本發明涉及有機化合物領域，具體涉及一種胺基多元醇代煙曲霉素及其合成方法與應用。
背景技術：
煙曲霉素(Fumagillin)由煙曲霉(Aspergillus fumigatus)的發酵培養液中分離得到具有多種活性的一種代謝產物。這種物質具有抗生素活性，又有抑制血管生成作用，從而具有對腫瘤生長的治療作用。此外，煙曲霉素的一系列衍生物還具有抗擊瘧原蟲和孢子蟲的作用。在養蜂業中煙曲霉素的是非常有效的治療西方蜜蜂孢子蟲病(Nosema apis)的藥物，在美國和加拿大等國家已經使用有近60年的歷史。是目前唯一能夠有效治療蜜蜂微孢子蟲的藥物。但由于其本身水溶性差，需要改造成煙曲霉素環己胺鹽(主要為dicyclohexylamine二環己烷)提高水溶性和穩定性。最近幾年，有科學家發現環己胺殘留對蜜蜂有一定的毒性，此外，其結構穩定，能夠長期在蜂蠟等蜂產品中蓄積，難于降解，對環境和人體健康也帶來潛在風險，急需新的藥物或是通過其他方法，得到安全性高、水溶性和穩定性好的煙曲霉素的衍生物來治療蜜蜂微孢子蟲病。
由于煙曲霉素幾乎水不溶，而且易光照降解，影響其生物利用，必須使用合理的方法增加藥物的水溶性和穩定性，以提高其生物利用度。
技術實現要素：
本發明的第一目的在于提供煙曲霉素的一種新衍生物，具體而言，提供了一種如式(I)所示的胺基多元醇代煙曲霉素：
本發明所提供的煙曲霉素新的衍生物(胺基多元醇代煙曲霉素或煙曲霉素胺基多元醇)具有很好的水溶性和穩定性，相比煙曲霉素環己胺鹽，蜜蜂適口性好，毒性降低，且產品中沒有環己胺殘留。
本發明的第二目的在于提供上述胺基多元醇代煙曲霉素的合成方法，合成路線如下：
具體為：煙曲霉素與胺基多元醇在甲醇溶液中經成鹽(形成羧酸鹽)反應生成所述胺基多元醇代煙曲霉素。
本發明采用煙曲霉素與胺基多元醇為原料制備胺基多元醇代煙曲霉素，制備過程簡單，能夠進行大量生產和制備，且產物溶解性好無毒等優點。
優選地，所述合成方法為：將煙曲霉素與胺基多元醇混合，在50℃～60℃水浴加熱下逐漸加入甲醇溶液直至煙曲霉素充分溶解，保持在水浴溫度下攪拌1～3小時，蒸干反應混合液，即得所述胺基多元醇代煙曲霉素。
進一步優選地，所述煙曲霉素與胺基多元醇的摩爾比為1.0～1.2，優選1:1。
本發明所述的胺基多元醇可由市售購得，但更優選采用KBH4和鹽酸胺基葡萄糖經形成羧酸鹽的反應制得，以實現更工業大量生產。
優選地，所述胺基多元醇的合成方法具體如下：將還原劑溶解于氫氧化鈉溶液后逐漸滴加于鹽酸胺基葡萄糖中，室溫反應，用TLC檢測反應進程，反應完全后加入醋酸淬滅反應，將反應溶液反復用甲醇洗滌后，蒸餾濃縮即得。
優選所述還原劑選自KBH4、NaBH4、LiAlH4和Pd/H2，更優選所述還原劑為KBH4。
其中，氫氧化鈉溶液的摩爾濃度優選為0.04～0.1mol/L，其相對于KBH4的用量以充分將其溶解為宜，如0.05mol/L。
優選地，反應時間在3～5小時。
采用上述方法制備胺基多元醇具有操作簡單，產物的收率及純度均理想的優點。
本發明的第三目的在于提供所述胺基多元醇代煙曲霉素在制備預防和/或治療蜜蜂微孢子蟲病的藥物中的應用。
將本發明所述胺基多元醇代煙曲霉素用于預防和/或治療蜜蜂微孢子蟲病時，具有非常理想的防治效果。
本發明同時還提供了一種用于預防和/或治療蜜蜂微孢子蟲病的藥物制劑，其包括糖漿以及溶解在糖漿內的所述煙曲霉素胺基多元醇。
將本發明所述的胺基多元醇代煙曲霉素溶解于糖漿后再用于預防和/或治療蜜蜂微孢子蟲病時，能夠進一步提高藥物的水溶性和穩定性，具有更好治療效果，同時在規定的休藥期內使用，煙曲霉素殘留降解成無毒代謝物的優點。
優選地，所述胺基多元醇代煙曲霉素在所述糖漿中的含量為15-30mg/L，優選21mg/L。在上述含量范圍內，可確保有效預防孢子蟲病，實現蜂群在發病季節感染率保持在3％以下，基本不造成病害。
將本發明所述的制劑與常用的煙曲霉素二環己烷鹽在同等濃度下，對孢子蟲病接近一致的得病蜂群進行治療，實驗結果發現，本發明所述胺基多元醇代煙曲霉素治療效果與常用的煙曲霉素二環己烷鹽效果基本一致，由于所述胺基多元醇代煙曲霉素中沒有二環己烷的殘留，降低了對蜜蜂和人體健康的風險。除此之外，該產物的溶解性和穩定性更好。
附圖說明
圖1：實施例1所述胺基多元醇代煙曲霉素的核磁圖譜。
具體實施方式
下面結合附圖和實施例對本發明做進一步描述。
實施例1：
本實施例提供了如式I所示的胺基多元醇代煙曲霉素：
其核磁圖譜見圖1。
實施例2
本實施例提供了一種合成胺基多元醇的方法，合成路線如下：
具體操作步驟如下：
將1.0g KBH4溶解于17ml氫氧化鈉(0.05M)的溶液后逐漸滴加于裝有1.0g的鹽酸胺基葡萄糖的圓底燒瓶中，加入過程中會出現大量的氣泡(如果溫度劇烈升高，需要劇烈攪拌，并緩慢加入)。在室溫中反應2.5h后，用TLC檢測反應進程，如果反應完全，加入醋酸淬滅反應。
將反應溶液反復用甲醇洗滌后，蒸餾濃縮得到白色固體，產率大于95％，純度為98％。
實施例3
本實施例同樣提供了一種合成胺基多元醇的方法，與實施例2相比，區別點僅在于個別操作參數不同，具體為：加入NaBH4、LiAlH4或Pd/H2還原劑來替代KBH4。
本實施例所制得產物的收率為80％-90％，純度為95％以上。
實施例4
本實施例提供了一種合成胺基多元醇代煙曲霉素的方法，合成路線如下：
操作步驟如下：
煙曲霉素與胺基多元醇摩爾比例1:1的量加入到圓底燒瓶中，放置于50℃的水浴鍋中，然后逐漸加入甲醇溶液，直到白色粉末逐漸溶解，保持水浴溫度下攪拌2小時，然后將得到的反應混合液避光條件下在旋轉蒸發儀中蒸干，得到煙曲霉素胺基多元醇化合物，產率大于90％，純度為90％。
實施例5
本實施例提供了一種含有實施例1所述胺基多元醇代煙曲霉素的制劑，具體為糖漿劑，由胺基多元醇代煙曲霉素溶解在糖漿中形成，所述煙曲霉素胺基多元醇在所述糖漿中的含量為21mg/L。
實施例6
本實施例同樣提供了一種含有實施例1所述胺基多元醇代煙曲霉素的制劑，與實施例5相比，區別點僅在于本實施例中所述胺基多元醇代煙曲霉素在所述糖漿中的含量為15mg/L。
實施例7
本實施例同樣提供了一種含有實施例1所述胺基多元醇代煙曲霉素的制劑，與實施例5相比，區別點僅在于本實施例中所述胺基多元醇代煙曲霉素在所述糖漿中的含量為30mg/L。
實驗例1
本實驗例驗證了本發明所述胺基多元醇代煙曲霉素在用于治療蜜蜂孢子蟲病的應用效果。
實驗對象：
實驗組1-3：實施例5-7所提供的糖漿劑；
對照組1：同等濃度的煙曲霉素二環己烷鹽(溶于5L的糖漿中)；
對照組2：現有技術公開的甲硝唑制劑。
實驗方法：
將三種藥物用于治療孢子蟲感染的蜂群，三組蜂群的感染程度，通過接種確認，其感染程度基本相當。給三組蜂群喂藥，三天后采集樣品，觀察蜂群情況，并計算孢子蟲感染情況，同時收集蜂蜜樣品。
實驗結果：
實驗結果發現，本發明所得到胺基多元醇代煙曲霉素治療效果與對照組1(即常用的煙曲霉素二環己烷鹽)效果基本一致(其中實驗組1，即實施例5所述的糖漿劑治療效果最佳)，且高于對照組2(甲硝唑治療組)，但本發明所制得的胺基多元醇代煙曲霉素中沒有二環己烷的殘留，降低了對蜜蜂和人體健康的風險。而對照組1中，蜂蜜中二環己烷的殘留濃度高達200mg/kg，對蜜蜂和人體安全存在風險。
實驗例2
取同等濃度(煙曲霉素原形的含量一致)的兩種藥物：胺基多元醇代煙曲霉素和煙曲霉素二環己烷鹽各100mg溶于等量的1L蜂蜜中，置于室溫，每隔12小時測定一次煙曲霉素原形的含量，在前24小時，兩個藥物中煙曲霉素原形的濃度基本一致，均降低了20％左右；但在36、48、60、72小時，胺基多元醇代煙曲霉素中煙曲霉素的原形含量分別保持在75％、55％、45％和42％；而對應時間煙曲霉素二環己烷鹽中煙曲霉素的原形含量分別保持在72％、43％、32％和30％；結果表明合成的胺基多元醇代煙曲霉素在蜂蜜中具有更好的穩定性，可以持續發揮作用。
此外，通過測定降解產物，胺基多元醇代煙曲霉素主要代謝產物除了煙曲霉醇和煙曲霉素的兩個光解產物，還有氨基多元醇，氨基多元醇本身屬于昆蟲等生物皮質的代謝組分，對生物和環境無毒，所以本發明的藥物具有更好的安全性。上述實施例中的實施方案可以進一步組合或者替換，且實施例僅僅是對本發明的優選實施例進行描述，并非對本發明的構思和范圍進行限定，在不脫離本發明設計思想的前提下，本領域中專業技術人員對本發明的技術方案作出的各種變化和改進，均屬于本發明的保護范圍。