兩親性聚合物的制作方法

相關申請的交叉引用本申請要求于2015年11月25日提交的韓國專利申請第10-2015-0165873號的優先權和權益，其公開內容通過引用整體并入本文。
背景技術：
：1.
技術領域：
本申請涉及兩親性聚合物、其制備方法、包含所述兩親性聚合物的膠束和其組合物。2.相關技術在藥物和化妝品領域中，需要開發能夠將對皮膚有效的各種物質穩定地負載到產品中并且通過有效地作用于皮膚來改善皮膚狀況的制劑。然而，大多數藥物由于不溶性或不穩定性而與其他物質結合或反應，從而使整個體系不穩定。因此，已開發了用于將有效藥物更加穩定且容易地負載到制劑中的各種技術，并且技術的實例包括通過使乳液顆粒形成納米級顆粒而制備的納米乳液，通過磷脂的自組裝特性制備的脂質體，通過使固體脂質形成納米顆粒而獲得的固體脂質納米顆粒，具有經表面活性劑穩定的界面的聚合物納米顆粒，等等。然而，從靶藥物的不溶性問題和根據分散特性來改善經皮吸收效果的角度來看，這些納米顆粒也具有許多問題。相關技術文獻(專利文獻)jp特開專利公開第2009-155282號技術實現要素：本申請提供了能夠有效包封藥物并具有優異分散特性的兩親性聚合物及其制備方法。此外，本申請提供了膠束和包含所述膠束的組合物，所述膠束包含有效分散在水或油中并且能夠表現出優異的經皮吸收特性的兩親性聚合物。本申請涉及兩親性聚合物和膠束。所述膠束包含由兩親性聚合物包封的藥物。根據本申請的兩親性聚合物為嵌段共聚物，其可以表現出相分離特性，通過其自組裝特性有效地包封藥物，并且還可以在具有優異的分散特性時被包含在藥物組合物或化妝品組合物中。在本申請中，術語“兩親性聚合物”可指具有不同物理特性(例如，不同溶解度參數)的區域的聚合物，并且其實例可為包含親水性區域和疏水性區域二者的聚合物。在本申請中，術語“親水性或疏水性區域”是指例如在形成嵌段時以以下狀態包含在聚合物中的區域：各區域可以被確定為相分離的并且各區域的親水性或疏水性程度是相對的。在本申請中，術語“自組裝特性”是指兩親性聚合物在溶液中自發地進行精細相分離以具有規則且均勻的尺寸的現象。根據本申請的兩親性聚合物包含第一嵌段(a)以及與第一嵌段(a)相分離的第二嵌段(b)。此外，第二嵌段(b)包含均聚物的溶解度參數小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)和具有能夠形成氫鍵的官能團的可聚合單體的聚合單元(b2)。根據本申請的兩親性聚合物包含兩種嵌段，所述兩種嵌段彼此相分離并且在疏水性區域中具有含有官能團的可聚合單體的聚合單元，并且因此具有顯著的藥物負載能力，從而實現膠束的穩定。在本申請中，術語“彼此相分離”表示在不施加外部作用時第一嵌段與第二嵌段彼此不混合并且形成其各自的嵌段的狀態。根據本申請的兩親性聚合物包含第一嵌段(a)以及與第一嵌段(a)相分離的第二嵌段(b)。第一嵌段(a)是指兩親性聚合物的親水性區域，并且例如可以包含溶解度參數為10(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。溶解度參數的計算方法沒有特別限制，并且可根據本領域已知的方法。例如，該參數可以作為hansen溶解度參數(hsp)使用本領域已知的方法來計算或獲得。在另一個實施方案中，第一嵌段(a)可包含溶解度參數為13(cal/cm3)1/2或更大、14(cal/cm3)1/2或更大、15(cal/cm3)1/2或更大、16(cal/cm3)1/2或更大、或者17(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。第一嵌段(a)的溶解度參數的上限沒有特別限制，并且例如可為25(cal/cm3)1/2或更小、或者23(cal/cm3)1/2或更小。第一嵌段(a)可包含任何已知的聚合物，只要該聚合物滿足上述溶解度參數并且能夠形成根據本申請的可以負載藥物的兩親性聚合物的親水性區域即可。在一個實施方案中，第一嵌段(a)可為選自以下的一種或更多種：聚乙二醇、聚乙二醇-丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯亞胺。具體地，第一嵌段(a)可為但不限于數均分子量為500至100000的聚乙二醇。在本申請中，術語“數均分子量”可指由核磁共振儀(nmr)測量的分析數值。除非另有定義，否則聚合物的分子量可表示聚合物的數均分子量。第二嵌段(b)包含均聚物的溶解度參數小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)和具有能夠形成氫鍵的官能團的可聚合單體的聚合單體(b2)。在本申請中，術語“丙烯酸類單體”是指(甲基)丙烯酸或其衍生物。此外，術語“(甲基)丙烯酸”表示丙烯酸或甲基丙烯酸。如以下將描述的，根據本申請的兩親性聚合物的第二嵌段(b)是與藥物相鄰以包圍藥物并且用來形成膠束的整體形狀的部分。因此，第二嵌段(b)表示兩親性聚合物中相對疏水的部分并且包含均聚物的溶解度參數小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)和具有能夠形成氫鍵的官能團的可聚合單體的聚合單元(b2)。在另一個實施方案中，第二嵌段(b)可包含均聚物的溶解度參數小于9.8(cal/cm3)1/2或小于9.5(cal/cm3)1/2的丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)。丙烯酸類單體或乙烯基類單體的溶解度參數的下限沒有特別限制，并且例如可以為2(cal/cm3)1/2或更大或者4(cal/cm3)1/2或更大。丙烯酸類單體的實例可為由下式1或2表示的化合物，但不限于此。[式1][式2]在式1和2中，q為氫或烷基，在式1中，b為具有一個或更多個碳原子的線性或支化烷基、脂環族烴基、芳族取代基、或者羧基，以及在式2中，r1和r2各自獨立地表示氫、具有一個或更多個碳原子的線性或支化烷基、脂環族烴基、或者芳族取代基。在式1和2中，q處存在的烷基可為具有1至20個碳原子、1至16個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子的烷基。烷基可以為線性、支化或環狀烷基。此外，烷基可任選地經一個或更多個取代基取代。在式1和2中，b、r1和r2可各自獨立地表示具有1個或更多、3個或更多、5個或更多、7個或更多或9個或更多碳原子的線性或支化烷基，并且可任選地經取代或未經取代。這樣的具有相對長鏈烷基的化合物被稱為疏水化合物。線性或支化烷基的碳原子數的上限沒有特別限制，并且例如，烷基可為具有20個或更少碳原子的烷基。在另一個實施方案中，在式1和2中，b、r1和r2可為脂環族烴基，例如，具有3至20個、3至16個或6至12個碳原子的脂環族烴基，并且所述烴基的實例包括具有3至20個、3至16個或6至12個碳原子的脂環族烷基，例如環己基、異冰片基等。這樣的具有脂環族烴基的化合物也被稱為相對疏水的化合物。在另一個實施方案中，在式1和2中，b、r1和r2可為芳基取代基，例如芳基、芳基烷基等。在上述說明中，芳基可為例如具有6至24個、6至18個或6至12個碳原子的芳基。此外，芳基烷基的烷基可為例如具有1至20個、1至16個、1至12個、1至8個或1至4個碳原子的烷基。芳基或芳基烷基的實例包括苯基、苯乙基、苯丙基、萘基等，但不限于此。在本申請中，可任選地取代式1和2中的烷基、芳基、烴基等的取代基的實例包括：鹵素(例如氯或氟)、縮水甘油基、環氧基(例如環氧烷基、縮水甘油氧基烷基或脂環族環氧基)、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、異氰酸酯基、硫醇基、烷基、烯基、炔基、芳基等，但不限于此。由式1表示的化合物可為例如(甲基)丙烯酸烷基酯。在上述說明中，術語“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。(甲基)丙烯酸烷基酯的實例包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丙酯、(甲基)丙烯酸異丙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基丁酯、(甲基)丙烯酸正辛酯、(甲基)丙烯酸異冰片酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸月桂酯等，但不限于此。在本申請中，考慮兩親性聚合物的期望物理特性可使用上述單體中的合適單體。在一個實施方案中，在式1中，q可為氫或具有1至4個碳原子的烷基，以及b可為具有7個或更多碳原子的烷基或者具有6至12個碳原子的脂環族烴基，但其不限于此。第二嵌段(b)可包含均聚物的溶解度參數小于10(cal/cm3)1/2的乙烯基類單體的聚合單元(b1)。例如，乙烯基類單體可為由下式3或4表示的化合物。[式3]在式3中，x為氮原子或氧原子，y為羰基或單鍵，r3和r5各自獨立地表示氫或烷基，r3和r5彼此連接形成亞烷基，以及r4為烯基(但是當x為氧原子時，r3不存在)；[式4]在式4中，r6、r7和r8各自獨立地表示氫或烷基，以及r9為氰基或芳族取代基。在式3中，當y為單鍵時，可實現其中在表示為y的部分處不存在單獨原子并且r5與x直接連接的結構。在式3中，r4可為例如具有2至20個、2至16個、2至12個、2至8個或2至4個碳原子的線性、支化或環狀烯基，并且可任選地經取代或未經取代。一般地，可使用乙烯基、烯丙基等作為烯基。在式3中，r3和r5可各自獨立地表示氫或者具有1至20個、1至16個、1至12個、1至8個或1至4個碳原子的線性、支化或環狀烷基，或者可彼此連接形成具有1至20個、2至16個、2至12個或2至8個碳原子的亞烷基。在上述說明中，當r3和r5形成亞烷基時，式3的化合物可為環狀化合物。由式3或4表示的乙烯基類單體的實例包括苯乙烯類單體，如苯乙烯或甲基苯乙烯；丙烯腈；酰胺類單體，如n-乙烯基酰胺化合物；酯類單體，如乙烯基酯化合物；或醚類單體，如乙烯基醚化合物；等等，但不限于此，并且可沒有限制地使用任何乙烯基類單體作為根據本申請的兩親性聚合物中作為聚合單元包含的乙烯基類單體，只要該乙烯基類單體滿足上述均聚物的溶解度參數即可。此外，第二嵌段(b)包含具有能夠形成氫鍵的官能團的可聚合單體的聚合單元(b2)。根據本申請的兩親性聚合物具有這樣的第二嵌段(b)，其包含丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)和具有能夠形成氫鍵的官能團的可聚合單體的聚合單元(b2)二者，使得負載靶藥物的能力可以提高，并且藥物可以更適合地定位在膠束的核處。在上述說明中，具有能夠形成氫鍵的官能團的可聚合單體可表示除上述丙烯酸類單體和乙烯基類單體以外的具有能夠形成氫鍵的官能團的可聚合單體。在一個實施方案中，可聚合單體中能夠形成氫鍵的官能團可為但不限于羥基、胺基、硝基、氨基、酰亞胺基、烷氧基硅烷基、氰基等，并且沒有特別限制，只要該官能團充當電子供體即可，所述電子供體可以增加負載藥物的能力并通過與-h相互作用(具體地，在藥物中與-h形成氫鍵)使藥物穩定地定位在膠束的核處，這將在下文中進行描述。具有胺基的可聚合單體的實例包括(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸n，n-二甲基氨基丙酯，但不限于此。具有烷氧基硅烷基的可聚合單體的實例包括乙烯基烷氧基硅烷、烯丙基烷氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷、乙烯基丙烯酰氧基硅烷等。此外，(甲基)丙烯酰氧基烷基烷氧基硅烷的實例包括3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基)丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷或(甲基)丙烯酰氧基甲基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷等，但不限于此。具有氰基的可聚合單體的實例包括(甲基)丙烯酸氰甲酯、(甲基)丙烯酸氰乙酯或(甲基)丙烯酸氰丙酯，但不限于此。這樣的能夠形成氫鍵的可聚合單體形成第二嵌段(b)中的聚合單元(b2)，并且例如，聚合單元(b2)可位于聚合物的外側以進行藥物負載。此外，第二嵌段(b)可以以預定的重量比包含丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)和能夠形成氫鍵的可聚合單體的聚合單元(b2)。例如，均聚物的溶解度參數小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)與具有能夠形成氫鍵的可聚合基團的聚合單元(b2)的重量比(b1∶b2)可相同或不同。例如，重量比(b1∶b2)可為1∶9至9∶1。在另一個實施方案中，重量比(b1∶b2)可為2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4。當重量比(b1∶b2)在該范圍內時，兩親性聚合物可以有效地負載藥物并穩定地分散在水溶液中。例如，第二嵌段(b)的數均分子量可為500至100000。在該范圍內，可以確保期望的疏水特性和負載藥物的能力。此外，根據本申請的兩親性聚合物的第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可相同或不同。在一個實施方案中，根據本申請的兩親性聚合物的第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可不同。具體地，根據本申請的兩親性聚合物可具有控制為1∶9至9∶1的第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)。在上述說明中，術語“嵌段比(a∶b)”是指嵌段之間的重量比。在另一個實施方案中，第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)可為2∶8至8∶2、3∶7至7∶3或4∶6至6∶4。兩親性聚合物的數均分子量(mn)可為1000至1000000。此外，本申請涉及包含上述兩親性聚合物的膠束。在本申請中，術語“膠束”可指粒徑為幾納米至幾萬納米的顆粒，并且由于兩親性聚合物的自組裝特性而具有核-殼結構。根據本申請的包含兩親性聚合物的膠束可具有在水或油中優異的分散特性以及高穩定性。例如，膠束還可包含由兩親性聚合物包封的藥物。在一個實施方案中，如圖1所示，根據本申請的膠束可具有含有藥物和包封藥物的兩親性聚合物的結構。此外，兩親性聚合物包含第一嵌段和第二嵌段，并且兩親性聚合物的第二嵌段中的任一者可具有與藥物相鄰的結構。在上述說明中，術語“包封”是指其中兩親性聚合物包圍藥物的結構，并且在本申請中與“負載”具有相同的含義。雖然藥物一般是不溶性的，但是根據本申請的藥物由具有具有疏水性區域和親水性區域二者的兩親性聚合物包封，從而確保了藥物在水或油中的優異分散特性。此外，在本申請中，藥物由含有具有具有能夠形成氫鍵的可聚合基團的聚合單元(b2)的第二嵌段(b)的兩親性聚合物包封，并因此可以提供具有優異的藥物負載能力且確保穩定性的膠束。此外，根據本申請的膠束具有由第一嵌段(a)與第二嵌段(b)的嵌段比(a∶b)相同或不同的兩親性聚合物包封的藥物的結構，并因此可以確保上述分散特性的優異性。例如，包含在本申請的膠束中的藥物可包括生物活性物質，但是沒有特別限制。在一個實施方案中，生物活性物質可為不溶性的。生物活性物質可為例如選自以下的一種或更多種：染料木黃酮(genistein)、黃豆苷元、葫蘆素、別歐前胡素(prangenidin)或其衍生物；多酚；或者它們的混合物。作為生物活性物質的實例，染料木黃酮、黃豆苷元、葫蘆素、別歐前胡素或其衍生物是指大豆中包含的酚類化合物或其糖苷，其具有與雌性激素的雌激素相似的結構，表現出優異的抗氧化作用等，并且被用于各種各樣的應用，如皮膚護理、抗癌治療等。具體地，異黃酮可為染料木黃酮或染料木黃酮的糖苷，例如乙酰基染料木黃酮、丙二酰基染料木黃酮等，但不限于此。異黃酮如染料木黃酮、黃豆苷元、葫蘆素、別歐前胡素或其衍生物是酚類化合物，其分子中包含-h，并且其分子中的-h與兩親性聚合物的第二嵌段(b)中能夠形成氫鍵的官能團形成氫鍵，從而提高位于膠束內的藥物的穩定性。包含在膠束中的藥物可以以在制備成制劑時膠束可以表現出生理活性的量包含在膠束中。在一個實施方案中，基于膠束的總重量，藥物的含量可為1重量％至60重量％、1重量％至50重量％、1重量％至40重量％或1重量％至20重量％。當藥物的含量超過60重量％時，不能進行有效負載，并且藥物從膠束中漏出并以結晶形式聚集或者變性。這樣的膠束的平均粒徑可為例如1nm至10000nm。膠束的平均粒徑是使用動態光散射法測量的值，并且可在包括單個膠束或膠束聚集體的粒徑范圍內。此外，本申請涉及包含上述膠束的組合物。在一個實施方案中，本申請涉及用于制備顆粒的組合物，所述組合物包含含有兩親性聚合物的膠束。根據本申請的用于制備顆粒的組合物包含由于兩親性聚合物的自組裝特性而形成的膠束。此外，形成該膠束的兩親性聚合物例如可包封藥物。例如，包含在用于制備顆粒的組合物中的膠束還可包含由兩親性聚合物包封的藥物。此外，本申請涉及包含含有兩親性聚合物的膠束的藥物或化妝品組合物。具體地，包含在藥物或化妝品組合物中的膠束可包含兩親性聚合物和由兩親性聚合物包封的藥物。在一個實施方案中，當組合物為藥物組合物時，膠束中的藥物可以以藥學上可接受形式包含在組合物中。此外，藥物組合物可另外地包含可藥用載體。此外，藥物組合物可被配制成用于經口或非經口施用。在配制藥物組合物時，可使用通常使用的賦形劑或稀釋劑，例如填料、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑和表面活性劑。在一個實施方案中，用于經口施用的固體制劑包括片劑、大丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等，并且固體制劑可通過將一種或更多種活性組分與至少一種賦形劑(如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等)混合來制備。在一個實施方案中，用于經口施用的液體制劑為混懸劑、溶液劑、乳劑和糖漿劑，并且除了通常使用的簡單稀釋劑(如水和液體石蠟)之外，上述制劑還可包含多種賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑等。用于腸胃外施用的制劑的實例包括無菌水溶液劑、水不溶性賦形劑、混懸劑、乳劑、凍干制劑和栓劑。使用常用方法可將藥物組合物配制成適用于藥物制劑的任何類型，包括：經口制劑，例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、氣霧劑等，外用制劑，例如軟膏劑、乳膏劑等；栓劑；或注射用滅菌溶液劑；等等。在另一個實施方案中，組合物可為例如可包含在皮膚用外用制劑中的化妝品組合物，所述外用制劑具有諸如皮膚洗劑、皮膚軟化劑、皮膚調色劑、收斂劑、營養調色劑、營養霜、清潔泡沫、精華、面膜(pack)等的制劑。化妝品組合物和皮膚用外用制劑還可包含已知的添加劑組分，例如包括：粉末基體或載體，例如粘合劑、崩解劑、賦形劑、潤滑劑等；油性基體或載體，例如動植物油、蠟、凡士林、石蠟油、硅油、高級脂肪酸酯、高級脂肪酸等；水性基體或載體，例如包含黃原膠等的凝膠基體、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、清新劑、穩定劑、流化劑、剪切增稠劑、緩沖劑、分散劑、吸收劑、保濕劑、潤濕劑、干燥劑、抗靜電劑或其他樹脂(例如聚酰胺類樹脂、烯烴類樹脂如氫化聚丁烯)；等等。藥物組合物或化妝品組合物可為油包水或水包油乳劑的形式。例如，組合物中的膠束可形成聚集體。膠束聚集體可由于疏水性區域之間的范德華力而形成。例如，膠束聚集體的尺寸可為10nm至10000nm。此外，本申請涉及制備上述兩親性聚合物的方法。即，根據本申請的制備方法包括使形成第一嵌段(a)的聚合物與均聚物的溶解度參數小于10.0(cal/cm3)1/2的丙烯酸類單體或乙烯基類單體聚合。具體地，在根據本申請的制備兩親性聚合物的方法中，使形成第一嵌段(a)的聚合物與上述單體聚合的方法的實例可為活性自由基聚合法，例如原子轉移自由基聚合(atrp)法，以有效地實現窄的分子量分布和期望的分子量，但不特別限于此。更具體地，根據本申請的兩親性聚合物可如下制備：使形成第一嵌段(a)并包含鹵原子的聚合物與過渡金屬配合物催化劑反應以產生用于接收形成第二嵌段的丙烯酸類單體或乙烯基類單體的雙鍵位點處的電子的自由基，并且形成具有丙烯酸類單體或乙烯基類單體的聚合單元(b1)和具有能夠形成氫鍵的官能團的聚合單元(b2)的第二嵌段(b)，但不限于此。例如，形成第一嵌段的聚合物為包含或不包含鹵原子并且溶解度參數為10(cal/cm3)1/2或更大的聚合物。當使用不包含鹵原子的用于形成第一嵌段的聚合物時，還可包括通過與包含鹵原子的化合物反應來制備用于atrp的引發劑的步驟。此外，本申請涉及制備膠束的方法，其包括使藥物與如上制備的兩親性聚合物混合。用于將兩親性聚合物和藥物混合以制備膠束的方法沒有特別限制，例如，該方法可包括用兩親性聚合物溶解預定的有機溶劑(如乙醇等)并使由此制備的溶液與包含藥物的溶液混合。此外，在上述過程之后，可包括除去溶劑的過程作為后續過程，但是本申請不限于此，并且該方法可另外地包括在各個過程之間的已知過程或后續過程。除去溶劑的過程中的溫度根據各溶劑的沸點而不同，例如可在50℃或更高的溫度下除去溶劑，但本申請不限于此。附圖說明本發明的上述和其他目的、特征和優點通過參照附圖對其示例性實施方案進行詳細描述而對于本領域普通技術人員變得更加明顯，其中：圖1為根據本發明的包含兩親性聚合物的膠束的示意圖；圖2示出了用于測定根據實施例和比較例的兩親性聚合物和由兩親性聚合物包封的藥物的沉淀的圖像；以及圖3是用于經皮吸收測試的franz池的示意圖。具體實施方式下文中，將參照實施例來詳細說明本申請，但是以下實施例僅是本申請的要點中的實施例。同時，對于本領域技術人員明顯的是，本申請不限于由以下實施例提出的過程條件，而是可在實現本申請的目的所需的范圍內任意選擇。實施例1.兩親性聚合物p1的制備將形成第一嵌段的聚乙二醇單甲醚聚合物(分子量：5000，購自sigma-aldrichco.llc)以30％的濃度溶解于二氯甲烷中之后，引入相對于-oh基團的3當量重量的三乙胺和2當量重量的2-溴異丁酰溴以進行反應，從而制備用于atrp的引發劑。然后，將引發劑在乙醚溶劑中的沉淀和負載過程重復兩次，并進行干燥，以除去雜質并獲得具有溴端基的聚乙二醇聚合物。將100重量份由此獲得的具有溴端基的聚乙二醇聚合物溶解在燒瓶中的250重量份含苯甲醚的反應溶劑中，以80∶20的重量比向其中添加溶解度參數為9.5(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸甲酯和溶解度參數為9.6(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯，并用橡膠塞密封燒瓶。此后，在室溫下進行氮氣吹掃并攪拌30分鐘以除去溶解的氧，將燒瓶浸入溫度設定為60℃的油浴中，并向其中引入溴化銅(ii)配合物和催化還原劑以進行反應。當獲得期望的分子量時，完成反應，從而制備了兩親性聚合物p1。兩親性聚合物p1分子量和比例a∶b示于下表1中。實施例2.兩親性聚合物p2的制備以與實施例1相同的方式制備兩親性聚合物p2，不同之處在于以60∶40的重量比向其中添加溶解度參數為9.5(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸甲酯和溶解度參數為9.6(cal/cm3)1/2的甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯。兩親性聚合物p2的分子量、比例a∶b以及第二嵌段(b)中聚合單元的重量比b1∶b2示于下表1中。比較例1.兩親性聚合物p3的制備通過以下方法制備聚乙二醇(a)-聚己內酯(b)共聚物p3，其中使用溶解度參數為約10(cal/cm3)1/2的聚己內酯(聚酯類聚合物)。具體地，通過用聚乙二醇單甲醚聚合物(分子量：5000，購自sigma-aldrichco.llc)作為引發劑進行的開環聚合來進行合成。使用2-乙基己酸錫(sn(oct)2)作為催化劑。將聚乙二醇單甲醚和sn(oct)2在兩頸圓底燒瓶中在真空條件下在110℃下干燥4小時以除去水分，并將反應器冷卻至室溫。在氮氣氣氛中將ε-己內酯以與聚乙二醇單乙醚相同的量添加到反應器中，并在60℃下真空干燥1小時。將反應器在氮氣氣氛中逐漸升高至130℃以進行反應18小時，并再次冷卻至室溫以完成反應。將二氯甲烷添加到冷卻至室溫的反應器中以溶解反應物，并逐漸添加過量的冷乙醚以使共聚物沉淀。將沉淀的嵌段共聚物過濾并在40℃下真空干燥48小時，最終獲得聚乙二醇(a)-聚己內酯(b)共聚物p3。比較例2.兩親性聚合物p4的制備以與比較例1相同的方式制備兩親性聚合物p4，不同之處在于，在聚乙二醇(a)-聚己內酯(b)共聚物的合成(其中使用溶解度參數為約10(cal/cm3)1/2的聚己內酯(聚酯類聚合物))期間添加的ε-己內酯的量為聚乙二醇單乙醚的量的兩倍。實驗例1.所制備的兩親性聚合物的嵌段比a∶b的評估通過以下方法評估所制備的兩親性聚合物p1至p4的嵌段比，結果示于表1中。具體地，使完全除去了催化劑的聚合物溶液經歷純化過程以進行固化，并且通過1hnmr分析測定兩親性聚合物的嵌段比。如下進行聚合物溶液的純化：使聚合物溶液通過氧化鋁柱以除去銅配合物催化劑，并在攪拌下將聚合物溶液滴加到過量的乙醚中以除去剩余單體，從而進行固化。將固化的聚合物在真空烘箱中干燥24小時。將通過上述方法純化的兩親性聚合物溶解在cdcl3溶劑中，并使用1h-nmr分析設備進行測量。在實施例1和2以及比較例1和2的情況下，作為分析結果，沒有測定到源自雙鍵端基處的ch2＝c(ch3)-的1h峰，由此可以看出不存在未反應的單體。此外，在3.2ppm附近處確認了源自乙二醇嵌段端基的-och3的3h峰，從而基于此來計算各共聚物嵌段的比例和重量比。在3.6ppm至3.8ppm的區域中示出了源自形成聚合物的乙二醇的ch2ch2o-的約450個h的峰(4h×113個重復單元)，并且在實施例1和2的情況下，在3.5ppm至3.6ppm的區域中示出了源自與形成聚合物的甲基丙烯酸甲酯主鏈相鄰的-ch3的3h峰，在4.0ppm至4.2ppm的區域中示出了源自與形成聚合物的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯側鏈-coo-相鄰的-och2-的2h峰，因此各構成單體的含量通過其面積比計算為質量分數。在比較例1和2的情況下，在2.3ppm至2.4ppm的區域中示出了源自-(co-ch2ch2ch2ch2ch2-o-)n(其為形成聚合物的己內酯的鏈)中的-co-右側第一個-ch2-的2h峰，因此通過源自乙二醇嵌段端基的-och3的3h峰的面積和源自己內酯的-co-右側第一個-ch2-的2h峰的面積確認了分子量。[表1]a：甲基丙烯酸甲酯(b1)：甲基丙烯酸n，n-二甲基氨基乙酯(b2)的質量比實驗例2.膠束的制備和藥物的溶解濃度的測定使用合成的兩親性聚合物p1至p4負載不溶性物質染料木黃酮。首先，將通過將10g兩親性聚合物溶解在30ml乙醇中獲得的溶液與將20g二丙二醇(dpg)溶解在2g染料木黃酮中獲得的溶液混合。在攪拌下將混合溶液引入100ml的0.5％聚乙烯醇水溶液中之后，使用旋轉蒸發器除去剩余的乙醇，以制備染料木黃酮含量為2％的溶液。將所制備的溶液用10倍之多的蒸餾水稀釋并在室溫(25℃)下儲存7天，使用光學顯微鏡確定溶液是否隨著時間發生特性變化，結果示于圖2中。此外，在使用孔徑為1μm的注射式過濾器過濾溶液以除去沉淀的染料木黃酮之后，通過液相色譜(hplc)測量負載在兩親性聚合物膠束顆粒中的染料木黃酮的含量。根據以下等式計算兩親性聚合物的藥物負載能力和藥物負載效率，并且使用由malverninstruments，inc.制造的zetasizer3000測量其中負載有藥物的兩親性聚合物膠束的粒徑。[等式1][等式2]測量膠束粒徑的結果以及所得到的膠束的藥物負載能力和藥物負載效率示于下表2中。[表2]實施例1實施例2比較例1比較例2粒徑(nm)125135100150藥物負載能力(％)10.716.11.21.8藥物負載效率(％)609669實驗例3.經皮吸收測試使用豬皮(2cm×2cm，厚度：1000μm)和franz擴散池評估其中負載有染料木黃酮且如上制備的兩親性聚合物溶液中染料木黃酮的經皮吸收。使用包含30重量％二丙二醇(dpg)的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)溶液作為水溶液(受體溶液)以保持關于染料木黃酮的沉淀條件。將0.2g其上負載有染料木黃酮的兩親性聚合物溶液負載在其上安裝有豬皮的franz擴散池中，并在與皮膚溫度相似的32℃下進行24小時測試。將吸收了染料木黃酮的皮膚組織粉碎并進行提取，以通過hplc分析吸收到皮膚組織中的染料木黃酮的含量和吸收到受體溶液中的染料木黃酮的含量，結果示于表3中。[表3]實施例1實施例2比較例1比較例2皮膚滲透量(μg/cm2)1.853.700.220.35皮膚滲透率(％)1.052.100.130.20本申請可以提供可以有效地包封藥物并且在水溶液中具有優異分散特性的兩親性聚合物及其制備方法。此外，本申請可以提供有效地分散在水或油中并且在制備成制劑時能夠表現出優異的經皮吸收特性的膠束，以及包含其的組合物。本發明的上述說明僅是實例，并且對于本領域技術人員來說明顯的是，在不脫離本發明的精神或范圍的情況下可以對本發明的上述示例性實施方案進行各種修改。因此，本發明的上述實施方案僅旨在為所有方面的示例，并且本發明不限于此。當前第1頁12