其他合適的賦形劑，或通過合適的方法制備的顆粒或形成的物質的均勻混合物按原樣或稍微壓縮后填充到膠囊殼中。軟膠囊可通過以下方法制備：將活性物質和合適的賦形劑混合，用合適的膠囊基質包封(例如膠凝化)，通過加入甘油、d-山梨糖醇等增塑，并以合適的形狀和大小模制。膠囊可通過合適的已知方法制備成腸溶包衣或延長釋放膠囊。可將著色劑和防腐劑等加至膠囊基質中。(3)顆粒劑顆粒劑是通過制粒制備的制劑，除了通常所稱的顆粒劑之外，還包括泡騰顆粒劑。顆粒劑可通過以下方法方法(a)、(b)和(c)制備；(a)向粉末活性物質中加入稀釋劑、粘合劑、崩解劑或其他合適的賦形劑，通過合適的方法混合至均質并制粒；(b)向預先制粒的活性物質中加入賦形劑(例如稀釋劑)并混合至均質；(c)向預先粒化的活性物質中加入賦形劑(例如稀釋劑)，并通過合適的方法制粒；顆粒劑可根據需要進行包衣并可制備成腸溶包衣或延長釋放顆粒劑。泡騰顆粒劑可使用合適的酸性物質和碳酸鹽或碳酸氫鹽制備。泡騰顆粒劑是在水中快速溶解或起泡分散的顆粒劑。顆粒劑可通過調整粒徑制備成細顆粒劑。(4)粉劑粉劑是粉末形式的制劑，通常通過將活性物質與稀釋劑或其它合適的賦形劑均勻混合制備。(5)口服給藥的液體和溶液用于口服給藥的液體和溶液是液體形式或可流動且粘稠的凝膠狀態的制劑，除了通常稱為口服給藥液體和溶液外，還包括酏劑、懸浮液、乳液和清涼劑。用于口服給藥的液體和溶液通常通過將活性物質與賦形劑一起溶解、乳化或懸浮在純凈水中，并根據需要通過過濾來制備。酏劑是含乙醇的澄清、甜味和芳香的液體制劑且通常通過將固體活性物質或它們的提取物溶于乙醇或純凈水中，加入芳香劑和蔗糖、其他糖或甜味劑，并通過過濾或其他方法澄清化進行制備。混懸液是精細且均勻地懸浮在載劑中的活性物質的液體制劑，和通常通過向固體活性物質中加入懸浮劑或其它合適的賦形劑和純化水或油，并通過合適的方法整體懸浮而制備。乳劑是在液體載劑中精細且均勻乳化的活性物質的液體制劑，通常通過向液體活性物質中加入乳化劑和純水，并通過合適的方法精細和均勻地乳化來制備。此外，清涼劑是酸甜的，透明的液體制劑，用于口服給藥。(6)糖漿劑糖漿劑是含糖或甜味劑的粘性液體或固體制劑，且包括糖漿劑的制劑。糖漿劑是通常通過將活性物質溶解、混合、懸浮或乳化在蔗糖、其他糖或甜味劑的溶液中或在簡單的糖漿中制備。必要時，將混合物煮沸，并趁熱過濾。糖漿劑的制劑是顆粒劑或粉劑形式的制劑，其通過加入水成為糖漿劑。它們可被成為“干糖漿劑”。糖漿劑的制劑通常根據所述顆粒劑或粉劑的制備方法用糖或甜味劑制備。(7)用于口服給藥的凝膠劑用于口服給藥的凝膠劑是具有一定形狀和大小的不流動的凝膠狀制劑，且通常通過將活性物質與合適的賦形劑和聚合物凝膠基質混合、凝膠化并通過合適的方法形成一定形狀和大小來制備。[用于口腔黏膜應用的制劑](1)用于口腔黏膜應用的片劑用于口腔黏膜應用的片劑是具有一定形式的固體制劑，包括含片/錠劑、舌下片、口腔片劑、粘膜粘著片劑和藥用口香糖。用于口腔黏膜應用的制劑通常根據片劑的所述方法制備。含片/錠劑是用于口腔黏膜應用的片劑，其在口中逐漸溶解或崩解；舌下片是用于口腔黏膜應用的片劑，其中活性物質在舌下快速溶解并通過口腔黏膜吸收；口腔片劑是用于口腔黏膜應用的片劑，其中活性物質逐漸溶解在臉頰和牙齒之間并通過口腔黏膜吸收；粘膜粘著片劑是用于口腔黏膜應用的片劑，其通過粘附至口腔黏膜給藥；藥用口香糖是用于口腔黏膜應用的片劑，其通過咀嚼釋放活性物質。(2)用于口腔黏膜應用的噴霧劑用于口腔黏膜應用的噴霧劑是通過以霧、粉末、泡沫或糊劑形式噴入口腔來給藥活性物質的制劑，并且通常通過以下制備：將活性物質和合適的賦形劑溶解或懸浮于溶劑中，必要時過濾，并與液化或壓縮氣體一起填充到容器中，或者將活性物質和合適的賦形劑懸浮于溶劑中并填充到容器中，并配有泵進行噴霧。(3)用于口腔黏膜應用的半固體制劑用于粘膜應用的半固體制劑是旨在給藥至口腔黏膜的乳膏、凝膠或軟膏形式的制劑。用于口腔黏膜應用的半固體制劑通常通過使用純水和油組分(如凡士林油)與賦形劑一起乳化活性物質，或者通過使用聚合物凝膠或油和脂肪作為基質將活性物質與合適的賦形劑一起均化來制備。霜劑是半固體制劑，其為水包油或油包水乳劑的形式。油包水乳劑形式的疏水制劑可稱為“油性霜劑”。霜劑通常通過均勻混合并乳化油相組分和水相組分來制備，兩者都被加熱，其中任一種含有活性物質。組分有以下成分。油相組分：凡士林、脂肪醇等，含或不含乳化劑或其它合適的賦形劑。水相成分：含或不含乳化劑或其他合適賦形劑的純水。凝膠劑是凝膠狀的制劑。有水性凝膠劑和油性凝膠劑。水性凝膠劑通常通過向活性物質中加入聚合物、其它賦形劑和純水，溶解或懸浮，并通過加熱和冷卻或通過加入膠凝劑進行凝膠化來制備。油性凝膠劑通常通過向活性物質中加入液體油性基質(如二醇、脂肪醇)和其它賦形劑并混合來制備。軟膏劑是將活性物質溶解或分散在基質中的半固體制劑。有兩種類型，疏水性軟膏劑和親水性軟膏劑。疏水性軟膏通常通過加熱來融化例如脂肪油、蠟或石蠟的疏水性基質、在基質中添加并混合待溶解或分散的活性物質，并將其整體揉捏均勻來制備。親水性軟膏通常通過加熱熔化親水性基質如聚乙二醇，在基質中加入活性物質并混合，并將其全部混合均勻來制備。(4)用于漱口劑的制劑用于漱口劑的制劑是旨在局部給藥于口腔和咽喉腔的液體制劑。在使用前溶解在水中的固體型制劑也包括在此類別中。用于漱口劑的制劑通常通過將活性物質與合適的賦形劑一起溶解在溶劑中，并在必要時進行過濾來制備。根據片劑或顆粒劑的所述方法制備固體制劑。[用于注射的制劑](1)注射劑注射劑是通過皮膚、肌肉或血管直接給藥于身體的無菌制劑，通常是活性物質的溶液、懸浮液或乳液的形式，或含有在使用前溶解或懸浮的活性物質的固體，除了通常所稱的注射劑之外，還包括冷凍干燥的注射劑、粉劑、預填充注射器、藥筒、腸胃外輸注劑、植入物/丸劑和延長釋放注射劑。注射劑通過以下方法(a)和(b)制備：(a)將含有或不含有賦形劑的活性物質均勻溶解、懸浮或乳化在注射用水中或水性或非水性載劑中，填充到用于注射的容器中，密封并滅菌。(b)將含有或不含有賦形劑的活性物質無菌地溶解、懸浮或乳化在注射用水或水性或非水性載劑和濾液中，或無菌地制備均勻的液體，填充到用于注射的容器中和密封；冷凍干燥的注射劑通常通過以下制備：將含有或不含賦形劑(例如稀釋劑)的活性物質溶解在注射用水中，通過無菌過濾對該溶液進行滅菌，將濾液直接填充到單獨的注射用容器中并冷凍干燥，或將濾液分配在特定容器中，凍干并轉移到單獨的注射用容器中。用于注射的粉劑通常通過無菌過濾活性物質溶液，通過從溶液中結晶獲得粉末或將粉末與滅菌的賦形劑另外混合，并將粉末填充到單獨的注射用容器中。用于注射的預充注射器通常通過將含有或不含賦形劑的活性物質溶解、懸浮或乳化在載劑中并填充到注射器中來制備。藥筒通過固定在專用注射裝置中來使用。用于注射的藥筒通常通過將含有或不含賦形劑的活性物質溶解、懸浮或乳化在載劑中并填充到藥筒中來制備。胃腸外輸注劑通常為用于靜脈內注射的不少于100ml的注射劑。植入物/丸劑是固體或凝膠樣形式的注射劑，其旨在通過植入裝置或手術治療進行皮下或肌內給藥，用于長時間釋放活性物質。植入物/丸劑通常使用可生物降解的聚合物制成丸劑、微球或凝膠的形式。延長釋放注射劑是用于肌內給藥的注射劑，用于長時間釋放活性物質，且通常通過將活性物質溶解或懸浮在非水載劑(如植物油)中，或通過懸浮由可生物降解的聚合物制備的微球體來制備。[用于透析的制劑](1)透析劑透析劑是旨在用于腹膜透析或血液透析的在使用前溶解的液體或固體制劑，且包括腹膜透析劑和血液透析劑。腹膜透析劑是旨在用于腹膜透析的無菌透析劑，且其通常通過將活性物質與合適賦形劑一起溶解在載劑中以形成一定體積，或通過將活性物質與適合的賦形劑一起填充到容器中并密封來制備。必要時滅菌。在使用前進行溶解的固體制劑的情況中，可以根據所述片劑或顆粒劑的制備方法進行制備。血液透析劑是用于血液透析的透析劑，通常通過將活性物質與賦形劑一起溶解在載劑中以形成一定體積，或通過將活性物質與賦形劑填充在容器中來制備。在使用前進行溶解的固體制劑的情況中，可以根據所述片劑或顆粒劑的制備方法進行制備。[用于吸入的制劑](1)吸入劑吸入劑是用于作為氣霧劑給藥于支氣管或肺的制劑。吸入劑分為干粉吸入劑、吸入液體制劑和計量吸入劑。干粉吸入劑是遞送恒定呼吸攝取量的制劑，旨在用于作為固體顆粒氣溶膠給藥，并且通常通過將活性物質粉碎成細顆粒來制備。必要時加入乳糖或其他合適的賦形劑以制備均勻的混合物。吸入液體制劑是通過諸如操作霧化器的吸入裝置給藥的液體吸入劑。吸入液體制劑通常通過將活性物質與載劑和合適的等滲劑和/或ph調節劑混合以制成溶液或混懸液，并在必要時通過過濾進行制備。計量吸入劑是從容器中遞送恒定劑量的活性物質以及填充有推進劑的制劑。計量吸入劑通常通過將活性物質與合適的分散劑和穩定劑一起溶解在載劑中以形成溶液或混懸液，并通過與液體推進劑一起填充到耐壓容器中，并設置計量閥進行制備。[用于眼部應用的制劑](1)眼用液體和溶液眼用液體和溶液是無菌液體制劑，或使用前溶解或懸浮的固體，其旨在給藥于結膜囊或其它眼組織。通常通過在添加賦形劑以形成恒定體積之后將活性物質溶解、懸浮在載劑中，或混合活性物質和賦形劑，并將其填充到容器中來制備眼用液體和溶液。(2)眼用軟膏眼用軟膏是半固體的無菌制劑，其旨在給藥結膜囊和其他眼組織。通常通過將溶液或細粉狀活性物質與凡士林或其他基質均勻混合并填充到容器中來制備眼用軟膏。[用于耳部應用的制劑](1)耳制劑耳制劑是旨在給藥于外耳或內耳的使用前溶解或懸浮的液體、半固體或固體制劑。耳制劑通常通過以下制備：將活性物質和賦形劑溶解或懸浮在載劑中以形成恒定體積的液體或將活性物質和賦形劑混合的粉末來填充容器。[用于鼻應用的制劑](1)鼻制劑鼻制劑是用于鼻腔或鼻粘膜的制劑。鼻制劑分為鼻用干粉吸入劑和鼻用液體制劑。鼻用干粉吸入劑是用于鼻腔的精細粉末制劑。鼻用干粉吸入劑通常通過將活性物質粉碎成中等粗細的微粒，或者根據需要與賦形劑均勻混合來制備。鼻用液體和溶液是液體制劑，或在使用前溶解或懸浮的固體制劑，其旨在給藥于鼻腔。鼻用液體和溶液通常通過將活性物質與賦形劑一起溶解或懸浮在載劑中并在必要時進行過濾來制備。可以使用等滲劑和/或ph調節劑。[用于直腸應用的制劑](1)用于直腸應用的栓劑用于直腸應用的栓劑是旨在直腸內給藥的具有所需形狀和尺寸的半固體制劑，其通過在體溫熔化或逐漸溶解或分散于分泌物中以釋放活性物質。用于直腸給藥的栓劑通常通過將活性物質和賦形劑(如分散劑和乳化劑)混合均勻、均勻地溶解或懸浮在通過加熱液化的基質中、將恒定體積的所得材料填充到容器中并將其模制成所需形狀和大小來制備。通常使用親脂性基質或親水性基質。(2)用于直腸應用的半固體制劑用于直腸應用的半固體制劑是旨在給藥于肛門周圍或內部的乳膏、凝膠或軟膏形式的制劑。用于直腸應用的半固體制劑通常通過用賦形劑將活性物質乳化在純水和油組分(如凡士林)中或通過在聚合物凝膠或油脂的基質中均勻混合活性物質和賦形劑來制備。用于直腸給藥的霜劑通常通過以下制備：均勻混合并乳化油相成分(例如凡士林、脂肪醇等)和水相成分(例如含有或不含乳化劑或其它合適賦形劑的純水)，兩者均溫熱，其中任一者含有活性物質。用于直腸應用的凝膠是凝膠狀制劑。有水性凝膠和油性凝膠。通過將聚合物、其它賦形劑和純水加入到活性物質中，溶解或懸浮，并通過加熱和冷卻或通過加入凝膠劑將其凝膠化來制備水性凝膠。通過向活性物質中加入液體油性基質(如二醇、脂肪醇)和其它賦形劑并混合來制備油性凝膠。用于直腸應用的軟膏是將活性物質溶解或分散在基質中的半固體制劑。有兩種類型，疏水性軟膏和親水性軟膏。疏水性軟膏通常通過加熱使脂肪油、蠟或石蠟等疏水性基質熔化，在待溶解或分散于其中的基質中添加并混合活性物質，并將其整體揉捏均勻而制成。親水性軟膏通常通過加熱熔化親水性基質(如聚乙二醇)、在該基質中加入并混合活性物質，并將其整體揉捏均勻來制備。(3)用于直腸應用的灌腸劑用于直腸應用的灌腸劑是液體形式或粘稠和凝膠態的制劑，其旨在通過肛門給藥。用于直腸應用的灌腸劑通常通過將活性物質溶解或懸浮在純水或合適的水性載體中以得到給定體積并填充容器中來制備。可以使用分散劑、穩定劑和/或ph調節劑。[用于陰道應用的制劑](1)陰道用片劑陰道用片劑是具有所需形狀和尺寸的固體應用，其旨在給藥于陰道，其通過逐漸溶解或分散于分泌物中而釋放活性物質。陰道用片劑通常根據所述片劑的制備方法進行制備。(2)陰道用栓劑陰道用栓劑是具有所需形狀和尺寸的半固體制劑，其旨在給藥于陰道，其通過在體溫下熔化或逐漸溶解或分散于分泌物中而釋放活性物質。陰道用栓劑通常根據所述用于直腸應用的栓劑的制備方法進行制備。[用于皮膚應用的制劑](1)用于皮膚應用的固體制劑用于皮膚應用的固體制劑是旨在應用于皮膚(包括頭皮)或指甲的固體制劑。用于皮膚應用的粉劑包括在此類別中。用于皮膚應用的粉劑是用于外部應用的粉末狀固體制劑。用于皮膚應用的粉劑通常通過將活性物質和賦形劑(如稀釋劑)混合均勻并粉碎所述混合物來制備。(2)用于皮膚應用的液體和溶液用于皮膚應用的液體和溶液是旨在應用于皮膚(包括頭皮)或指甲的液體制劑。這個類別包括了搽劑和洗劑。用于皮膚應用的液體和溶液通常通過在載劑中混合活性物質和賦形劑并根據需要進行過濾來制備。搽劑是旨在通過涂抹外用于皮膚的液體或渾濁制劑。洗劑是將活性物質溶解、乳化或細分散在水性載劑中的外用液體。洗劑通常通過將活性物質與賦形劑溶解、懸浮或乳化在純水中，并將其整體制成均勻而制備。(3)用于皮膚應用的噴霧劑用于皮膚應用的噴霧劑是用于將活性物質以霧、粉末形式或糊狀狀態噴灑到皮膚上的制劑。用于皮膚應用的噴霧劑被分為用于皮膚應用的氣霧劑和用于皮膚應用的泵噴霧劑。用于皮膚應用的噴霧劑通常通過將活性物質溶解或懸浮在載劑中，在必要時過濾，并填充在容器中來制備。用于皮膚應用的氣霧劑是將填充在容器中的活性物質與液化或壓縮氣體一起霧化的噴霧劑。用于皮膚應用的氣霧劑通常通過將活性物質溶解或懸浮在載劑中、在耐壓容器中填充液化推進劑并設置連續噴霧閥來制備。如果需要，可以使用分散劑和穩定劑。用于皮膚應用的泵噴霧劑是通過泵送來霧化容器中的活性物質的噴霧劑。用于皮膚應用的泵噴霧劑通常通過將活性物質與賦形劑一起溶解或懸浮在載劑中，填充在容器中并將在容器上設置泵來制備。(4)軟膏劑軟膏劑是給藥于皮膚的半固體制劑，其將活性物質溶解或分散在基質中。有兩種類型，疏水性軟膏和親水性軟膏。疏水性軟膏通常通過加熱來熔化疏水性基質(如脂肪油、蠟或石蠟)、在待溶解或分散于其中的基質中加入和混合活性物質并整體揉捏均勻來制備。親水性軟膏通常通過加熱來熔化親水性基質(如聚乙二醇)、在該基質中加入活性物質并混合，并將其全部揉捏均勻來制備。(5)霜劑霜劑是給藥于皮膚的半固體制劑，其為水包油或油包水乳劑的形式。油包水乳劑形式的疏水性制劑可被稱為“油性霜劑”。霜劑通常通過均勻混合并乳化油相組分和水相組分來制備，兩者都被加熱，其中任一種都含有活性物質。組分有以下成分。油相組分：凡士林、脂肪醇等，其含有或不含乳化劑或其它合適的賦形劑。水相成分：含有或不含乳化劑或其他合適賦形劑的純水。(6)凝膠劑凝膠劑是旨在給藥于皮膚的凝膠狀制劑。有水性凝膠劑和油性凝膠劑。水性凝膠劑通常通過向活性物質中加入聚合物、其它賦形劑和純水，溶解或懸浮，并通過加熱和冷卻或通過加入膠凝劑來膠化進行制備。油性凝膠劑通常通過向活性物質中加入液體油性基質(如二醇、脂肪醇)和其它賦形劑并混合來制備。(7)貼劑貼劑是旨在附著在皮膚上的制劑。貼劑被分類成膠帶/膏藥和泥敷劑/凝膠貼劑。貼劑通常通過將活性物質與基質(如聚合物或聚合物混合物)均勻混合、鋪展在敷層(backinglayer)或襯墊(liner)上，并切割成給定的尺寸來制備。可以通過使用控制釋放速率的膜來制備經皮吸收型制劑。必要時可以使用膠粘劑或滲透增強劑。膠帶/膏藥是用幾乎沒有水的基質制成的貼劑。膠帶/膏藥通常通過將含有或不含賦形劑的活性物質和非水溶性天然或合成聚合物(如樹脂、塑料或橡膠)的基質混合均勻，并在布上鋪展或在布或塑料薄膜上鋪展和密封，切割成給定的尺寸進行制備。所述制劑也可以通過在由控制釋放膜、支持物和襯墊組成的釋放劑中填充活性物質和含有或不含有其他賦形劑的基質的混合物來制備。泥敷劑/凝膠是使用含水基質的貼劑。泥敷劑/凝膠貼片通常通過混合活性物質、純水和甘油或其他液體物質，或通過將可溶于水或為水的吸收劑的天然或合成聚合物與純水混合和揉捏，加入活性物質，將其全部均勻混合，鋪在布或薄膜上，切成一定尺寸來制備。除非另有定義，本說明書中使用的所有技術和科學術語以及所有縮寫具有本發明所屬領域技術人員通常理解的含義。將所有專利文獻和非專利文獻的內容以及本文明確引用的參考文獻的內容并入本文作為說明書的一部分。實施例下面通過實施例更詳細地描述本發明。應當注意，本發明不受以下描述的限制。與色譜中的分離位置以及與tlc有關的括號中的溶劑表示所用的洗脫溶劑或顯影劑。比例是體積比。與nmr相關的括號中的溶劑表示用于測量的溶劑。通常，本說明書中使用的化合物名稱基于計算機程序或chemdrawultra(12.0版本，cambridgesoft)，其根據iupac規則生成化學名稱。所述化合物名稱也基于iupac命名法。參考例1：4-亞甲基色滿在氮氣流下，在冰上，將雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰在四氫呋喃(以下稱為“thf”)中的溶液(1.3mol/l，931ml)滴加至甲基三苯基溴化磷(435g)的1,500mlthf溶液中，并將該混合物在室溫攪拌1h。在-5℃滴加4-二氫色原酮(150g)的180mlthf溶液后，將該混合物在室溫進一步攪拌1h。在冰上將飽和氯化銨水溶液加至所述反應混合物中之后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(75.9g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.62(己烷:乙酸乙酯＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ2.59-2.75，4.18-4.31，4.89，5.51，6.79-6.94，7.12-7.20，7.56。參考例2：(2’r,4s)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-甲酸乙酯在氮氣流下，將(對異丙甲苯)二氯化釕(ii)二聚體(15.8g)和(s,s)-2,6-雙(4-異丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶(15.6g)加至參考例1中制備的化合物(75.9g)的二氯甲烷溶液(2,500ml)中。然后在室溫緩慢滴加乙酸重氮乙酯(含13％的二氯甲烷，134g)的二氯甲烷溶液(150ml)，并將該混合物攪拌1h。將飽和氯化銨水溶液加至該反應混合物后，將該混合物用二氯甲烷萃取，并將有機層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(91.2g)，其具有以下物理性質值。1h-nmr(cdcl3)：δ1.26，1.54-1.67，2.07-2.22，4.05-4.21，4.27，6.68，6.78-6.89，7.04-7.12。參考例3：(2'r,4s)-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸將氫氧化鋰一水合物(29.6g)的水溶液(160ml)加至參考例2中制備的化合物(91.2g)的甲醇(400ml)和1,2-二甲氧基乙烷(400ml)溶液中，并將該混合物在室溫攪拌過夜。將10％檸檬酸水溶液加至該反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用二氯甲烷重結晶，得到標題化合物(55.2g)，其具有以下物理性質值。1h-nmr(cdcl3)：δ1.59-1.67，1.68-1.76，2.15，2.21-2.29，4.12-4.23，4.25-4.36，6.70，6.80-6.92，7.06-7.16；hplc保留時間：6.9min(chiralpakic4.6mm×250mm己烷:乙酸乙酯:甲酸＝97:3:1)。參考例4：(2’r,4s)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-甲酸甲酯在氮氣流下，將碳酸鉀(28.5g)加至參考例3中制備的化合物(40.0g)的n,n-二甲基甲酰胺(以下稱為"dmf")溶液(200ml)中。在滴加碘甲烷(31.9g)后，將該混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物傾倒至冰水中，并用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標題化合物(40.1g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.30(己烷:乙酸乙酯＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.57-1.69，2.09-2.22，3.71，4.07-4.17，4.27，6.68，6.78-6.90，7.04-7.14。參考例5：(2’r,4s)-6-碘-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-甲酸甲酯在氮氣流下，在冰上，將1,3-二碘-5,5-二甲基乙內酰脲(35.6g)和三滴濃硫酸加至參考例4中制備的化合物(40.1g)的甲醇溶液(320ml)中。將該混合物在相同條件下攪拌1.5h并在室溫攪拌2.5h。將該反應混合物用己烷-乙酸乙酯混合溶液稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將水層用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標題化合物(63.8g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.33(己烷:乙酸乙酯＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.60，2.06-2.19，3.71，4.09，4.20-4.31，6.59，6.93，7.36.參考例6：(2'r,4s)-6-碘-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸將氫氧化鈉水溶液(2mol/l，44ml)加至參考例5中制備的化合物(15.0g)的甲醇(60ml)和1,2-二甲氧基乙烷(60ml)溶液中，并將該混合物在室溫攪拌1.5h。將鹽酸加至該反應混合物中后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標題化合物(14.4g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.57-1.74，2.11，2.16-2.25，4.10-4.20，4.23-4.33，6.59，6.94，7.37。參考例7：4-(4-甲酰基-2-硝基苯基)丁酸乙酯在氮氣流下，將碘(26.0g)加至鋅粉(99.2g)在n,n-二甲基乙酰胺(以下稱為"dma")中的700ml溶液中，并將該混合物攪拌10min。滴加4-溴丁酸乙酯(200g)后，將該混合物在80℃攪拌2h以制備鋅試劑。在氮氣流下，將2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(7.14g)和乙酸鈀(1.96g)加至3-硝基-4-溴苯甲醛(100g)的500mlthf溶液中，并將鋅試劑(500ml)滴加至在冰上的該混合物中。然后在室溫攪拌30min。將飽和氯化銨水溶液和水加至該反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(91.2g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.61(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.27，1.97-2.09，2.42，3.01，4.15，7.57，8.04，8.38，10.03。參考例8：4-(4-氰基-2-硝基苯基)丁酸乙酯將鹽酸羥胺(26.0g)加至參考例7中制備的化合物(92.0g)的350mldmf溶液中，并將該混合物在50℃攪拌1h。在加入乙酰氯(30ml)后，將該混合物在90℃攪拌2h。然后，將水加至反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(81.0g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.65(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.27，1.92-2.10，2.37-2.45，2.91-3.06，4.15，7.55，7.81，8.21。參考例9：4-(2-氨基-4-氰基苯基)丁酸乙酯將鈀/炭(50％濕，8.0g)加至參考例8中制備的化合物(17.0g)的80ml乙醇溶液中，并將該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌9h。將該反應混合物用celite(商品名)過濾后，將該濾液濃縮，得到標題化合物(12.0g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.56(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.28，1.79-1.95，2.38-2.45，2.50-2.60，4.09-4.30，6.89，6.93-6.98，7.04-7.10。參考例10：4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-碘-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯將4-甲基嗎啉(24.0ml)、4-二甲基氨基吡啶(5.33g)和丙基膦酸酐環狀三聚體(以下稱為"t3p"；1.7mol/l，46.5ml)加至參考例6中制備的化合物(14.4g)和參考例9中制備的化合物(10.0g)的90mldma溶液中，并將該混合物在室溫攪拌過夜。將乙酸乙酯、水和鹽酸水溶液加至該反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗滌，得到標題化合物(19.3g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.42(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.20，1.61，1.66-1.79，1.83，2.18-2.28，2.39-2.49，2.60，3.66，3.90，4.00-4.12，4.26，6.58，7.05，7.15-7.22，7.26-7.31，7.33，8.72，9.39。參考例11：(2'r,4s)-2'-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-6-甲酸將乙酸鈉(3.35g)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡合物(555mg)加至參考例10中制備的化合物(7.40g)的60mldmf溶液中，并將該混合物在80℃在一氧化碳氣氛中攪拌6h。將碳酸鉀水溶液加至所述反應混合物中，并將該混合物攪拌一段時間。加入叔丁基甲基醚和水后，將該混合物用celite(商品名)過濾。將鹽酸水溶液加至所述濾液中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化(yamazenautopurificationdevice)，得到標題化合物(6.14g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.48(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝8:4:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.08，1.65-1.80，1.83-1.92，2.25-2.36，2.37-2.49，2.55-2.66，2.71，3.55，3.79，4.12-4.23，4.37，6.88，7.15-7.22，7.27-7.32，7.61，7.83，8.73，9.40。參考例12：4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯具有以下物理性質值的標題化合物(53.0mg)通過進行參考例10的操作獲得，除了使用參考例11中制備的化合物(60.0mg)代替參考例6中制備的化合物并使用甲胺鹽酸鹽(87.5mg)代替參考例9中制備的化合物。1h-nmr(cdcl3)：δ1.07，1.64-1.79，1.81-1.89，2.20-2.35，2.40，2.60，2.69，2.98，3.44-3.59，3.68-3.83，4.07-4.19，4.27-4.38，6.05，6.82，7.15-7.22，7.27-7.32，7.35-7.44，8.72，9.37。實施例1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物(45mg)通過進行參考例6的步驟使用參考例12中制備的化合物(53mg)獲得。使用乙醇代替甲醇。tlc：rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.21-1.30，1.55，1.65-1.82，2.06-2.26，2.38-2.67，2.67-2.76，3.02，3.57，4.33，4.49-4.58，6.25，6.81，7.19，7.23-7.30，7.94，8.87，9.93。實施例2具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例12至實施例1的步驟獲得，除了用相應的胺化合物代替甲胺鹽酸鹽。實施例2-1：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(環丙基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.23-0.31，0.52-0.63，0.96-1.14，1.22-1.30，1.55，1.66-1.81，2.06-2.24，2.38-2.66，2.66-2.76，3.31，3.57，4.34，4.49-4.59，6.31，6.83，7.19，7.24-7.29，7.32，7.95，8.87，9.93。實施例2-2：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.51(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.26，1.55，1.67-1.84，2.06-2.27，2.39-2.67，2.67-2.78，3.39，3.51-3.78，4.33，4.49-4.59，6.62，6.82，7.19，7.24-7.29，7.32，7.92，8.86，9.88。實施例2-3：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲基-2-丙烷基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.63(氯仿:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.37，1.57，1.64-1.85，2.04-2.25，2.42-2.48，2.60-2.71，4.01-4.15，4.24-4.38，6.80，7.34-7.45，7.52-7.66，7.88，9.89，12.11。實施例2-4：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(2s)-1-甲氧基-2-丙烷基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.62(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.22，1.65-1.89，2.12-2.26，2.33，2.62-2.77，3.30-3.32，3.37，3.41，3.47，4.21-4.39，6.82，7.37-7.51，7.58，8.05。實施例2-5：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.51(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.61，1.66-1.87，2.08-2.25，2.50，2.59-2.73，3.81，4.06-4.19，4.28-4.42，6.90，7.41，7.49-7.61，7.73，7.88，7.99，9.91，10.19，12.10。實施例2-6：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3-甲氧基-1-氮雜環丁烷基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.54(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.56，1.67-1.80，2.04-2.26，2.45，2.58-2.72，3.21，3.74-3.91，4.06-4.27，4.30，4.37-4.51，6.83，7.15，7.34-7.44，7.57，7.88，9.89，12.11。實施例2-7：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.64(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.63，1.65-1.83，2.07-2.25，2.48，2.58-2.70，4.03-4.16，4.27-4.40，4.47-4.64，6.87，7.15，7.40，7.48，7.56，7.67，7.87，8.04，9.02，9.90，12.10。實施例2-8：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.40(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.61，1.66-1.80，1.86，2.11-2.25，2.52，2.61-2.72，4.14，4.38，6.93，7.19，7.42，7.54-7.65，7.76，7.88，7.96，9.92，11.38，12.10。實施例2-9：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.62(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.59，1.67-1.81，1.92，2.10-2.25，2.54，2.60-2.72，3.77，4.12，4.35，6.59，6.89，7.42，7.55-7.62，7.68，7.77，7.88，9.92，10.75，12.10。實施例2-10：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.65(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ0.49-0.59，0.65-0.75，1.58，1.66-1.82，2.06-2.26，2.47，2.61-2.71，2.81，4.09，4.34，6.83，7.36-7.45，7.54-7.65，7.88，8.30，9.89，12.09。實施例2-11：4-[2-({[(2'r,4s)-6-(丁基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸tlc：rf0.79(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.93-1.00，1.21-1.83，2.06-2.25，2.37-2.77，3.41-3.50，3.51-3.63，4.33，4.54，6.18，6.81，7.15-7.31，7.94，8.87，9.93。實施例2-12：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環己基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.86(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.10-1.87，1.94-2.26，2.38-2.79，3.50-3.64，3.85-4.04，4.33，4.54，6.04，6.81，7.14-7.31，7.93，8.87，9.93。實施例2-13：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(異丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.74(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.27，1.34-1.92，2.01-2.30，2.38-2.80，3.50-3.61，4.18-4.43，4.54，6.00，6.81，7.15-7.31，7.94，8.87，9.93。實施例2-14：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環戊基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.20-1.86，2.00-2.26，2.38-2.79，3.50-3.64，4.25-4.45，4.46-4.61，6.13，6.81，7.13-7.31，7.94，8.87，9.93。實施例2-15：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(異丁基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.84-1.03，1.21-2.01，2.06-2.26，2.37-2.79，3.20-3.38，3.51-3.62，4.34，4.49-4.59，6.18-6.32，6.82，7.14-7.32，7.94，8.87，9.93。實施例2-16：4-{2-[({(2'r,4s)-6-[(2s)-2-丁烷基氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸tlc：rf0.84(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.95，1.18-1.91，2.05-2.25，2.39-2.78，3.50-3.64，4.03-4.20，4.33，4.48-4.60，5.97，6.81，7.13-7.32，7.94，8.87，9.93。實施例2-17：4-{2-[({(2'r,4s)-6-[(2r)-2-丁烷基氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸tlc：rf0.84(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.98，1.18-1.32，1.49-1.86，2.05-2.25，2.39-2.81，3.57，4.11，4.33，4.54，5.95，6.81，7.13-7.33，7.93，8.81，8.86，9.93。實施例2-18：4-[2-({[(2'r,4s)-6-(芐基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸tlc：rf0.84(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.20-1.86，2.06-2.26，2.40-2.79，3.58，4.34，4.48-4.72，6.47，6.80，7.15-7.42，7.99，8.87，9.92。實施例2-19：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3r)-四氫-3-呋喃基氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.56(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.59，1.67-1.83，1.90，2.07-2.26，2.46，2.61-2.71，3.58，3.72，3.82-3.92，4.10，4.33，4.48，6.85，7.38-7.48，7.58，7.67，7.88，8.39，9.91，12.11。實施例2-20：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(反式-4-羥基環己基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.57(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.77-1.85，1.95-2.26，2.38-2.77，3.48-3.77，3.83-4.04，4.33，4.54，5.97，6.81，7.15-7.35，7.92，8.87，9.92。實施例2-21:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(順式-4-羥基環己基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.64(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.20-1.31，1.51-1.86，2.05-2.24，2.38-2.79，3.51-3.62，3.94-4.09，4.33，4.54，6.16，6.82，7.13-7.31，7.92，8.87，9.92。實施例2-22：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.17(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，chromatorex二醇tlc板(fujisilysiachemicalltd.))；1h-nmr(cdcl3)：δ1.19-1.34，1.59，1.66-1.84，2.09-3.16，3.38，3.62-3.81，4.33，4.52，6.85，7.15-7.31，7.52-7.64，7.87，8.80，9.55。實施例2-23：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.58，1.73，1.88-1.99，2.10-2.24，2.60-2.70，4.06-4.18，4.30-4.40，6.90，7.14，7.41，7.57，7.72，7.77-7.90，8.18，8.38，9.91，10.78，12.09。實施例2-24：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.62(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.58，1.63-1.84，2.01-2.24，2.59-2.69，4.04-4.16，4.27-4.39，4.55，6.87，7.22-7.33，7.40，7.55，7.66-7.80，7.87，8.45-8.55，9.01，9.90，12.09。實施例2-25：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(2r)-1-甲氧基-2-丙烷基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.76(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.12，1.59，1.67-1.83，2.08-2.25，2.47，2.61-2.70，3.23-3.31，3.40，4.09，4.20，4.33，6.85，7.39-7.46，7.58，7.65，7.89，8.09，9.90，12.11。實施例2-26：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3-氧雜環丁烷基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.56(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.59，1.66-1.80，2.09-2.25，2.46，2.61-2.71，3.15，3.52，4.10，4.28-4.39，4.63，6.85，7.37-7.47，7.57-7.64，7.89，8.50，9.92，12.10。實施例2-27：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3s)-四氫-3-呋喃基氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.50(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.63，1.64-1.97，2.04-2.28，2.41-2.47，2.60-2.70，3.58，3.64-3.77，3.80-3.92，4.02-4.16，4.26-4.38，4.38-4.53，6.84，7.36-7.48，7.58，7.67，7.87，8.37，9.91，12.10。實施例2-28：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(環丁基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.63(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.52-1.62，1.62-1.88，1.88-2.06，2.06-2.24，2.60-2.70，3.23-3.30，4.01-4.14，4.26-4.37，6.83，7.36-7.45，7.59，7.88，8.31，9.91，12.10。實施例2-29：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-噠嗪基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.65(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.59，1.72，1.87-1.99，2.05-2.24，2.54-2.70，4.05-4.23，4.30-4.44，6.93，7.41，7.57，7.72，7.76-7.93，8.38，9.00，9.99，11.45，12.11。實施例2-30：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.21(二氯甲烷:甲醇:28％氨水＝4:1:0.1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.49-1.83，1.90-2.06，2.06-2.24，2.65，2.81，3.73，4.02-4.15，4.26-4.37，6.83，7.37-7.46，7.56，7.63，7.90，8.14，10.01。實施例2-31：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.65-1.90，2.24，2.35，2.60-2.80，4.20-4.42，6.89，7.39-7.50，7.59，7.70，7.89，8.03。實施例2-32：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.76(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.81，2.06-2.25，2.41-2.47，2.58-2.71，3.55-3.78，4.04-4.17，4.25-4.40，5.84-6.36，6.87，7.41，7.48，7.55，7.67，7.87，8.73，9.91，12.10。實施例2-33：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(3s)-1-甲基-3-吡咯烷基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.33(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.50-1.59，1.62-1.84，2.06-2.23，2.37，2.64，2.74-2.84，4.14，4.24-4.36，4.45，6.83，7.35-7.48，7.55，7.63，7.98，8.45，10.09。實施例2-34：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.68(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.56-1.64，1.65-1.81，1.86-1.96，2.10-2.24，2.60-2.70，4.07-4.19，4.32-4.43，6.94，7.26，7.41，7.53-7.60，7.79，7.82-7.90，9.92，12.11，12.53。實施例2-35：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.58-1.65，1.72，1.83，2.08-2.24，2.61-2.70，4.30-4.43，6.94，7.35-7.45，7.57，7.79，7.88，8.11-8.18，8.30，8.90，9.93，10.24，12.09。實施例2-36：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-嘧啶基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.56(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.63，1.63-1.80，1.84-1.95，2.07-2.24，2.60-2.70，4.06-4.19，4.29-4.43，6.90，7.24，7.41，7.57，7.64，7.75，7.86，8.72，9.91，10.94，12.08。實施例2-37：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,2-噁唑-3-基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.65(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.36-1.50，1.62，1.86-2.15，2.53-2.68，2.68-2.89，4.19-4.37，6.85，6.91，7.31-7.41，7.41-7.49，7.62，7.79，8.36，8.75，11.61，12.62。實施例2-38：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環丁基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.72(乙酸乙酯)；1h-nmr(cd3od)：δ1.62-1.90，2.02-2.44，2.59-2.80，4.19-4.30，4.33，4.49，6.82，7.37-7.51，7.58，8.04。實施例2-39：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[1-(2-甲基-2-丙烷基)-1h-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.64(乙酸乙酯)；1h-nmr(cd3od)：δ1.59，1.67-1.92，2.16-2.29，2.30-2.41，2.62-2.78，4.21-4.32，4.33-4.46，6.88，7.37-7.51，7.58，7.65-7.74，8.03，8.11。實施例2-40：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.62(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.44-1.86，2.02-2.24，2.59-2.70，3.35-3.44，3.80-4.15，4.25-4.37，6.84，7.37-7.46，7.57，7.64，7.87，8.13，9.90，12.09。實施例2-41：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,2-噁唑-5-基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.71(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.56-1.66，1.73，1.87，2.06-2.25，2.60-2.70，4.06-4.19，4.31-4.44，6.39，6.94，7.41，7.57，7.67，7.81，7.87，8.50，9.92，11.90，12.09。實施例2-42：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝4:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.57-1.66，1.73，1.83，2.09-2.24，2.60-2.70，4.08-4.21，4.31-4.42，6.95，7.41，7.52-7.61，7.74-7.91，8.42-8.52，9.91，10.38，12.09。實施例2-43：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.58(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.55-1.65，1.66-1.90，2.06-2.29，2.50，2.60-2.74，3.66，4.06-4.22，4.30-4.46，6.17，6.93，7.35-7.45，7.52-7.61，7.77，7.88，9.91，10.15，12.10。實施例2-44：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.75(乙酸乙酯)；1h-nmr(dmso-d6)：δ0.88，1.45-1.63，1.68-1.82，2.07-2.25，2.45，2.61-2.72，3.15-3.26，4.10，4.32，6.85，7.39-7.46，7.57-7.63，7.88，8.32，9.90，12.11。實施例2-45：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.51(乙酸乙酯)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.11，1.59，1.67-1.83，2.07-2.26，2.47，2.61-2.71，3.35-3.52，4.10，4.33，6.85，7.38-7.48，7.57-7.64，7.88，8.42，9.90，12.09。實施例2-46：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.59(乙酸乙酯)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.10，1.58，1.65-1.80，2.07-2.24，2.45，2.58-2.69，3.19-3.33，4.09，4.32，6.84，7.37-7.45，7.57，7.62，7.88，8.33，9.89，12.09。實施例2-47：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲氧基-2-甲基-2-丙烷基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.72(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.33，1.57，1.67-1.86，2.08-2.25，2.47，2.62-2.71，3.27，3.53，4.09，4.32，6.82，7.35-7.45，7.48，7.57-7.62，7.88，9.89，12.10。參考例13：4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯在室溫，將三乙胺(60μl)和t3p(1.7mol/l的乙酸乙酯溶液，95μl)加至參考例11中制備的化合物(50mg)和乙酰肼(16mg)的0.5ml二氯甲烷溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌1.5h并減壓濃縮。在室溫，將burgess試劑(n-(三乙基氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯，117mg)加至通過硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化所得殘余物得到的化合物的5mlthf溶液中。使用微波反應器(biotage，ltd.)，將該混合物在100℃攪拌1h。將飽和碳酸氫鈉水溶液傾倒至該反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到標題化合物(22mg)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.53(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.94，1.65-1.83，1.89，2.26-2.34，2.35-2.44，2.56-2.63，2.66-2.76，3.12-3.28，3.36-3.55，3.58-3.74，4.07-4.23，4.30-4.41，6.92，7.18，7.28，7.54，7.70，8.72，9.39。實施例3：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟而獲得，其使用參考例13中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.93(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.27，1.54，1.70-1.91，2.17，2.32，2.45-2.90，3.64，4.35-4.48，4.56-4.66，6.92，7.20，7.28，7.58，8.15，8.92，9.91，12.68。實施例4具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例13至實施例1的步驟獲得，除了將乙酰肼用相應的肼化合物代替。實施例4-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.64(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.14-1.32，1.78，2.07-2.41，2.43-2.91，3.63，4.33-4.49，4.61，6.86-6.96，7.16-7.32，7.54，8.13，8.92，9.91。實施例4-2：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[5-(2-甲基-2-丙烷基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.83(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.19-1.32，1.44-1.52，1.64-1.87，2.10-2.40，2.44-2.90，3.64，4.35-4.49，4.56-4.67，6.93，7.16-7.35，7.60，8.15，8.92，9.92。實施例4-3：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.32，1.60，1.66-1.82，2.10-2.24，2.60-2.70，2.92，4.09-4.21，4.31-4.42，6.99，7.41，7.46，7.57，7.71，7.88，9.91，12.08。參考例14：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯在室溫，將三乙胺(0.144ml)和t3p(1.7mol/l的乙酸乙酯溶液，0.380ml)加至參考例11中制備的化合物(80mg)和乙酰胺肟(acetamideoxime)(32mg)的0.5ml乙酸乙酯溶液中。將該反應混合物加熱回流4天并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到標題化合物(49mg)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.55(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.92，1.64-1.83，1.86-1.95，2.22-2.35，2.36-2.44，2.45，2.54-2.65，2.72，3.39-3.54，3.59-3.73，4.10-4.23，4.32-4.44，6.94，7.20，7.28，7.59，7.84，8.74，9.39。實施例5：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例14中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.74(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.55-1.64，1.67-1.83，2.11-2.29，2.39，2.51-2.60，2.61-2.73，4.11-4.25，4.31-4.44，7.02，7.41，7.52-7.62，7.83，7.88，9.90，12.10。參考例15：4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(4-氟苯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯在室溫，將碳酸銫(84mg)、4-氟苯基硼酸(36mg)和純水(0.4ml)加至參考例10中制備的化合物(70mg)的0.4ml1,2-二甲氧基乙烷溶液中。在將氣氛用氬氣代替后，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡合物(5mg)，并將該混合物在85℃攪拌過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，并在加入水后用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到標題化合物(54mg)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.48(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.83，1.64-1.79，1.82-1.93，2.29，2.33-2.43，2.48-2.74，3.30，3.49，4.06-4.19，4.26-4.38，6.84-6.91，6.97，7.04-7.15，7.15-7.22，7.22-7.32，7.39-7.51，8.73，9.30。實施例6：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-氟苯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例15中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.58(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.50-1.60，1.72，1.87，2.06-2.24，2.60-2.69，4.03-4.15，4.24-4.35，6.87，7.11，7.19-7.29，7.32-7.44，7.56，7.61-7.70，7.87，9.88，12.09。實施例7具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例15至實施例1的步驟獲得，除了將所述4-氟苯基硼酸用相應的硼酸化合物或相應的雜環代替。實施例7-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-苯基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)1h-nmr(cdcl3)：δ1.58-1.81，2.14-2.27，2.36-2.46，2.49-2.71，2.78，4.22-4.37，6.92，7.15，7.16-7.22，7.26-7.51，7.52-7.61，8.69，8.95。實施例7-2：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.36(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.52-1.63，1.64-1.79，1.87-1.99，2.08-2.30，2.43-2.73，3.99-4.20，4.25-4.41，6.93，7.31，7.40，7.56，7.66-7.71，7.87，8.51-8.62，9.88，11.90-12.18。實施例7-3：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.36(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.56，1.65-1.77，1.88-2.00，2.06-2.30，2.34-2.75，4.03-4.19，4.25-4.39，6.92，7.22，7.37-7.51，7.57，7.87，7.99-8.09，8.48-8.53，8.87，9.87。實施例7-4：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-1-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.23-1.34，1.62，1.66-1.83，2.05-2.23，2.40-2.59，2.61-2.82，3.37-3.47，4.22-4.35，4.44-4.52，6.49，6.88，7.11，7.20，7.28，7.41，7.71，8.86，9.95。實施例7-5：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.35(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.62，1.63-1.86，2.04-2.33，2.34-2.75，3.98-4.14，4.23-4.35，6.65，6.82，7.29，7.40，7.48-7.60，7.63，7.87，9.91，12.47。實施例7-6：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-噠嗪基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.62，1.63-1.80，1.95-2.06，2.09-2.33，2.34-2.78，4.01-4.22，4.28-4.42，6.97，7.42，7.47，7.57，7.71，7.87，7.94-8.04，9.20，9.60，9.87，12.1。實施例7-7：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.25(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.44-1.88，2.22-2.33，2.48，2.58-2.76，3.70，4.16-4.36，6.81-6.95，7.11-7.34，7.39，7.56，8.73，9.16。實施例7-8：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-嘧啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.57，1.65-1.79，1.92-2.03，2.06-2.35，2.36-2.77，4.01-4.17，4.27-4.40，6.94，7.33，7.40，7.50-7.61，7.87，9.12，9.86，12.08。實施例7-9：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-噻吩基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.61，1.65-1.78，1.79-1.88，2.05-2.31，2.40-2.76，3.98-4.14，4.23-4.36，6.83，7.04-7.16，7.30-7.49，7.57，7.86，9.90，12.08。實施例7-10：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.50-1.59，1.60-1.80，1.93-2.12，2.19，2.31-2.51，2.54-2.78，3.78，3.93-4.09，4.19-4.31，6.78，7.09，7.29，7.40，7.56，7.85，9.91，12.08。實施例7-11：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.53(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.20-1.30，1.58，1.73-1.90，2.26-2.37，2.52，2.64-2.82，4.19-4.41，6.81-6.97，7.13-7.35，7.77，8.60，8.69，9.25。實施例7-12：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.59-1.70，1.76-1.84，2.31，2.43-2.53，2.60-2.80，4.15-4.44，6.72，6.89，6.97，7.09-7.36，7.68，7.89，8.43，8.70，9.15。實施例7-13：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.56(乙酸乙酯)；1h-nmr(cd3od)：δ1.65-1.93，2.14-2.29，2.33，2.58，2.67-2.78，3.92，4.21，4.32，6.80-6.91，7.06，7.30，7.42，7.48，7.84-7.95，8.31。實施例7-14：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(1h-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.60(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.57，1.63-1.79，1.89-2.01，2.08-2.25，2.50-2.56，2.60-2.72，4.03-4.18，4.27-4.40，6.59，6.93，7.27，7.40，7.47-7.60，7.80-7.91，7.96，8.27，8.63，8.76，9.88，12.10。實施例7-15：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.58(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.62，1.63-1.80，1.84-1.95，2.06-2.25，2.51-2.57，2.60-2.75，3.18，4.02-4.17，4.23-4.39，6.88，7.01-7.21，7.35-7.47，7.55，7.87，8.10-8.29，9.92，12.10。實施例7-16：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.63(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.46-1.56，1.56-1.79，2.03，2.16，2.66，4.15，4.22-4.33，6.86，7.20，7.27，7.33-7.44，7.44-7.52，8.08-8.21，8.70，11.11。實施例7-17：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.59(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.52-1.60，1.65-1.79，1.93，2.07-2.23，2.60-2.70，4.03-4.15，4.27-4.37，6.90，7.19-7.27，7.40，7.45，7.56，7.87，8.25，8.51，9.87，12.09。實施例7-18：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.57(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.58，1.72，1.92-2.01，2.09-2.24，2.60-2.70，4.06-4.17，4.30-4.40，6.96，7.33-7.45，7.58，7.88，8.06，8.41，9.09，9.90，12.10。實施例7-19：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.55(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.61，1.65-1.80，1.91，2.09-2.24，2.60-2.70，4.09，4.25-4.36，6.47，6.89，7.18，7.38-7.45，7.45-7.50，7.56，7.88，8.17，8.47，9.94，11.65，12.06。實施例7-20：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-甲基-3,4-二氫-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.65(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.48-1.58，1.65-1.79，1.88，2.06-2.14，2.19，2.59-2.70，3.03，3.40-3.47，3.99-4.11，4.19-4.33，6.81，7.03，7.23，7.29，7.40，7.56，7.86，7.95，9.87，12.08。實施例7-21：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.52-1.61，1.72，1.84-1.94，2.06-2.23，2.60-2.70，2.94，4.02-4.13，4.25-4.36，6.88，6.99，7.14，7.34-7.43，7.56，7.86，8.09-8.21，9.91，12.13，13.60。實施例7-22：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[3-(2-羥基-2-丙烷基)苯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.56(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.46，1.54-1.62，1.72，1.79-1.88，2.07-2.24，2.60-2.70，4.02-4.15，4.25-4.36，5.05，6.88，7.09，7.29-7.46，7.57，7.66，7.87，9.90，12.09。實施例7-23：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1-氮雜環丁烷基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.54-1.79，2.02-2.11，2.19，2.39-2.68，3.01-3.05，3.55-3.61，3.95-4.03，4.20-4.29，6.77-6.81，7.16，7.41，7.56，7.85，9.90，12.10。實施例7-24：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.54-1.79，2.05-2.24，2.39-2.68，3.96-4.06，4.23-4.31，4.36-4.45，6.81，7.01，7.27，7.41，7.56，7.86，9.92，12.10。實施例7-25：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(4r)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.80，2.06-2.13，2.19，2.37-2.81，3.47-3.55，4.00-4.08，4.20-4.39，5.29-5.37，6.78，7.14，7.25，7.40，7.55，7.87，9.91，12.10。實施例7-26：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.49(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.58，1.72，1.92，2.08-2.24，2.60-2.70，3.23，4.05-4.17，4.27-4.39，6.93，7.25，7.41，7.50，7.57，7.84-7.99，9.88，12.09。實施例7-27：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-氰基苯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.58(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.56，1.72，1.93，2.08-2.24，2.59-2.69，4.04-4.16，4.27-4.38，6.92，7.25，7.40，7.51，7.56，7.87，9.86，12.08。實施例7-28：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.59(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.61，1.64-1.88，2.08-2.28，2.39-2.46，2.58-2.71，3.82，4.05-4.17，4.27-4.39，6.32，6.90，7.00，7.25，7.37-7.45，7.55，7.86，9.89，12.10。參考例16：4-{4-氰基-2-[({(2’r,4s)-6-[1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸乙酯具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例15的步驟獲得，其使用1-(2-四氫吡喃基)-1h-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯代替4-氟苯基硼酸。tlc：rf0.62(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.86，1.64-1.79，1.82-1.90，2.02-2.16，2.21-2.29，2.34-2.43，2.52-2.72，3.28-3.42，3.45-3.60，3.65-3.80，4.03-4.16，4.25-4.40，5.35-5.45，6.81，6.90，7.13-7.23，7.28，7.71，7.76，8.74，9.36。實施例8：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸在室溫，將氫氯酸的1,4-二噁烷溶液(4mol/l，0.1ml)加至參考例16中制備的化合物(30mg)的1ml1,4-二噁烷溶液中。將該反應混合物在60℃攪拌3h。減壓濃縮該反應混合物后，進行實施例1的步驟，得到具有以下物理性質值的本發明化合物。tlc：rf0.40(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.55，1.64-1.79，1.81-1.92，2.04-2.27，2.35-2.47，2.52-2.74，4.02，4.27，6.76，7.09，7.32，7.40，7.56，7.85，7.99，9.89。參考例17：4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯在將氣氛用氬氣代替的同時，將醋酸鉀(1.44g)、雙(頻哪醇基)二硼(2.43g)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡合物(300mg)加至參考例10中制備的化合物(4.00g)的40ml二甲基亞砜溶液中，并將該混合物在90℃攪拌4h。用乙酸乙酯稀釋所述反應混合物后，加入水并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到標題化合物(3.54g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.37(己烷:乙酸乙酯＝2:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.01，1.20-1.29，1.31，1.63-1.77，1.84，2.18-2.27，2.33-2.42，2.53-2.60，3.20-3.34，3.45-3.60，4.00-4.10，4.25-4.37，6.78，7.18，7.28，7.52，8.68，9.37。實施例9：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸在將氣氛用氬氣代替的同時，將2-溴吡啶(36μl)、碳酸銫(120mg)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡合物(7.5mg)加至參考例17的化合物(100mg)在1,2-二甲氧基乙烷(0.3ml)和水(0.3ml)中的溶液中，并將該混合物在95℃攪拌17h。將該反應混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯，并用這個化合物進行實施例1的步驟，得到本發明化合物，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.44(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.54-1.66，1.68-1.88，2.07-2.29，2.54-2.76，4.04-4.17，4.26-4.38，6.89，7.23-7.33，7.40，7.52-7.64，7.77-7.99，8.61，9.90，12.10。實施例10具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例9的步驟獲得，除了將所述2-溴吡啶用相應的含鹵雜環代替。實施例10-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-嘧啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.54-1.83，2.07-2.28，2.35-2.77，4.05-4.22，4.26-4.42，6.93，7.29-7.45，7.56，7.88，7.94，8.15，8.84，9.93，12.10。實施例10-2：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.81(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.19-1.32，1.34-1.85，2.10-2.25，2.40-2.79，3.61，4.35，4.48-4.62，6.88，7.15-7.30，7.35，7.38-7.47，7.68-7.77，7.85，8.88，10.00。實施例10-3：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.81(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.18-1.29，1.53，1.68-1.86，2.09-2.33，2.43-2.87，3.60，4.39，4.52-4.64，6.90，7.15，7.17，7.28，7.67，7.72，8.05，8.92，9.95。實施例10-4：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.58(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.21-1.32，1.56，1.69-1.86，2.14-2.31，2.44-2.88，3.64，4.15-4.20，4.34，4.53，6.86，7.13-7.31，7.63，7.68，7.79，8.92，10.01。實施例10-5：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-噠嗪基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.17-1.31，1.61，1.66-1.90，2.11-2.32，2.36-2.82，3.48-3.71，4.35，4.54，6.98，7.21，7.28，7.36，7.66，7.83，7.80-7.83，8.87，9.15，10.07。實施例10-6：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡嗪基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.25，1.61，1.68-1.88，2.08-2.29，2.40-2.87，3.49，4.25-4.41，4.52，6.97，7.21，7.29，7.46，7.61，8.45，8.62，8.85，8.97，9.93。實施例10-7：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.48(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.61，1.73，1.80-1.92，2.07-2.28，2.38-2.75，3.34，4.06-4.20，4.26-4.44，6.96，7.41，7.57，7.71，7.88，7.97，8.18-8.36，9.06，9.91，12.08。實施例10-8：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[5-(羥甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.62，1.63-1.87，2.07-2.30，2.53-2.75，4.03-4.19，4.25-4.39，4.54，5.29，6.88，7.40，7.52-7.64，7.70-7.94，8.53，9.92，12.07。實施例10-9：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-氟-2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.64(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.64，1.65-1.88，2.06-2.32，2.40-2.80，4.00-4.19，4.24-4.40，6.89，7.40，7.51-7.65，7.71-7.84，7.88，8.00-8.05，8.60，9.92，12.08。實施例10-10：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.50(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.64，1.66-1.79，1.79-1.91，2.03-2.30，2.40-2.79，3.94，4.02-4.16，4.26-4.40，6.70，6.89，7.40，7.48-7.62，7.73，7.80-7.89，9.89，12.07。實施例10-11：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.70(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.16-1.30，1.57，1.70-1.83，2.04-2.27，2.52，2.59-2.73，2.74-2.92，3.54，3.92，4.30，4.48，6.89，7.19，7.24-7.31，7.38，7.49，7.52，8.18，8.83，10.06。實施例10-12：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.69(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.19-1.31，1.56，1.70-1.88，2.12-2.32，2.42-2.84，3.54，4.37，4.56，6.92，7.16-7.31，7.71-7.82，8.91，9.84。實施例11：4-(4-氰基-2-{[(2'r,4s)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1'-環丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例10至實施例1的相同步驟獲得，其使用參考例9中制備的化合物和參考例3中制備的化合物。tlc：rf0.62(氯仿:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.66，1.77-1.91，2.08-2.28，2.34，2.48，2.71，4.16，4.28，6.74，6.82-6.91，7.06，7.42，7.48，7.91。參考例18：(2'r,4s)-2'-{[2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-5-氟苯基]氨基甲酰基}-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1'-環丙烷]-6-甲酸具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例7→參考例9→參考例10→實施例1的相同步驟獲得，除了使用5-氟-2-碘硝基苯代替3-硝基-4-溴苯甲醛。1h-nmr(dmso-d6)：δ1.12，1.52-1.77，2.12，2.26，2.51-2.62，3.87-4.02，4.12，4.34，6.86，6.92，7.20，7.41，7.47，7.68，9.68，12.68。實施例12具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例12至實施例1的步驟獲得，其使用參考例18中制備的化合物代替參考例11中制備的化合物，使用甲胺鹽酸鹽或相應的胺化合物。實施例12-1：4-[4-氟-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.69(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.62-1.87，2.12-2.28，2.32，2.56-2.78，2.90，4.23，4.34，6.76-6.89，7.20，7.38-7.51，7.54。實施例12-2：4-{4-氟-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.67(乙酸乙酯:甲醇＝19:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.51-1.79，2.06-2.22，2.41-2.61，3.25，3.36-3.46，4.07，4.31，6.83，6.95，7.19，7.33，7.43，7.63，8.42，9.74，12.06。實施例12-3：4-{4-氟-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.64(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.66-1.86，2.12-2.37，2.57-2.70，3.88，4.25，4.37，6.81-6.92，7.21，7.45，7.58，7.63，7.68，8.00。參考例19：4-(2-{[(1r,2r)-6'-(芐基氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3→參考例10的步驟獲得，其使用6-(芐基氧基)-2,3-二氫-1h-茚-1-酮代替4-二氫色原酮。1h-nmr(cdcl3)：δ1.25，1.38-1.45，1.68-1.81，1.82-1.87，2.32-2.46，2.57-2.67，2.86-3.08，3.82-3.92，3.97-4.07，5.00，6.46，6.77，7.12，7.17，7.25-7.31，7.32-7.43，8.78，9.15。實施例13：4-[2-({[(1r,2r)-6'-(芐基氧基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例19中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.53(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.36-1.43，1.66-1.77，1.79-1.85，2.31，2.42-2.73，2.84-3.09，5.05，6.49，6.81，7.13-7.21，7.24-7.30，7.32-7.47，8.72，8.92。實施例14：4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-羥基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸將10％鈀/炭(12mg)加至實施例13的化合物(40mg)在乙酸乙酯(3ml)和1,4-二噁烷(1ml)中的溶液中。在將氣氛用氫氣代替后，將該混合物在室溫攪拌9h。將該反應混合物使用celite過濾并將濾液減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到具有以下物理性質值的本發明化合物(32mg)。tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.36-1.43，1.65-1.85，2.32，2.47-2.55，2.58-2.76，2.83-3.08，6.37，6.62，7.06，7.22，7.25-7.37，8.74，8.92。參考例20：4-(4-氰基-2-{[(1r,2r)-6’-羥基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例14的步驟獲得，其使用參考例19中制備的化合物代替實施例13制備的化合物。1h-nmr(cdcl3)：δ1.24，1.38-1.43，1.70-1.87，2.31-2.49，2.58-2.67，2.85-3.07，3.89-4.01，4.04-4.16，4.49，6.31，6.58，7.04，7.17，7.26-7.31，8.78，9.18。參考例21：4-[4-氰基-2-({(1r,2r)-6’-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯在氮氣流下，將氰基亞甲基三丁基膦(0.06ml)滴加至參考例20中制備的化合物(30mg)和(1-甲基吡唑-4-基)甲醇(9.6mg)的0.2ml甲苯溶液中，并將該混合物在100℃攪拌過夜。將該反應混合物減壓濃縮并將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(7mg)，其具有以下物理性質值。1h-nmr(cdcl3)：δ1.26，1.39-1.42，1.68-1.85，2.28-2.51，2.55-2.65，2.83-3.05，3.87-4.01，4.04-4.18，4.89，6.40，6.72-6.79，7.06-7.38，7.41，7.51，8.77，9.13。實施例15：4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲氧基]-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例21中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.26(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.45-1.57，1.66-1.79，2.13-2.25，2.26-2.75，2.84-2.92，3.81，4.90，6.51，6.77，7.09，7.39，7.47，7.55，7.77，7.96。參考例22：4-[4-氰基-2-({(1r,2r)-6’-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯在室溫，將碳酸鉀(33mg)和四丁基碘化銨(4.4mg)并隨后將2-氯-n-甲基乙酰胺(25.7mg)加至參考例20中制備的化合物(50mg)的0.5mldmf溶液中，并將該反應混合物在50℃攪拌過夜。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，以及在加入飽和氯化銨水溶液和水后，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和20％鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到具有以下物理性質值的標題化合物(51mg)。tlc：rf0.26(己烷:乙酸乙酯＝4:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.19，1.39-1.44，1.68-1.84，1.86-1.89，2.27-2.70，2.84-3.08，3.79-3.93，3.95-4.06，4.07，4.44，6.38，6.55，6.70，7.13-7.20，7.26-7.30，8.75，9.07。實施例16：4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例22中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.59(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.44-1.51，1.56，2.07-2.34，2.66，2.87，6.54，6.76，7.12，7.41，7.56，7.92，8.01，9.75，12.12。實施例17：4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例22至實施例1的步驟獲得，其使用2-氯-n,n-二甲基乙酰胺代替2-氯-n-甲基乙酰胺。tlc：rf0.54(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.47-1.58，1.71，2.08-2.32，2.33-2.70，2.82-2.91，3.00，4.74，6.49，6.70，7.10，7.41，7.57，7.91，9.79，12.16。參考例23：4-[4-氰基-2-({(1r,2r)-6’-[(三氟甲磺酰基)氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯在氮氣氛下，將三乙胺(0.1ml)和1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(128mg)加至參考例20中制備的化合物(100mg)的2ml二氯甲烷溶液中，并將該混合物在室溫攪拌3h。在將1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(128mg)加至該反應液體后，將該混合物在室溫進一步攪拌2h。然后將該反應液體用硅膠柱色譜純化，得到具有以下物理性質值的標題化合物(130mg)。1h-nmr(cdcl3)：δ1.22-1.29，1.39-1.44，1.70-1.83，1.86-1.91，2.34-2.51，2.60-2.67，2.95-3.14，3.90-4.02，4.05-4.16，6.67，7.03，7.19，7.21-7.31，8.78，9.19。參考例24：(1r,2r)-2-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰基}-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-6'-甲酸將參考例23中制備的化合物(120mg)溶于dmso(3ml)中并在減壓下超聲排氣。然后向該反應液體中加入1,3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp；18mg)、醋酸鈀(ii)(10mg)、氯化鋰(92mg)、甲酸鈉(148mg)、二異丙基乙胺(0.34ml)和醋酸酐(0.19ml)。將該混合物在90℃攪拌4h，同時將氣氛用一氧化碳代替。在加入0.1n鹽酸水溶液后，將該反應混合物用乙酸乙酯萃取，并將有機層用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(40mg)，其具有以下物理性質值。1h-nmr(cdcl3)：δ1.18，1.44-1.51，1.64-1.79，1.85-1.90，2.35-2.48，2.57-2.78，2.99-3.17，3.84-3.91，4.03-4.11，7.18，7.24-7.36，7.52，7.89，8.81，9.29。實施例18具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例12至實施例1的步驟獲得，其使用參考例24中制備的化合物代替參考例11中制備的化合物，使用甲胺鹽酸鹽或相應的胺化合物。實施例18-1：4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.29(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.26-1.31，1.66-1.78，1.82-1.87，2.23-2.30，2.34-2.48，2.52-2.71，2.91-3.03，3.04，3.13-3.27，6.21-6.29，7.17，7.19-7.35，7.70，8.82，9.56。實施例18-2：4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.50(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.25-1.31，1.65-1.77，1.81-1.86，2.23-2.30，2.35-2.47，2.51-2.71，2.91-3.03，3.13-3.27，3.41，3.54-3.78，6.62-6.67，7.17，7.19-7.30，7.34，7.66，8.82，9.51。實施例18-3：4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.28(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.26-1.34，1.68-1.78，1.81-1.88，2.25-2.31，2.43-2.72，2.95-3.06，3.17-3.23，3.92，7.16-7.33，7.42，7.52，7.75，7.86，7.99，8.83，9.54。實施例19：4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例15至實施例1的步驟獲得，其使用參考例23中制備的化合物。使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。tlc：rf0.30(二氯甲烷:甲醇＝20:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.58-1.66，1.75-1.90，2.25-2.45，2.47-2.55，2.68-2.79，3.07-3.16，7.15，7.34-7.56，7.98，8.10，8.52，8.78。參考例25：(2'r,4s)-2'-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰基}-7-氟-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1'-環丙烷]-6-甲酸具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例5→參考例6→參考例10→參考例11的步驟獲得，其使用7-氟色滿-4-酮代替4-二氫色原酮。1h-nmr(cdcl3)：δ1.13，1.66-1.78，1.84-1.90，2.25-2.35，2.42-2.47，2.58-2.67，3.60-3.73，3.78-3.90，4.10-4.22，4.35-4.44，6.60，7.19，7.26-7.33，7.50，8.71，9.37。實施例20具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例12至實施例1的步驟獲得，其使用參考例25中制備的化合物代替參考例11中制備的化合物，使用甲胺鹽酸鹽或相應的胺化合物。實施例20-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.74(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.18-1.29，1.50-1.62，1.70-1.80，2.05-2.15，2.20-2.27，2.44-2.76，3.03，3.54-3.60，4.31-4.40，4.54-4.59，6.57，6.82-6.95，7.20，7.24-7.33，8.06，8.88，9.94。實施例20-2：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.49(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.19-1.26，1.58-1.64，1.68-1.84，2.05-2.29，2.45-2.77，3.39，3.53-3.64，3.65-3.72，4.31-4.43，4.54-4.62，6.57，7.17-7.34，8.05，8.88，9.93。實施例20-3：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-氟-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.62(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.09，1.55，1.65-1.78，2.02-2.28，2.47，2.60-2.71，3.17-3.33，4.12，4.33，6.73，7.19，7.41，7.56，7.88，8.07，9.89，12.11。實施例20-4：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.56(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；1h-nmr(dmso-d6)：δ0.87，1.42-1.58，1.62-1.78，2.04-2.23，2.42，2.60-2.69，3.11-3.23，4.12，4.31，6.73，7.18，7.41，7.56，7.88，8.06，9.90，12.11。實施例20-5：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(異丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.68(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.13，1.53，1.63-1.79，2.02-2.24，2.46，2.61-2.69，3.96-4.18，4.33，6.72，7.14，7.41，7.56，7.80-7.92，9.89，12.11。實施例21：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-氟-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3→參考例10→實施例1的步驟獲得，使用6-氟-4-二氫色原酮代替4-二氫色原酮。tlc：rf0.38(二氯甲烷:甲醇＝10:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.46-1.80，2.18-2.24，2.48-2.75，4.09-4.32，6.55，6.75-6.87，7.21，7.25-7.34，8.66，9.00。參考例26：4-(2-{[(2’r,4s)-6-苯甲酰基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯將苯基硼酸(10mg)、碳酸鉀(22mg)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡合物(9mg)加至參考例10中制備的化合物(30mg)的1ml苯甲醚溶液中，并將該混合物在80℃在一氧化碳氣氛中攪拌3h。將飽和碳酸氫鈉水溶液傾倒至該反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到具有以下物理性質值的標題化合物(18mg)。tlc：rf0.38(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.99，1.61-1.80，1.87，2.27-2.36，2.37-2.44，2.61，2.71，3.43-3.56，3.66，3.81，4.11-4.23，4.32-4.42，6.86，7.19，7.27，7.42-7.62，7.73，8.73，9.38。實施例22：4-[2-({[(2'r,4s)-6-苯甲酰基-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例26中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.64，1.64-1.78，2.10-2.30，2.41-2.75，3.20-3.49，4.10-4.23，4.33-4.45，6.94，7.36-7.45，7.46-7.59，7.60-7.73，7.87，9.89，12.09。實施例23具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例26至實施例1中相同的步驟制備，除了將所述苯基硼酸用相應的硼酸代替。實施例23-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環丙基羰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.41(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.02-1.38，1.67-1.83，2.06-2.38，2.45-2.78，4.33-4.45，4.53-4.67，6.89，7.19，7.25-7.30，7.87，7.98，8.88，9.85。實施例23-2：4-[2-({[(2'r,4s)-6-乙酰基-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.20-1.31，1.70-1.85，2.05-2.20，2.23-2.33，2.44-2.83，4.33-4.45，4.53-4.65，6.85，7.20，7.28，7.70，8.06，8.89，9.83。參考例27：4-(4-氰基-2-{[(2’r,4s)-6-(甲磺酰基)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯在氬氣氛下，將氫氧化鈉(2.3mg)加至l-脯氨酸(7mg)的2mldmso溶液中，并將該混合物在室溫攪拌30min。向該反應混合物中加入參考例10中制備的化合物(40mg)、碘化亞銅(11mg)和甲烷亞磺酸鈉(37mg)，并使用微波反應器(biotage，ltd.)將該混合物在100℃攪拌1h。然后將該反應混合物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到標題化合物(33mg)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.58(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.13，1.66-1.80，1.91，2.20-2.45，2.53-2.64，2.67，3.01，3.45-3.60，3.73-3.86，4.11-4.20，4.40，6.96，7.20，7.30，7.40，7.63，8.71，9.44。實施例24：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例27中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.53-1.64，1.72，1.80-1.87，2.08-2.29，2.35-2.74，3.18，4.05-4.20，4.32-4.44，7.02，7.40，7.42，7.57，7.64，7.87，9.95，12.10。實施例25：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(環丙基磺酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例27至實施例1的步驟獲得，其使用環丙基亞磺酸鈉代替甲烷亞磺酸鈉。tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.00-1.15，1.20-1.43，1.60-1.82，2.09-2.35，2.38-2.60，2.63-2.75，3.39，4.35，4.57，6.95，7.20，7.29，7.59，7.71，8.90，9.64。參考例28：(2'r,4s)-7-(芐基氧基)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1'-環丙烷]-2'-甲酸具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3的步驟獲得，其使用7-(芐基氧基)-2,3-二氫-4h-色烯-4-酮代替4-二氫色原酮。tlc：rf0.21(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.53-1.70，2.07，2.20，4.20-4.09，4.23-4.33，5.01，6.46，6.52，6.60，7.27-7.44。hplc保留時間：12.2min(chiralpakic4.6mm×250mm己烷:乙酸乙酯:甲酸＝97:3:1)。參考例29：4-(2-{[(2’r,4s)-7-(芐基氧基)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例10的步驟獲得，其使用參考例28中制備的化合物代替參考例6中制備的化合物。1h-nmr(cdcl3)：δ1.13，1.54-1.61，1.64-1.81，2.22，2.37-2.45，2.51-2.66，3.55-3.68，3.72-3.86，4.03，4.16，4.22-4.32，4.99，6.42-6.51，6.73，7.18，7.28，7.29-7.44，8.72，9.28。實施例26：4-[2-({[(2'r,4s)-7-(芐基氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例29中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.58，1.68-1.84，2.10-2.20，2.36，2.46，2.50-2.75，4.03-4.16，4.20-4.32，5.02，6.48，6.54，6.71，7.20，7.27-7.45，8.54，8.82。參考例30：4-(4-氰基-2-{[(2’r,4s)-7-羥基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯將asca-2(商品名；50％濕，300mg)加至參考例29中制備的化合物(650mg)在乙醇(50ml)和乙酸乙酯(10ml)中的混合溶液中，并將該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌8h。將該反應混合物使用celite過濾(商品名)并將濾液減壓濃縮。將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，并用叔丁基甲基醚和己烷洗滌，得到標題化合物(368mg)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.28(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.16，1.55-1.62，1.66-1.80，2.16-2.25，2.38-2.47，2.52-2.66，3.60-3.73，3.76-3.87，4.04-4.15，4.22-4.32，4.63，6.28-6.37，6.69，7.18，7.28，8.71，9.28。實施例27：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例23→參考例15→實施例1的步驟獲得，其使用參考例30中制備的化合物代替參考例20中制備的化合物，使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。tlc：rf0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.55-1.63，1.65-1.80，2.09-2.18，2.21，2.40-2.47，2.53-2.77，4.04-4.16，4.28-4.38，7.05，7.15，7.25，7.41，7.43-7.50，7.57，7.88，8.02-8.08，8.55，8.85，9.90，12.10。實施例28具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例23→參考例24→參考例12→實施例1的步驟獲得，使用參考例30制備的化合物代替參考例20中制備的化合物，使用甲胺鹽酸鹽或2-甲氧基乙胺。實施例28-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.56，1.63-1.80，2.02-2.15，2.20，2.42，2.57-2.69，2.74，4.01-4.13，4.23-4.37，6.99，7.24，7.36，7.40，7.56，7.86，8.34，9.89，12.11。實施例28-2：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.40(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.63-1.89，2.00-2.13，2.25-2.47，2.48-2.73，2.78-2.93，3.24-3.39，3.51，3.55-3.65，3.85-4.06，6.68，6.79，7.06，7.20，7.29，7.98，8.78，9.84。實施例29：4-[2-({[(2'r,4s)-6-(芐基氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1'-環丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例6→參考例10→實施例1的步驟獲得，其使用6-(芐基氧基)-3,4-二氫-2h-1-苯并吡喃-4-酮代替4-二氫色原酮。使用碘乙烷代替碘甲烷。tlc：rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.46-1.55，1.62-1.80，2.12-2.18，2.43-2.48，2.51-2.76，4.18-4.26，4.95-5.07，6.62，6.75-6.80，7.18，7.28，7.31-7.45，8.68，9.14。參考例31：4-(4-氰基-2-{[(2’r,4s)-6-羥基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例6→參考例10→參考例30的步驟獲得，其使用6-(芐基氧基)-3,4-二氫-2h-1-苯并吡喃-4-酮代替4-二氫色原酮。tlc：rf0.66(己烷:乙酸乙酯＝1:2)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.16，1.52-1.58，1.66-1.83，2.21，2.41，2.55-2.73，3.65-3.78，3.84-3.98，4.02-4.13，4.17-4.27，4.54，6.33，6.55，6.68，7.19，7.28，8.74，9.38。實施例30：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-羥基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，其使用參考例31中制備的化合物代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.38(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.55-1.70，1.77-1.90，2.11-2.20，2.33，2.40-2.48，2.67-2.78，4.04-4.15，4.17-4.26，6.28，6.53，6.64，7.41，7.48，7.90。實施例31具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例21至實施例1的步驟獲得，其使用參考例31中制備的化合物代替參考例20中制備的化合物。使用2-噁唑甲醇或甲醇代替(1-甲基吡唑-4-基)甲醇。實施例31-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.45(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cd3od)：δ1.58-1.76，1.77-1.90，2.09-2.21，2.33，2.47，2.72，4.08-4.17，4.18-4.29，5.11，6.53，6.70，6.77，7.21，7.42，7.48，7.92，7.96。實施例31-2：4-(4-氰基-2-{[(2'r,4s)-6-甲氧基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1'-環丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸tlc：rf0.35(乙酸乙酯)；1h-nmr(dmso-d6)δ1.50-1.56，1.65-1.80，2.00-2.09，2.20，2.35-2.47，2.55-2.60，2.61-2.69，2.70-2.75，3.69，3.92-4.04，4.15-4.26，6.43，6.71，7.40，7.56，7.85，9.86，12.11。實施例32：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例21至實施例1的步驟獲得，其使用參考例30中制備的化合物代替參考例20中制備的化合物。使用2-噁唑甲醇代替(1-甲基吡唑-4-基)甲醇。tlc：rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.58-1.68，1.68-1.80，2.03-2.15，2.18-2.46，2.41-2.50，2.50-2.63，2.64-2.83，4.00-4.13，4.20-4.31，5.05，5.17，6.33，6.48，6.63，7.10，7.20，7.28，7.73，8.62，8.91。參考例32：(2’r,4s)-7-甲氧基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-甲酸乙酯使用參考例28中制備的化合物代替參考例3中制備的化合物進行參考例4的步驟。使用碘乙烷代替碘甲烷。將氫氧化鈀/炭(10％濕，0.2g)加至所得化合物(2.1g)的5ml乙酸乙酯溶液中，并將該混合物在室溫在氫氣氛下攪拌30min。將該反應混合物使用celite過濾(商品名)并將濾液減壓濃縮。將碳酸鉀(1.46g)加至所得殘余物(1.31g)的5mldmf溶液后，滴加碘甲烷(1.5g)，并將該混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物傾倒至冰水中，并用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。將有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標題化合物(1.38g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.69(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.25，1.55-1.60，2.05，2.13-2.20，3.75，4.05-4.20，4.23-4.31，6.38，6.45，6.59。實施例33具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例5→參考例6→參考例10→參考例11→參考例12→實施例1的步驟獲得，其使用參考例32中制備的化合物代替參考例4中制備的化合物，使用甲胺鹽酸鹽或相應的胺化合物。實施例33-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.42-1.60，1.65-1.79，2.00-2.29，2.32-2.74，2.77，3.83，4.05-4.17，4.24-4.38，6.54，7.35-7.45，7.55，7.89，7.98，9.88，12.12。實施例33-2：4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.39(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.46-1.60，1.64-1.81，2.00-2.29，2.36-2.76，3.27，3.38-3.48，3.85，4.06-4.18，4.25-4.36，6.56，7.40，7.41，7.55，7.89，8.09，9.87，12.10。實施例33-3：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.54(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.09，1.47-1.58，1.65-1.78，2.04-2.23，2.47，2.60-2.69，3.21-3.30，3.84，4.11，4.30，6.54，7.35-7.44，7.56，7.89，8.04，9.88，12.11。實施例33-4：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.70(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(dmso-d6)：δ0.87，1.41-1.58，1.63-1.76，2.00-2.23，2.43，2.59-2.70，3.13-3.28，3.84，4.11，4.29，6.55，7.32-7.42，7.56，7.90，8.02，9.88，12.11。實施例33-5：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(異丙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.68(己烷:乙酸乙酯＝1:3)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.14，1.46-1.58，1.63-1.78，2.01-2.22，2.46，2.58-2.69，3.84，3.97-4.16，4.31，6.55，7.34-7.43，7.56，7.74，7.89，9.87，12.09。實施例34：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例5→參考例6→參考例10→參考例11→參考例13→實施例1的步驟獲得，其使用參考例32中制備的化合物代替參考例4中制備的化合物。tlc：rf0.38(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.16-1.27，1.50-1.58，1.66-1.85，2.09-2.30，2.42-2.83，3.46，3.85，4.35，4.55，6.48，7.19，7.27，7.68，8.88，9.90。實施例35：4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-嗎啉基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸將碳酸銫(129mg)、[(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化鈀(ii)(9mg)和嗎啉(34mg)加至參考例10中制備的化合物(72mg)的1mldmf溶液中，并使用微波反應器(biotage，ltd.)將該混合物在110℃攪拌1h。將碳酸鉀水溶液傾倒至該反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將所得殘余物用硅膠柱色譜(yamazenautopurificationdevice)純化，得到乙酯(46mg)。本發明化合物通過進行實施例1的步驟獲得，使用所述乙酯代替參考例12中制備的化合物。tlc：rf0.36(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(dmso-d6)：δ1.45-1.55，1.62-1.80，2.00-2.10，2.16-2.26，2.32-2.77，2.89-3.06，3.65-3.78，3.90-4.05，4.13-4.26，6.39，6.67，6.74，7.40，7.56，7.84，9.87，12.08。參考例33：4-(4-氰基-2-{[(2’r,3s)-5-碘-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例5→參考例6→參考例10的步驟獲得，其使用3-香豆冉酮代替4-二氫色原酮。使用碘乙烷代替碘甲烷。1h-nmr(cdcl3)：δ1.32，1.57，1.66-1.82，2.36-2.70，2.79，3.95-4.22，4.70，6.60，7.02，7.20，7.24-7.32，7.38，8.74，9.40。實施例36：4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(3-吡啶基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例15至實施例1的步驟獲得，其使用參考例33中制備的化合物代替參考例10中制備的化合物。使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。tlc：rf0.42(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.06，1.62-1.92，2.58，2.78，2.94，4.85，6.47，6.87，7.01-7.40，8.41，8.61，8.79，9.75。實施例37具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例11→參考例12→實施例1的步驟獲得，其使用參考例33中制備的化合物代替參考例10中制備的化合物，使用甲胺鹽酸鹽或2-甲氧基乙胺。實施例37-1：4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(甲基氨基甲酰基)螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.47(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.57，1.61-1.86，2.30-2.73，3.02，3.22，4.59，4.73，6.18，6.76，7.18，7.20-7.32，7.59，8.70，9.51。實施例37-2：4-{4-氰基-2-[({(2'r,3s)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸tlc：rf0.57(二氯甲烷:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.58，1.60-1.85，2.30-2.75，3.19，3.41，3.50-3.73，4.61，4.74，6.47-6.62，6.77，7.19，7.21-7.40，7.56，8.72，9.47。參考例34：6-碘-3,3-二甲基-2,3-二氫-1h-茚-1-酮將亞硝酸鈉水溶液(4.5mol/l，4ml)滴加至在冰上的6-氨基-3,3-二甲基-茚滿-1-酮(2.1g)的鹽酸水溶液(5mol/l，15ml)中，并將該混合物攪拌30min。確認原料消失后，將碘化鉀水溶液(4mol/l，6ml)滴加至在冰上的該混合物中。然后在加入乙腈(20ml)后，將該混合物在室溫攪拌1h。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至在冰上的該反應混合物中，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。然后將所得殘余物用硅膠柱色譜純化，得到標題化合物(2.66g)，其具有以下物理性質值。tlc：rf0.86(己烷:乙酸乙酯＝1:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.38-1.44，2.59，7.25-7.30，7.90，8.03。參考例35：4-(4-氰基-2-{[(1s,2r)-6’-碘-3’,3’-二甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯具有以下物理性質值的標題化合物通過進行參考例1→參考例2→參考例3→參考例10的步驟獲得，其使用參考例34中制備的化合物代替4-二氫色原酮。1h-nmr(cdcl3)：δ1.14-1.35，1.44，1.64-1.79，1.79-1.88，2.17，2.28-2.50，2.50-2.71，3.83，4.05，6.91，7.11，7.19，7.22-7.31，7.45-7.53，8.79，9.28。實施例38具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例11→參考例12→實施例1的步驟獲得，其使用參考例35中制備的化合物代替參考例10中制備的化合物，使用甲胺鹽酸鹽或2-甲氧基乙胺。實施例38-1：4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-3',3'-二甲基-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.64(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.28-1.40，1.72，1.86，2.01-2.10，2.14-2.23，2.63，3.16，3.40，3.53-3.81，6.64，7.17，7.22-7.31，7.33-7.44，7.70，8.82，9.51。實施例38-2：4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸tlc：rf0.55(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ1.29-1.42，1.63-1.801.83-1.90，1.98-2.11，2.11-2.24，2.32-2.56，2.57-2.69，3.04，3.19，6.24，7.11-7.19，7.21-7.34，7.72，8.82，9.57。實施例39：4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸具有以下物理性質值的本發明化合物通過進行參考例15至實施例1的步驟獲得，其使用參考例35中制備的化合物代替參考例10中制備的化合物。使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。tlc：rf0.62(乙酸乙酯:甲醇＝9:1)；1h-nmr(cdcl3)：δ0.59，1.27-1.43，1.55-1.69，1.79，2.18-2.38，2.52-2.64，2.64-2.91，6.53，7.16-7.35，7.54，8.39-8.50，8.75-8.84，9.35。藥理學實驗實施例藥理學實驗實施例1:使用表達前列腺素受體亞型的細胞的ep4拮抗作用測定實驗根據nishigaki等人的方法(febsletters，vol.364，p.339-341，1995)制備表達大鼠ep4受體亞型的cho細胞并用于實驗。分離所培養的融合細胞，并以1×106個細胞/ml的濃度懸浮于測定培養基中(含1mmol/libmx，1％hsa的mem)。為了反應，將pge2以10nmol/l的終濃度加至所述細胞混懸液(25μl)中，其中pge2單獨或作為包含測試化合物的25-μlpge2溶液加入。在室溫反應30分鐘后，根據在camp測試試劑盒(cisbio)的說明書中的方法對細胞中camp的量進行定量。計算測試化合物的拮抗作用(ic50值)，其值表示在10nm(產生次最大camp產生作用的濃度)時與單獨使用pge2的反應相比的抑制率。本發明化合物顯示出強ep4受體拮抗作用。作為實例，下表1顯示了本發明具體化合物的ic50值。對于在wo2003/016254的實施例8-128中的化合物而言，其ep4受體拮抗作用非常弱，為2,800nm。表1藥理學實驗實施例2：藥代動力學測試(肝微粒體穩定性測試)(1)主題物質溶液的制備將主題物質(本發明化合物和對比化合物)的dmso溶液(10mmol/l；5μl)用50％乙腈水溶液(195μl)稀釋，以制備250μmol/l主題物質溶液。(2)標準樣品(反應后立即得到的樣品)的制備首先，將245μl含nadph-co-factor(bd-bioscience)的0.1mol/l磷酸鹽緩沖液(ph7.4)和1mg/ml的人肝微粒體加至已用水浴加熱至37℃的反應容器中，并將該溶液預培養5min。向該溶液中加入5μl主題物質溶液以起始反應(最終濃度為1μmol/l)。反應開始后立即收集20μl該反應溶液，并加至180μl乙腈(含坎地沙坦作為內標物)中以淬滅該反應。將該淬滅的溶液(20μl；反應后立即得到的樣品溶液)在去蛋白濾板上與50％乙腈(180μl)一起攪拌并進行抽濾。然后獲得作為標準樣品的濾液。(3)反應樣品(反應60min后的樣品)的制備將該反應溶液在37℃培養60min，并收集20μl所述反應溶液，并加至180μl乙腈(含坎地沙坦作為內標物)中以淬滅該反應。將該淬滅的溶液(20μl；反應60分鐘后的樣品溶液)在去蛋白濾板上與50％乙腈(180μl)一起攪拌并進行抽濾。然后獲得作為反應樣品的濾液。(4)評估方法使用lc-ms/ms的峰面積，根據下式，由在標準樣品中主題物質的質量(x)和在反應樣品中主題物質的質量(y)計算主題物質的殘留率(％)。殘留率(％)＝(y/x)×100x：在標準樣品中主題物質的質量(比率＝主題物質的峰面積/內標物的峰面積)y：在反應樣品中主題物質的質量(比率＝主題物質的峰面積/內標物的峰面積)(5)結果本發明化合物顯示出對人肝微粒體具有高穩定性(高殘留率(％))。作為實例，下表2顯示了本發明的具體化合物的殘留率。對于在wo2003/016254的實施例6-117中的化合物而言，所述殘留率為35％。表2實施例殘留率(％)實施例殘留率(％)實施例殘留率(％)1942-4110010-5862-2972-4310010-9752-3912-4410018-1902-4862-4510018-21002-5932-469018-3912-992310020-1882-109458020-2772-131007-18120-51002-14967-37228-1912-231007-47128-21002-29807-108933-1982-32857-139533-21002-33897-168036932-361007-178237-1772-37977-1910037-2872-381007-217638-1692-399010-38738-2892-4010010-4733978藥理學實驗實施例3：在小鼠結腸直腸癌細胞系ct26的同種異體移植模型中的抗腫瘤作用在小鼠結腸直腸癌細胞系ct26的同種異體移植模型中評估本發明化合物的抗腫瘤作用。在co2培養箱中培養ct26，其使用含10vol％滅活胎牛血清(fbs)、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的rpmi-1640培養基。移植當天，取出培養上清液并用磷酸鹽緩沖液(以下稱為"pbs")洗滌細胞后收集ct26。將所收集的ct26細胞混懸于hank緩沖液中，以獲得移植細胞。然后在麻醉下將移植細胞(3×105個)皮下移植到雌性balb/c小鼠(charlesriverlaboratoriesjapaninc.)的右后背。將本發明化合物以10mg/kg的劑量口服給藥，在移植當天給藥一次，從第二天開始每天給藥兩次。對于對照組，給藥蒸餾水，持續與給藥本發明化合物組相同的時間。根據下式1和2，通過使用數字測徑器沿短軸和長軸測定腫瘤長度，并計算相對腫瘤體積，以確定腫瘤體積(mm3)。腫瘤體積＝[(短軸)2×長軸]/2相對腫瘤體積＝移植21天后各組腫瘤體積的中值/移植21天后對照組的腫瘤體積的中值本發明化合物具有腫瘤生長抑制作用。作為實例，圖1顯示了實施例2-2和2-13的相對腫瘤體積。制備實施例制備實施例1使用常規方法將以下組分混合并壓制，得到每片含10mg活性組分的10,000片片劑。4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸：100g羧甲基纖維素鈣(崩解劑)：20g硬脂酸鎂(潤滑劑)：10g微晶纖維素：870g制備實施例2使用常規方法將以下組分混合并通過粉塵過濾器過濾。將該制劑以5ml的量裝入安瓿并用高壓釜加熱滅菌，得到每安瓿含20mg活性組分的10,000個安瓿。4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸：200g甘露醇：20g蒸餾水：50l工業適用性本發明化合物對ep4受體具有拮抗活性并有效預防和/或治療由ep4受體活化引起的疾病。當前第1頁12