本發明涉及一種伊潘立酮中間體的制備方法，具體涉及伊潘立酮中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽制備工藝的質量控制，以制備出高質量的伊潘立酮產品。
背景技術：
：：伊潘立酮是一種新型的非典型抗精神病藥物，它的研發經歷了一段漫長而曲折的發展歷程。伊潘立酮最先是由赫斯特.羅索制藥公司合成并且鑒定的，后來該公司由于某些原因放棄了對該藥品的進一步研發，將其開發權轉讓給了Titan制藥公司。由于一些原因，Titan制藥公司于1997年1月又將該藥物轉讓給了諾華公司。諾華公司對本品進行了開發，并進行了III期臨床試驗。2004年，Vanda制藥公司又從該公司取得了開發權，并對伊潘立酮進行了進一步研發。2009年5月6曰，由美國VandaPharma公司開發的伊潘立酮片劑(商品名為Fanapt)，獲得了FDA的批準并在美國上市，該藥在臨床上用于治療成年人的精神分裂癥。伊潘立酮，化學名3-甲氧基-4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]苯乙酮，結構式為關于伊潘立酮雜質研究的文獻，國內外都有報道。如《DevelopmentandValidationofRP-UPLCMethodfortheDeterminationofIloperidone,ItsRelatedCompoundsandDegradationProductsinBulkandDosageForm》(AmericanJournalofAnalyticalChemistry,2014,5,969-981)中列舉了5個雜質，結構式如下所示《伊潘立酮有關物質的合成》(中國醫藥工業雜志2014，45(7))中列舉了另外的2個雜質，結構式如下所示以上雜質中，雜質Imp-2、Imp-5、Imp-7和Imp-8是工藝雜質，雜質Imp-3是氧化降解雜質，雜質P88是活性代謝物，P95是失活代謝物。我們在伊潘立酮的研究過程中，發現了一個文獻沒有報道的新雜質：雜質ILPI-07，結構式為雜質ILPI-07在伊潘立酮精制過程中，采用重結晶的方法不能夠去除。經常的，伊潘立酮中雜質ILPI-07的含量大于0.15％，高于ICH對于雜質限度的要求。因此，伊潘立酮中雜質ILPI-07的研究及控制方法是一件非常有意義的工作。本發明通過對伊潘立酮產品中雜質ILPI-07的研究，確定伊潘立酮中ILPI-07的性質；通過對伊潘立酮中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽制備工藝的控制，制備出高質量的伊潘立酮產品。技術實現要素：：本發明提供一種伊潘立酮中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的制備方法，所述方法，步驟如下：(1)將氫氧化鉀加入到甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽；(2)加熱，控溫50～60℃反應2-3h；(3)冷至室溫，加無水MgSO4，攪拌0.8-1.2h，抽濾，濾液減壓濃縮；(4)加入丙酮，室溫攪拌0.4-0.6h，過濾，濾液攪拌下滴入飽和HCl甲醇溶液使pH＝2～3，抽濾，干燥，得白色固體。其中，甲醇的含水量小于0.5％，本發明在制備伊潘立酮的過程中，發現中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的質量和雜質ILPI-07相關，進而研究如何控制該雜質的含量。本發明的伊潘立酮合成路線如下：以4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽為原料，通過與鹽酸羥胺縮合得到(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽，再在堿性條件下環合制得異噁唑中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽，進一步與3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮反應制得伊潘立酮。本發明發現，在中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽制備過程中，通過控制所使用甲醇的含水量小于0.5％，能夠有效伊潘立酮中雜質ILPI-07小于0.15％。本發明所述雜質為一種新化合物，結構式為：稱為：ILPI-07。該化合物可以通過HPLC法對中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽進行分析和檢測時分離得到。本發明發現，ILPI-07雜質毒性大，它的存在將嚴重影響伊潘立酮原料藥的產品質量。本發明在研究過程中發現，當增加中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽制備過程中所使用甲醇的含水量時，伊潘立酮中的雜質ILPI-07的含量相應的增加，實驗結果如下表所示：表1批次甲醇含水量ILPI-07含量10.06％0.02％20.18％0.09％30.50％0.14％40.73％0.19％50.91％0.23％62.1％0.43％從上表可以確定甲醇中含水量與伊潘立酮中雜質ILPI-07的量呈比例關系。當甲醇中含水量在0.51％時，伊潘立酮中雜質ILPI-07的量為0.14％；當甲醇中含水量在0.73％時，伊潘立酮中雜質ILPI-07的量為0.19％；為符合生產要求，我們對ILPI-07做出了如下的限定：ILPI-07不超過0.15％。因此，控制雜質ILPI-07的關鍵是控制中間體6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的制備工藝。因此，我們選擇無水甲醇做溶劑，控制甲醇中的含水量小于0.5％，經過多批實驗，制備的伊潘立酮都符合要求。本發明對雜質ILPI-07的研究及控制方法，該方法對環合的溶劑進行限定，用含水量不大于0.5％的甲醇為環合反應溶劑，得到雜質含量小于限度的關鍵中間體，其雜質ILPI-07的含量不超過0.15％，可達到本發明的目的。附圖說明圖1為ILPI-07的Ms譜圖具體實施方式：以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為本發明的限制。實施例一：(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽的制備將4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶鹽酸鹽70g加入840mL乙醇中，攪拌加入鹽酸羥胺70g和三乙胺80ml，加熱回流約1h。冷至室溫左右，抽濾，用少量乙醇洗滌，干燥，得白色固體55g。實施例二：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽的制備將氫氧化鉀27g加入600mL甲醇中，加入(2,4-二氟苯基)-(4-哌啶基)甲酮肟鹽酸鹽55g，加熱反應約2.5h。冷至室溫，加適量無水MgSO4，攪拌約1h。抽濾，濾液減壓濃縮。加入丙酮500mL，室溫攪拌約0.5h，過濾，濾液攪拌下滴入鹽酸使pH＝2～3，抽濾，干燥，得白色固體35g。其中的甲醇含水量為0.4％。實施例三：伊潘立酮的制備將400mLDMF加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽32g，加入碳酸鉀35g、碘化鉀3.5g及3-甲氧基-4-(3-氯丙氧基)苯乙酮33.5g，加熱反應約7h。冷至室溫，抽濾，濾液攪拌下傾倒入1000mL冷水中，攪拌約2h，抽濾，水洗，干燥，得淺黃色粗品53g。乙醇重結晶后得到28g伊潘立酮，經過檢測ILPI-07的含量為0.12％。實施例四：檢測方法：HPLC法，色譜條件A.色譜柱：AgelaPromosilC184.6×250mm，5μm或其他等效色譜柱B.流動相A：pH5.0三乙胺磷酸鹽溶液(稱取約2.30g磷酸二氫銨，量取2ml三乙胺，加水1000ml使溶解，磷酸調節pH至5.0)流動相B：乙腈C.梯度程序：D.檢測波長：230nmE.柱溫：40℃F.進樣量：10μlG.流速：1.0ml/min甲醇含水量測定方法：按照水分測定法(中國藥典2015年版四部通則0832)進行測定，平行測定2份。(用滴定度為1.0ml/ml的卡爾費休液)。具體如下：使用市售費休氏試液(T＝1.0mg/mL)，精密稱取純化水5mg，用水分測定儀直接標定，得到卡爾費休滴定液的實際滴定度。精密稱取無水甲醇500mg，溶劑為無水甲醇，用水分測定儀直接測定，平行測定兩份樣品，取平均值。實施例五：雜質ILPI-07的分離，鑒定，光譜分析，毒性測定，以及在伊潘立酮質量控制中的應用：雜質ILPI-07采用液相HPLC方法分離，MS為439.3(M+H+)和ILPI-07的分子式C25H30N2O5和分子量438.22相符ILPI-07的Ms譜圖見圖1。ILPI-07可以在伊潘立酮樣品檢測中作為對照品使用，以測定伊潘立酮樣品中該成分的含量。當前第1頁1 2 3