本發明的目的是一種用于提高藥用活性成分埃索美拉唑的光學純度的高效方法。
背景技術：
埃索美拉唑是名為奧美拉唑的外消旋化合物和藥用活性成分的(s)-對映異構體，并且與奧美拉唑相同，本身是被分類為質子泵抑制劑的活性成分。
因此，埃索美拉唑也被稱為(s)-(-)-奧美拉唑或簡稱為(s)-奧美拉唑。
埃索美拉唑具有下述化學結構式(i)：
其中硫原子是為該分子提供手性的非對稱中心，即手性中心位于所述硫原子上。
奧美拉唑這種由對映異構體(s)-奧美拉唑(即埃索美拉唑)和(r)-奧美拉唑的外消旋混合物構成的化合物，具有下述結構式(iii)：
其中(s)-奧美拉唑和(r)-奧美拉唑分別具有下述化學結構(i)和(ii)：
屬于同一治療類型和“拉唑(prazoles)”家族的其他藥用活性成分(簡寫為api)是例如蘭索拉唑、右蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、吡考拉唑、iraprazole等。
所有上述活性物質起到限制胃酸分泌的作用。
目前市場上存在的埃索美拉唑的特征在于特定的固體形式，其是化學計量為(2:1:3)的埃索美拉唑鎂三水合物和埃索美拉唑鈉鹽(1:1)。
埃索美拉唑的特征在于1h-苯并咪唑雜環系統、(吡啶-2-基)甲基和具有光學活性的亞砜基團，特別是具有s構型并提供負旋光性的亞砜基團。
所述化學基團構成所有屬于拉唑家族的藥用活性成分的骨架，因此所述藥用活性成分彼此之間的差異在于芳香族系統和可以具有或不具有光學活性的亞砜基團兩者的取代基。
定義埃索美拉唑的化學名稱是1h-苯并咪唑,5-甲氧基-2-[(s)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-或5-甲氧基-2-[(s)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1h-苯并咪唑。
用于合成埃索美拉唑的已知方法被公開在申請ep652872中，并包括奧美拉唑的非対映異構體衍生物的分離，所述分離是利用色譜法或分級結晶來進行的。所述方法的效率固有地非常有限。
wo9602535中公開的方法是基于前手性雜環硫化物的高效對映選擇性氧化，所述氧化是利用鈦的手性絡合物并在堿存在下進行的。所述方法的典型條件暗示使用異丙氧基鈦、l-(+)-酒石酸二乙酯和氫過氧化枯烯。所述方法提供了(s)-奧美拉唑與(r)-奧美拉唑之比高于90:10(重量/重量)的奧美拉唑的光學異構體富集混合物。
在近年中，開發了一種用于制備埃索美拉唑的新技術，其目的在于以低的工業成本制備埃索美拉唑。所述技術是基于奧美拉唑的光學拆分，其由手性主體例如在wo2006040635中公開的l-(+)-酒石酸二乙酯或其他手性配體介導。
具體來說，所述外消旋化合物奧美拉唑的光學拆分利用埃索美拉唑(s)-(-)-binol絡合物的形成和分離來進行，所述絡合物也稱為埃索美拉唑(s)-binol絡合物，并具有下述結構式：
眾所周知并且在文獻中已有描述，埃索美拉唑(s)-(-)-binol絡合物是一種包合物，其可能非常適合作為制備埃索美拉唑及其鹽例如埃索美拉唑鎂三水合物或埃索美拉唑鈉的關鍵中間體。
通過奧美拉唑與(s)-(-)-binol的反應合成埃索美拉唑(s)-(-)-binol絡合物，然后分離作為固體的該絡合物，允許將s異構體即埃索美拉唑與保留在母液中的另一種異構體(r)-奧美拉唑分離開。
從(s)-奧美拉唑與(r)-奧美拉唑的外消旋混合物(即從奧美拉唑)或從富集有(s)-奧美拉唑的(s)-奧美拉唑與(r)-奧美拉唑的富集混合物制備埃索美拉唑(s)-(-)-binol絡合物，已經是現有技術狀態的一部分，其中所述混合物通過例如wo9602535中公開的對映選擇性氧化來制備。
然而，通過埃索美拉唑(s)-(-)-binol絡合物的制備來合成埃索美拉唑的大多數已知方法受到產物的化學純度相對低這一問題的影響，因此在所述程序后進行產物的重結晶和/或純化。
此外，使用手性試劑(s)-(-)-binol來拆分奧美拉唑或提高埃索美拉唑的光學純度，具有與不良的摩爾得率和所述拆分試劑的工業成本相關的固有缺點。
一種用于提高手性化合物的光學純度或換句話說用于提高手性化合物的對映異構體純度的在成本方面有競爭力的方法包括去除外消旋化合物，其中所述去除是基于對映異構體與外消旋化合物相比具有不同溶解性這一概念，因此外消旋化合物是所述純的對映異構體化合物的雜質。
通過去除外消旋化合物來提高光學活性化合物的光學純度的方法，在化學和/或制藥領域中是公知的。所述技術的代表性實例被公開在專利公布fr2863609中。
所述技術也已被成功地應用于拉唑類api的光學純化并且也用于埃索美拉唑的純化。
公布wo97/02261事實上公開了(r)-奧美拉唑(實施例1-3)和(s)-奧美拉唑即埃索美拉唑(實施例4-7)的富集混合物的光學純度的提高，其利用了外消旋體(奧美拉唑)從在諸如乙腈、2-丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和甲苯的溶劑中含有所述光學富集混合物的溶液的沉淀和過濾。
wo97/02261的實施例8至9示出了在利用不對稱氧化合成制備(r)-奧美拉唑或埃索美拉唑的光學富集混合物后，如何可以將所述用于提高(r)-奧美拉唑或埃索美拉唑的光學純度的方法作為隨后的步驟應用。
具體來說，實施例9描述了利用不對稱氧化并隨后通過從丙酮溶液沉淀和過濾以去除外消旋體雜質奧美拉唑，而在千克級實驗室規模上制備具有95％對映異構體過量(e.e.)的埃索美拉唑。在這種情況下，去除奧美拉唑導致光學純度從80％(e.e.)提高到95％(e.e.)。
在實施例8中獲得了類似結果，其中通過奧美拉唑的沉淀和去除在千克級實驗室規模上純化對映異構體(r)-奧美拉唑，由此將光學純度從72.9％提高到96.3％(e.e.)。
在所述兩個千克級實驗室規模的實施例中，選擇丙酮作為最偏好的溶劑來進行外消旋體奧美拉唑的去除。
最后，實施例12教導了將所述光學純化過程另外重復兩次，可以使另一種具有式(+)-(ib)的化學衍生物的光學純度達到99.6％(e.e.)的水平。
盡管在wo97/02261中描述的程序、特別是在實施例8和9中公開的程序對于提高埃索美拉唑的光學純度來說顯得非常容易并且從經濟學觀點來看有吸引力，但另一方面，wo97/02261中描述的教導不允許一次完成具有高光學純度的埃索美拉唑的制備。
事實上，將純化過程重復多次以獲得更高水平的光學純度是耗時的，并嚴重影響過程的周期時間。此外，沒有描述和陳述如果將實施例12的教導應用于埃索美拉唑，例如應用于在實施例9中制備的埃索美拉唑，是否可以獲得光學純度為99.8％(e.e.)的埃索美拉唑，因為實施例12是在另一種不同化合物上進行的。
因此，wo97/02261中公開的方法受制于相對低的效率，使得為了在光學純度方面達到藥典標準和要求，需要將其重復應用許多次。
然而，尚不清楚如果應用wo97/02261的所有教導，因此也包括將所述光學純化過程重復許多次，是否可以制備具有高光學純度的埃索美拉唑，例如光學純度為99.6％(e.e.)的埃索美拉唑。
技術實現要素：
因此，本發明解決的問題是提供一種允許制備具有高光學純度的埃索美拉唑的改進的方法，即更高效的方法。
這一問題通過權利要求書中所概述的方法得以解決，所述權利要求書的定義是本說明書的組成部分。
本發明的方法的其他特點和優點將從后文中報告了實現本發明的實施例的描述中獲得，提供所述實施例是為了說明而不是限制本發明。
實施方式描述
本發明的目的是一種用于制備式(i)的具有高光學純度的埃索美拉唑的方法：
所述方法包括下列步驟：
a.提供含有式(i)和(ii)的光學異構體的對映異構體富集混合物的溶液：
其中所述光學異構體(i)與(ii)之間的比例為60:40至99:1，并且其中所述溶液的溶劑是二氯甲烷；
b.促進式(iii)的化合物的結晶：
所述化合物基本上處于外消旋形式。
c.向在步驟b中制備的懸液添加醚溶劑；
d.對在步驟c中制備的懸液進行過濾以去除式(iii)的化合物；
e.從步驟d的過濾過的溶液分離具有提高的光學純度的埃索美拉唑或其鹽。
事實上已令人吃驚地發現，通過向含有式(i)和(ii)的光學異構體的對映異構體富集混合物的二氯甲烷溶液添加醚溶劑，可以制備具有高光學純度、即具有高對映異構體過量的埃索美拉唑：
其中所述光學異構體(i)與(ii)之間的比例為60:40至99:1，被表示為hplca/a％。
所述醚溶劑的添加事實上提供了外消旋奧美拉唑的幾乎定量的沉淀，使得基本上所有量的(r)-奧美拉唑雜質被沉淀并隨后去除。作為這種效應的結果，埃索美拉唑光學純度的提高是急劇的，在僅僅一個步驟中從例如60％(e.e.)提高到99.7％(e.e.)。
此外，作為附加的效果，所述醚溶劑的添加提供了外消旋奧美拉唑的選擇性沉淀，由此將埃索美拉唑基本上定量地保持在溶液中，從而就純化的產物而言提供了最好的可能得率。
換句話說，由本發明的方法所提供的在提高光學純度方面的極高效率，是由奧美拉唑的幾乎完全或定量的沉淀以及因此(r)-奧美拉唑的基本上完全的去除這一效果造成的。
此外，奧美拉唑的沉淀是選擇性的，這是因為奧美拉唑被幾乎定量地沉淀，并且同時主要組分埃索美拉唑保持幾乎定量地溶解在有機相中。
據信，奧美拉唑的基本上定量沉淀和選擇性沉淀這些效果，與作為溶劑的二氯甲烷與所述醚溶劑的特定組合相關。
溶劑二氯甲烷也被稱為亞甲基氯。
因此，在步驟d結束時，本發明的方法提供了具有高光學純度的埃索美拉唑，即通常具有高于99.0％(e.e.)、即用hplca/a％表示高于99.5％的光學純度的埃索美拉唑。
優選地，本發明的方法提供了具有高光學純度的埃索美拉唑，即通常具有高于99.4％(e.e.)、即高于99.7％hplca/a％的光學純度的埃索美拉唑。
顯然并且任選地，本發明的方法可以被重復應用于已經光學純化過的埃索美拉唑，以便可以制備光學純度為100％的埃索美拉唑。
然而，在步驟e結束時，本發明的方法通常提供分離的埃索美拉唑或其鹽例如埃索美拉唑鎂二水合物、埃索美拉唑鎂三水合物或埃索美拉唑鈉，其中未檢測到(r)-奧美拉唑的含量，即光學純度為100％(hplca/a％)的埃索美拉唑。
步驟a包括提供含有式(i)和(ii)的光學異構體的對映異構體富集混合物的溶液：
其中所述光學異構體(i)與(ii)之間的比例為60:40至99:1。因此，所述溶液包含溶解在二氯甲烷中的式(i)和(ii)的光學異構體的對映異構體富集混合物。
為了制備步驟a的溶液，可以將式(i)和(ii)的光學異構體的對映異構體富集混合物溶解在二氯甲烷中，或者可替選并且優選地，可以在埃索美拉唑分子的合成制備結束時，因此在化學反應后或在反應混合物的整理(work-up)期間獲得。
優選地，所述含有式(i)和(ii)的光學異構體的對映異構體富集混合物的溶液，可以在通過具有下述結構的合成前體烏非拉唑的不對稱氧化而制備的反應混合物的整理期間制備：
光學異構體(i)與(ii)之間的60:40至99:1的比例旨在作為重量比重量的比例，然而其對應于例如使用實施例13的方法通過hplca/a％確定的量，因為式(i)和(ii)的兩種對映異構體對hplc檢測器提供相同的答案。
用對映異構體過量表示，光學異構體(i)與(ii)之間的60:40至99:1的比例是指20％(e.e.)至98％(e.e.)。
根據本發明的優選實施方式，在步驟a中，光學異構體(i)與(ii)之間的比例為75:25至85:15，因為這種異構體比例是通過烏非拉唑的不對稱氧化方法通常獲得的比例。
根據本發明的更優選實施方式，在步驟a中，光學異構體(i)與(ii)之間的比例為約80:20。
用于步驟a的二氯甲烷的量在與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比0.5至50倍體積的范圍內。
以體積計的度量是指每單位重量的光學異構體(i)和(ii)的混合物的溶劑體積單位數。因此，例如，1倍體積是每1kg光學異構體(i)和(ii)的混合物1升溶劑或每1g物質1ml或每1mg物質1微升或每1噸物質1立方米。
根據本發明的優選實施方式，用于步驟a的二氯甲烷的量在與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比0.8至20倍體積的范圍內。
根據本發明的更優選實施方式，用于步驟a的二氯甲烷的量在與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比1至5倍體積、更優選地1.5至2.0倍體積的范圍內，最佳為約1.8倍體積。
本發明的方法的步驟b包括促進式(iii)的化合物的結晶：
其中所述化合物基本上處于外消旋形式。
式(iii)的化合物的結晶或沉淀提供了作為固體的式(iii)的化合物，并且所述固體被懸浮在有機溶劑中。
因此，在步驟b中，產生式(iii)的化合物在二氯甲烷中的懸液。
式(iii)的固體化合物基本上處于外消旋形式，即基本上是奧美拉唑，因為它含有48.0％至49.5％(hplca/a％)的不想要的雜質(r)-奧美拉唑，其余為(s)-奧美拉唑。
不想要的雜質(r)-奧美拉唑的48.0％至49.5％(hplca/a％)的量證實了沉淀的式(iii)的固體化合物是奧美拉唑，并含有作為其雜質的在4％至1％(hplca/a％)范圍內的少量產物埃索美拉唑。這些數據證實了所述方法的選擇性是幾乎專門沉淀奧美拉唑并將產物埃索美拉唑幾乎定量地留在溶液中，對于所述方法的得率來說極為有益。
在步驟b中，為了促進式(iii)的化合物的結晶或沉淀，可以使用各種不同方法，例如通過濃縮所述二氯甲烷溶液和/或通過冷卻所述溶液和/或通過用奧美拉唑晶種接種所述溶液。
根據本發明的優選實施方式，式(iii)的化合物的結晶或沉淀通過濃縮所述二氯甲烷溶液來進行。
根據本發明的優選實施方式，式(iii)的化合物的結晶或沉淀的步驟b通過將步驟a的二氯甲烷溶液從與光學異構體(i)和(ii)的混合物相比20至3倍體積的范圍濃縮到5至1倍體積的范圍來進行。
根據本發明的更優選實施方式，式(iii)的化合物的結晶或沉淀通過將步驟a的二氯甲烷溶液從與光學異構體(i)和(ii)的混合物相比6至4倍體積的范圍濃縮到2.0至1.5倍體積的范圍，更優選地從約5.4倍體積濃縮到約1.8倍體積來進行。
本發明的方法的步驟c通過向在步驟b中制備的式(iii)的化合物在二氯甲烷中的懸液添加醚溶劑來進行。
根據本發明的更優選實施方式，含有5至10個碳原子的醚溶劑可以是直鏈或環狀的，并且可以是例如甲基叔丁基醚(簡寫為mtbe)、二異丙基醚(ipe)、甲基異丁基醚、二丁基醚(dbe)、環戊基甲基醚(cpme)、甲基-四氫呋喃、二異丁基醚、正丁基甲基醚、戊基甲基醚、叔戊基甲基醚等。
根據本發明的更優選實施方式，所述醚溶劑選自甲基叔丁基醚、二異丙基醚、二丁基醚、環戊基甲基醚。
根據本發明的更優選實施方式，所述醚溶劑是甲基叔丁基醚。
在步驟c中添加的醚溶劑的量通常在與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比0.5至20倍體積之間。
根據本發明的優選實施方式，在步驟c中添加的醚溶劑的量在與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比1至5倍體積之間，更優選地在1.5至2.0倍體積之間，最佳量為約1.8倍體積。
在步驟c中，向式(iii)的化合物在二氯甲烷中的懸液添加所述醚溶劑是按照一鍋法或優選地在1至60分鐘之間的時間內進行的，更優選地，所述添加是在20至40分鐘之間的時間、更優選地約30分鐘的時間內進行的。在1至60分鐘之間的時間內進行所述添加，在最終產物的光學純度方面獲得更好的結果。在20至40分鐘之間的時間內添加所述醚溶劑提供了更好的結果，因為這種緩慢的添加允許式(iii)的奧美拉唑的更加定量和更加選擇性的沉淀，不在所述晶體中摻入埃索美拉唑，由此避免了產物的損失。
根據本發明的優選實施方式，在步驟b中式(iii)的化合物的結晶或沉淀從3至20倍體積的二氯甲烷的溶液進行，并且在步驟c中添加0.5至20倍體積的醚溶劑，兩者的體積都是與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比。
根據本發明的更優選實施方式，在步驟b中式(iii)的化合物的結晶或沉淀從1至5倍體積的二氯甲烷的溶液進行，并且在步驟c中添加1至5倍體積的醚溶劑，兩者的體積都是與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比。
根據本發明的更優選實施方式，在步驟b中式(iii)的化合物的結晶或沉淀通過1.5至2.0倍體積的二氯甲烷的溶液進行，并且在步驟c中添加1.5至2.0倍體積的醚溶劑，兩者的體積都是與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比。
根據本發明的更優選實施方式，在步驟b中式(iii)的化合物的結晶或沉淀從約1.8倍體積的二氯甲烷的溶液進行，并且在步驟c中添加約1.8倍體積的醚溶劑，兩者的體積都是與式(i)和(ii)的光學異構體的混合物相比。
本發明的方法可以在-10℃至50℃之間的溫度、優選地在0℃至25℃之間的溫度范圍下進行。
本發明的步驟e包括從步驟d的過濾過的溶液分離具有提高的光學純度的埃索美拉唑或其鹽。
步驟e也提高了產物的光學純度，事實上，從在步驟d結束時制備的溶液中通常具有高于99.7％(hplca/a％)的光學純度的埃索美拉唑開始，制備了通常具有100.0％(hplca/a％)或約100.0％(hplca/a％)的光學純度的分離的埃索美拉唑或其鹽。
例如，在步驟d中制備的光學富集的埃索美拉唑在二氯甲烷和醚溶劑的混合物中的溶液可以被濃縮以提供分離的埃索美拉唑，或者可以用堿性水溶液萃取，并且后者可以被轉變成鎂鹽或鈉鹽以分別提供埃索美拉唑鎂鹽、優選為埃索美拉唑鎂二水合物或三水合物，或提供埃索美拉唑鈉。
為了執行步驟e，從有機或水性溶液制備分離的埃索美拉唑或埃索美拉唑鎂二水合物或三水合物是現有技術狀態的一部分。
按照本發明的方法制備的、特別是在步驟e結束時獲得的分離的埃索美拉唑堿或埃索美拉唑鎂二水合物或三水合物或埃索美拉唑鈉，通常具有100.0％(hplca/a％)或約100.0％(hplca/a％)的光學純度。
除了去除的雜質奧美拉唑的量之外，本發明的方法的摩爾得率是基本上定量的。
所有前述優選實施方式可以被合并在總是提供本發明的方法的每個組合中。
本發明的方法的起始原料、即式(i)和(ii)的光學異構體的混合物，可以通過被稱為烏非拉唑的物質的不對稱氧化來制備。(s)對映異構體與(r)對映異構體的典型比例為80:20(w/w)的所述混合物可以被提供給本發明的方法，所述方法提供光學純度高于99.7％(hplca/a％)的在溶液中的埃索美拉唑。從含有光學富集的埃索美拉唑的溶液(在步驟d結束時獲得的溶液)分離的埃索美拉唑鎂二水合物或埃索美拉唑鎂三水合物不含有可檢測量的(r)-奧美拉唑。
實驗部分
(s)-和(r)-奧美拉唑的對映異構體富集混合物可以按照已知的現有技術方法，通過烏非拉唑的不對稱氧化來制備。
dcm是指二氯甲烷；mtbe是指甲基叔丁基醚；cpme＝環丙基甲基醚；dipe＝二異丙基醚；acoh＝乙酸。
實施例1：從dcm制備埃索美拉唑-表1的條目1。比較例-不使用醚溶劑。
將392gph＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有16.32％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的水性溶液用84ml20％acoh處理直至ph9.81，然后加入356mldcm。通過添加14ml20％acoh將ph調整到8.61，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在25℃下減壓濃縮至120ml。將殘留物用dcm(80ml)稀釋，在20-25℃下攪拌1h并過濾。將濾餅用2x50mldcm洗滌并干燥，得到15.7g白色固體。將合并的濾液用100ml水稀釋，并通過添加12ml30％naoh調整到ph12。
將有機相分離并用50ml水洗滌。合并的水性相含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目1中。
實施例2：從dcm制備埃索美拉唑-表1的條目2。比較例-不使用醚溶劑。
將392gph＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有16.32％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的水性溶液用85ml20％acoh處理直至ph9.80，然后加入356mldcm。通過添加16ml20％acoh將ph調整到8.76，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在20-25℃下減壓濃縮至200ml。
將殘留物冷卻至0-5℃，攪拌1h并過濾。將濾餅用2x50mldcm洗滌并干燥，得到17.2g白色固體。將合并的濾液用200ml水稀釋，并通過添加30％naoh調整到ph13。
分離的水性相含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目2中。
實施例3：從dcm+mtbe制備埃索美拉唑-表1的條目3。本發明的示例。
將392gph＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有16.32％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的水性溶液用85ml20％acoh處理直至ph9.64，然后加入356mldcm。通過添加17ml20％acoh將ph調整到8.60，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在25℃下減壓濃縮至200ml。
將殘留物在25℃下攪拌40min(發生結晶)，然后在25℃下在30分鐘內添加200mlmtbe。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅用2x50mlmtbe洗滌并干燥，得到36.9g白色固體。將合并的濾液用200ml水稀釋，并通過添加37.5g30％naoh調整到ph13.24。進行相分離。所述水性相(300ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目3中。
實施例4：從dcm+mtbe制備埃索美拉唑-表1的條目4。本發明的示例。
將392gph＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有16.32％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的水性溶液用86ml20％acoh處理直至ph9.55，然后加入356mldcm。通過添加16ml20％acoh將ph調整到8.60，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在20-25℃下減壓濃縮至200ml(發生結晶)。
然后在25℃下在30分鐘內向殘留物(懸液)添加200mlmtbe。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅在0℃下用2x50mlmtbe洗滌并干燥，得到37.7g白色固體。將合并的濾液用200ml水稀釋，并通過添加37.9g30％naoh調整到ph13.23。進行相分離。所述水性相(310ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目4中。
實施例5：從dcm+mtbe制備埃索美拉唑-表1的條目5。本發明的示例。
將392gph＝13.60的含有111.58g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有19.16％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的不同水性溶液用82ml20％acoh處理直至ph9.60，然后加入356mldcm。通過添加13ml20％acoh將ph調整到8.60，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在20-25℃下減壓濃縮至200ml(發生結晶)。
然后在25℃下在30分鐘內向殘留物(懸液)添加200mlmtbe。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅在0℃下用2x50mlmtbe洗滌并干燥，得到40.5g白色固體。將合并的濾液用200ml水稀釋，并通過添加37.2g30％naoh調整到ph13.26。進行相分離。所述水性相(300ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目5中。
實施例6：從dcm+mtbe制備埃索美拉唑-表1的條目6。本發明的示例。
將784gph＝13.72的含有223.16g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有19.16％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的水性溶液用176ml20％acoh處理直至ph9.69，然后加入712mldcm。通過添加32ml20％acoh將ph調整到8.70，然后進行相分離。將水性相在25℃下用474mldcm洗滌。將有機相合并并在20-25℃下減壓濃縮至400ml(發生結晶)。
然后在25℃下在30分鐘內向殘留物(懸液)添加400mlmtbe。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅在0℃下用2x100mlmtbe洗滌并干燥，得到84.1g白色固體。將合并的濾液用400ml水稀釋，并通過添加70.7g30％naoh調整到ph13.28。進行相分離。所述水性相(605ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目6中。
實施例7：從dcm+mtbe制備埃索美拉唑-表1的條目7。本發明的示例。
將784gph＝13.46的含有217.58g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有22.48％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的不同水性溶液用170ml20％acoh處理直至ph9.80，然后加入712mldcm。通過添加47ml20％acoh將ph調整到8.75，然后進行相分離。將水性相在25℃下用474mldcm洗滌。將有機相合并并在20-25℃下減壓濃縮至400ml。
將殘留物攪拌10min(發生結晶)，然后在25℃下在30分鐘內向懸液添加400mlmtbe。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅在0℃下用2x100mlmtbe洗滌并干燥，得到99.3g白色固體。將合并的濾液用400ml水稀釋，并通過添加90.5g30％naoh調整到ph13.3。進行相分離。所述水性相(590ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目7中。
實施例8：從dcm+mtbe制備埃索美拉唑-表1的條目8。本發明的示例。
將392gph＝13.60的含有111.58g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有19.16％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的不同水性溶液用85ml20％acoh處理直至ph9.70，然后加入356mldcm。通過添加22ml20％acoh將ph調整到8.60，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在20-25℃下減壓濃縮至200ml。
將殘留物攪拌10min，然后為了促進結晶，將所述溶液用奧美拉唑接種。在接種后發生結晶，然后在25℃下在30分鐘內向懸液添加200mlmtbe。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅用2x50mlmtbe洗滌并干燥，得到42.6g白色固體。將合并的濾液用200ml水稀釋，并通過添加36g30％naoh調整到ph>13。進行相分離。所述水性相(299ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目8中。
實施例9：從dcm+mtbe制備埃索美拉唑-表1的條目9。本發明的示例。
將392gph＝13.60的含有108.79g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有22.48％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的不同水性溶液用85ml20％acoh處理直至ph9.90，然后加入356mldcm。通過添加17ml20％acoh將ph調整到8.83，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在30℃下減壓濃縮至200ml。
將殘留物在25℃下攪拌15min(發生結晶)，然后在25℃下在30分鐘內向懸液添加200mlmtbe。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅用2x50mlmtbe洗滌并干燥，得到51.9g白色固體。將合并的濾液用200ml水稀釋，并通過添加28.3g30％naoh調整到ph13.08。進行相分離。所述水性相(285ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目9中。
實施例10：從dcm+dipe制備埃索美拉唑-表1的條目10。本發明的使用二異丙基醚的示例。
將392gph＝13.60的含有108.79g埃索美拉唑(通過烏非拉唑的不對稱氧化制備)(其中含有22.48％的(r)-奧美拉唑(hplca/a％))的水性溶液用85ml20％acoh處理直至ph9.86，然后加入356mldcm。通過添加18ml20％acoh將ph調整到8.81，然后進行相分離。將水性相在25℃下用237mldcm洗滌。將有機相合并并在20-25℃下減壓濃縮至200ml。
將殘留物在25℃下攪拌15min(發生結晶)，然后在25℃下在30分鐘內向懸液添加200ml二異丙基醚(dipe)。將混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濾餅用2x50mldipe洗滌并干燥，得到49.9g白色固體。將合并的濾液用200ml水稀釋，并通過添加29.3g30％naoh調整到ph13.2。進行相分離。所述水性相(285ml)含有對映異構體富集的埃索美拉唑。
產物的數據在表1的條目10中。
實施例11：示出了本發明的效果的比較表
表1
表1的(r)異構體即(r)-奧美拉唑的百分率值被表示為按面積百分比計的百分率(hplca/a％)，并使用實施例13的hplc方法來確定。eso是指埃索美拉唑或式(i)和(ii)的異構體的混合物。
在表1中，起始溶液中存在的埃索美拉唑的重量和在步驟d結束時的相中存在的重量通過hplc測定法來確定，因此所述重量值受到約10％的估算誤差的影響。
通過將條目1-2與其他條目3-10進行比較，可以看到本發明的方法的明顯效果，事實上，在其中已進行醚溶劑的添加的實驗中，埃索美拉唑中(r)-奧美拉唑的含量降低到低于0.30％的值。
正如表1中報告的，僅通過添加醚溶劑，即可以實現r對映異構體的高效去除。
實施例12：用于制備具有高光學純度的埃索美拉唑的通用程序
在20-25℃下，向奧美拉唑的s和r對映異構體的水性溶液(784g)添加20％的乙酸水溶液，以將ph調整到9.5-10.0。將得到的混合物用二氯甲烷(712ml)稀釋，并通過添加20％的乙酸水溶液將混合物的ph調整到8.5-9.0。將分離的水性相用二氯甲烷(474ml)萃取，并將兩個合并的相濃縮至400ml殘留物。將所述殘留物在20-25℃下攪拌，并在30min內添加tbme(400ml)。將得到的混合物冷卻至0-5℃，老化2h并過濾。將濕濾餅用tbme(2x100ml)洗滌，并將固體在25-30℃下干燥。分離的固體含有產物的外消旋混合物。
合并的母液和濾餅洗滌液含有純的埃索美拉唑，由于已知在低ph下不穩定，因此將其用堿性水(ph>13)萃取并儲存在水性溶液中。
純的埃索美拉唑可以被方便地用于制備埃索美拉唑鎂鹽或鈉鹽。
實施例13：通過hplc確定式(i)和(ii)的光學異構體的混合物的手性純度的分析方法
色譜條件：
柱：chiral-agp，100x4.0mm，5μm或等同物。
柱溫：室溫(25℃)
流動相：ph＝6的磷酸鹽緩沖液/乙腈425:75(v/v)
流速：0.6ml/min
檢測器：uv，302nm，bw4nm
進樣體積：20μl
稀釋劑：ph11的緩沖液
分析時間：30min
注：樣品必須立即進行分析并在冰浴中儲存/運輸。
保留時間如下：
化合物rt(min)rrt
(r)-奧美拉唑3.50.8
埃索美拉唑4.61.0