本發明涉及化合物制備技術領域，具體涉及二硫赤糖醇的制備方法。
背景技術：
二硫赤糖醇(dte)是二硫蘇糖醇(dtt)的一個立體異構體。dtt的兩個羥基是蘇式構型，dte的兩個羥基是赤式構型。dte可作為巰基化dna的還原劑和去保護劑，也常用于蛋白質中二硫鍵的還原，用于阻止蛋白質中的半胱氨酸之間所形成的蛋白質分子內或分子間二硫鍵，其結構式為：
構建赤式構型的雙羥基是合成dte的難點之一，關于二硫赤糖醇的合成方法鮮有文獻報道。本發明在順式烯烴上進行順式加成得到赤式構型的產物，成功地開發了一條制備二硫赤糖醇的合成方法。該合成方法路線短，能夠得到較好的收率，具有很好的應用價值。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是提供一種制備二硫赤糖醇的方法，以廉價易得的順-1,4-二氯-2-丁烯為原料，首先和高錳酸鉀發生順式雙羥化反應，得到赤式構型的中間體(i)，然后再經過酯化反應(乙酰基保護)、親核取代反應、水解反應等步驟，制備二硫赤糖醇。該方法合成路線簡短、操作簡便、成本低、產率高、易于工業化生產的優點。
為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是：
一種制備二硫赤糖醇的方法，包括下列步驟：
(a)將順-1,4-二氯-2-丁烯溶于第一反應溶劑中，在低溫條件下，與高錳酸鉀發生順式雙羥化反應，得到式(i)1,4-二氯-2,3-二丁醇；
(b)將步驟(a)制備的式(i)1,4-二氯-2,3-二丁醇溶于第二反應溶劑中，加入適當的有機堿，與乙酸酐發生酯化反應，得到式(ii)1,4-二氯-2,3-二乙酸酯；
(c)在第三反應溶劑中，將步驟(b)制備的式(ii)1,4-二氯-2,3-二乙酸酯與硫代乙酸鉀在碘化鈉的催化作用下發生親核取代反應，得到式(iii)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯；
(d)在第四反應溶劑中，步驟(c)制備的式(iii)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯與酸性試劑發生水解反應，得到目標產物式(iv)二硫赤糖醇。
反應過程如路線(1)所示：
其中，步驟(a)中：
所述第一反應溶劑選自：水和丙酮的混合液、水和叔丁醇的混合液。優選地為水和丙酮的混合液，體積比為1：1.5～3；或優選地為水和叔丁醇的混合液，體積比為1：1.5～3；
所述順-1，4-二氯-2-丁烯與高錳酸鉀的摩爾量之比為1：1.0～1.5；優選地為，1:1.2；優選地，高錳酸鉀的加入方式為分批加入。
所述順式雙羥化反應的低溫條件為-5℃～5℃；優選地為，0℃～5℃。
所述順式雙羥化反應的時間為3～5小時；優選地，為5小時。
優選地，步驟(a)中所述雙羥化反應完成后，還可以包括步驟：加入硅藻土攪拌后抽濾，用適當溶劑萃取，水洗，干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進行打漿純化。萃取使用的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。
其中，步驟(b)中：
所述第二反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃或乙酸酐；優選地，為二氯甲烷。
所述有機堿為吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或n,n-二異丙基碳二亞胺；優選地，為三乙胺。
所述式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇與有機堿、乙酸酐的摩爾量之比為1：1.0-1.5：2.0～2.5；優選地，所述式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇與有機堿、乙酸酐的摩爾量之比為1：1.0：2.2。
所述酯化反應的溫度為50℃～80℃；優選地，為70℃。
所述酯化反應的時間為5～8小時；優選地，為8小時。
優選地，步驟(b)中，所述反應完成后，還包括步驟：蒸出所述溶劑，用適當溶劑萃取，水洗，干燥蒸干。
其中，步驟(c)中：
所述第三反應溶劑為n，n-二甲基甲酰胺或無水乙醇；優選地，為n，n-二甲基甲酰胺。
所述式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯、硫代乙酸鉀、碘化鈉的摩爾量之比為1：2.0～3.0：0.05；優選地，所述式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯、硫代乙酸鉀、碘化鈉的摩爾量之比為1:2.20:0.05。
所述親核取代反應的溫度為60℃～90℃；優選地，為80℃～90℃。
所述親核取代反應的時間為3～5小時；優選地，為5小時。
優選地，步驟(c)中所述親核取代反應完成后，還包括步驟：用適當溶劑萃取，水洗，有機層用活性炭脫色，干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進行打漿純化。萃取使用的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。
其中，步驟(d)中：
所述第四反應溶劑為甲醇或者乙醇；優選地，為甲醇。
所述酸性試劑為鹽酸、乙酰氯或醋酸；優選地，為乙酰氯。
所述式(iii)1.4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯與酸性試劑的摩爾量之比為1：2.0～3.0；優選地，所述式(iii)1.4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯與酸性試劑的摩爾量之比為1:3。
所述水解反應的溫度為20℃～25℃；優選地，為25℃。
所述水解反應的時間為4～7小時；優選地，為7h。
優選地，步驟(d)中所述反應完成后，還包括步驟：蒸干溶劑，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：3進行打漿純化。
本發明的有益效果在于：(1)本發明采用順-1，4-二氯-2-丁烯為原料，經過雙羥化、酯化、親核取代、水解等反應得到化合物二硫赤糖醇，合成路線簡短，收率高，收率可達78％；(2)本發明不涉及昂貴試劑的使用，成本低；(3)本發明的合成方法涉及的操作簡便、條件易控，易于工業化生產。
具體實施方式
結合以下具體實施例，對本發明作進一步的詳細說明。實施本發明的過程、條件、實驗方法等，除以下專門提及的內容之外，均為本領域的普遍知識和公知常識，本發明沒有特別限制內容。
實施例1
在三口瓶中將10g順-1,4-二氯-2-丁烯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)溶于60ml丙酮和20ml水中，降入冰水中至體系內溫為0℃-5℃，分三批加入15.16g高錳酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)。反應5小時，用tlc監測原料反應完全，抽濾除去固體，加入適量活性炭攪拌后抽濾，減壓蒸去丙酮，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥,蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：6升溫回流進行打漿純化。得到產物式(i)1，4-二氯-2，3-二丁醇8.5g，收率67％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.39(s,2h),3.79-3.84(m,4h),3.89(d,2h).ms(esi):calculatedfor[c4h8cl2o2h]+(m+h)+requiresm/z＝159.99,found:159.99.
在三口瓶中將10g順-1,4-二氯-2-丁烯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)溶于60ml丙酮和20ml水中，降入冰水中至體系內溫為0℃-5℃，分三批加入15.16g高錳酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)。反應3小時，用tlc監測原料反應完全，抽濾除去固體，加入適量活性炭攪拌后抽濾，減壓蒸去丙酮，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥,蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：6升溫回流進行打漿純化。得到產物式(i)1，4-二氯-2，3-二丁醇7.87g，收率62％。
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在三口瓶中將10g順-1，4-二氯-2-丁烯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)溶于60ml丙酮和30ml水中，降入冰水中至體系內溫為0℃-5℃，分三批加入15.16g高錳酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)。反應5小時，用tlc監測原料反應完全，抽濾除去固體，加入適量活性炭攪拌后抽濾，減壓蒸去丙酮，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥,蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：6升溫回流進行打漿純化。得到產物式(i)1，4-二氯-2，3-二丁醇6.7g，收率為53％。
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在三口瓶中將10g順-1，4-二氯-2-丁烯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)溶于60ml丙酮和20ml水中，降入冰水中至體系內溫為0℃-5℃，分三批加入12.64g高錳酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)。反應5小時，用tlc監測原料反應完全，抽濾除去固體，加入適量活性炭攪拌后抽濾，減壓蒸去丙酮，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：6升溫回流進行打漿純化。得到產物式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇6.2g，收率為49％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.39(s,2h),3.79-3.84(m,4h),3.89(d,2h).ms(esi):calculatedfor[c4h8cl2o2h]+(m+h)+requiresm/z＝159.99,found:159.99.
在三口瓶中將10g順-1,4-二氯-2-丁烯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)溶于60ml丙酮和20ml叔丁醇中，降入冰水中至體系內溫為0℃-5℃，分三批加入15.16g高錳酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)。反應5小時，用tlc監測原料反應完全，抽濾除去固體，加入適量活性炭攪拌后抽濾，減壓蒸去丙酮，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥,蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：6升溫回流進行打漿純化。得到產物式(i)1，4-二氯-2，3-二丁醇7.61g，收率60％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.39(s,2h),3.79-3.84(m,4h),3.89(d,2h).ms(esi):calculatedfor[c4h8cl2o2h]+(m+h)+requiresm/z＝159.99,found:159.99.
實施例2
在單口瓶中將2g式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇溶于20ml二氯甲烷中，加入1.27g三乙胺(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，再加入2.8ml乙酸酐(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下，加熱回流(70℃)反應。反應8小時，tlc檢測原料反應完全。蒸出乙酸酐，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用水溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進行打漿純化。得到式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯2.15g，收率為71％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.07(s,6h),3.61(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),3.75(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),5.25(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c8h12cl2o4h]+(m+h)+requiresm/z＝244.01,found:243.08.
在單口瓶中將2g式(i)1，4-二氯-2,3-二丁醇溶于20ml二氯甲烷中，加入1.49ml吡啶(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，再加入2.8ml乙酸酐(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下，加熱回流(70℃)反應。反應8小時，tlc檢測原料反應完全。蒸出乙酸酐，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用水溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進行打漿純化。得到式(ii)1，4-二氯-2，3-二乙酸酯1.97g，收率為65％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.07(s,6h),3.61(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),3.75(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),5.25(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c8h12cl2o4h]+(m+h)+requiresm/z＝244.01,found:243.08.
在單口瓶中將2g式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇溶于20ml二氯甲烷中，加入1.27g三乙胺(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，再加入3.2ml乙酸酐(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下，加熱回流(70℃)反應。反應8小時，tlc檢測原料反應完全。蒸出乙酸酐，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用水溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進行打漿純化。得到式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯2.09g，收率為69％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.07(s,6h),3.61(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),3.75(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),5.25(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c8h12cl2o4h]+(m+h)+requiresm/z＝244.01,found:243.08.
在單口瓶中將2g式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇溶于20ml四氫呋喃中，加入1.27g三乙胺(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，再加入2.8ml乙酸酐(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下，加熱回流(70℃)反應。反應8小時，tlc檢測原料反應完全。蒸出乙酸酐，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用水溶液洗滌，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進行打漿純化。得到式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯2.03g，收率為67％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝2.07(s,6h),3.61(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),3.75(dd,j＝12.0,4.0hz,2h),5.25(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c8h12cl2o4h]+(m+h)+requiresm/z＝244.01,found:243.08.
實施例3
在單口瓶中將5g式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯溶于20mln，n-二甲基甲酰胺中，加入0.2g碘化鈉(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，再加入5.85g硫代乙酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，加熱回流(80-90℃)反應。反應3～5小時，tlc檢測原料反應完全。加入乙酸乙酯，用水洗滌，分出有機相，用活性炭脫色1小時后抽濾，加入無水硫酸鈉干燥，蒸干。得到式(iii)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯4.65g，收率為70％。
1hnmr:(500mhz,cdcl3):δ＝2.07(s,6h),2.36(s,6h),3.07(dd,j＝14.0,6.5hz,2h),3.11(dd,j＝14.0,3.0hz,2h),5.15(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c12h18o6s2h]+(m+h)+requiresm/z＝323.06,found:323.05.
在單口瓶中將5g式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯溶于20ml無水乙醇中，加入0.2g碘化鈉(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，再加入5.85g硫代乙酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，加熱回流(80-90℃)反應。反應3～5小時，tlc檢測原料反應完全。加入乙酸乙酯，用水洗滌，分出有機相，用活性炭脫色1小時后抽濾，加入無水硫酸鈉干燥，蒸干。得到式(iii)1，4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯4.19g，收率為63％。
1hnmr:(500mhz,cdcl3):δ＝2.07(s,6h),2.36(s,6h),3.07(dd,j＝14.0,6.5hz,2h),3.11(dd,j＝14.0,3.0hz,2h),5.15(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c12h18o6s2h]+(m+h)+requiresm/z＝323.06,found:323.05.
在單口瓶中將5g式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯溶于20mln，n-二甲基甲酰胺中，加入0.2g碘化鈉(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，再加入4.63g硫代乙酸鉀(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，加熱回流(80-90℃)反應。反應3～5小時，tlc檢測原料反應完全。加入乙酸乙酯，用水洗滌，分出有機相，用活性炭脫色1小時后抽濾，加入無水硫酸鈉干燥，蒸干。得到式(iii)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯3.92g，收率為59％。
1hnmr:(500mhz,cdcl3):δ＝2.07(s,6h),2.36(s,6h),3.07(dd,j＝14.0,6.5hz,2h),3.11(dd,j＝14.0,3.0hz,2h),5.15(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c12h18o6s2h]+(m+h)+requiresm/z＝323.06,found:323.05.
實施例4
單口瓶中將5g式(iii)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯溶于15ml甲醇溶液中，加入5ml濃鹽酸溶液(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下反應，反應溫度為25℃。反應4～7小時，用tlc檢測原料反應完全后，蒸干溶劑，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：3進行打漿純化。得到式(iv)二硫赤糖醇1.68g，收率為70％。
1hnmr:(400mhz,d6-dmso):δ＝1.95-2.10(dd,j＝9.2,7.2hz,2h),2.66-2.83(dd,j＝12.0,10.0hz,2h),4.97(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c4h10o2s2h]+(m+h)+requiresm/z＝155.02,found:155.02.
單口瓶中將5g式(iii)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯溶于15ml甲醇溶液中，加入2.03ml乙酰氯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下反應，反應溫度為25℃。反應4～7小時，用tlc檢測原料反應完全后，蒸干溶劑，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：3進行打漿純化。得到式(iv)二硫赤糖醇1.46g，收率為61％。
1hnmr:(400mhz,d6-dmso):δ＝1.95-2.10(dd,j＝9.2,7.2hz,2h),2.66-2.83(dd,j＝12.0,10.0hz,2h),4.97(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c4h10o2s2h]+(m+h)+requiresm/z＝155.02,found:155.02.
單口瓶中將5g式(iii)1,4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯溶于15ml乙醇溶液中，加入3.05ml乙酰氯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下反應，反應溫度為25℃。反應4～7小時，用tlc檢測原料反應完全后，蒸干溶劑，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：3進行打漿純化。得到式(iv)二硫赤糖醇1.73g，收率為72％。
1hnmr:(400mhz,d6-dmso):δ＝1.95-2.10(dd,j＝9.2,7.2hz,2h),2.66-2.83(dd,j＝12.0,10.0hz,2h),4.97(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c4h10o2s2h]+(m+h)+requiresm/z＝155.02,found:155.02.
單口瓶中將5g式(iii)1，4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯溶于15ml甲醇溶液中，加入3.05ml乙酰氯(國藥集團上海化學試劑公司，化學純)，氮氣保護下反應，反應溫度為25℃。反應4～7小時，用tlc檢測原料反應完全后，蒸干溶劑，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：3進行打漿純化。得到式(iv)二硫赤糖醇1.87g，收率為78％。
1hnmr:(400mhz,d6-dmso):δ＝1.95-2.10(dd,j＝9.2,7.2hz,2h),2.66-2.83(dd,j＝12.0,10.0hz,2h),4.97(s,2h).ms(esi):calculatedfor[c4h10o2s2h]+(m+h)+requiresm/z＝155.02,found:155.02.
綜上所述，本發明的制備二硫赤糖醇的方法具有合成路線簡短、操作簡便、成本低、產率高、易于工業化生產的優點。
本發明的保護內容不局限于以上實施例。在不背離發明構思的精神和范圍下，本領域技術人員能夠想到的變化和優點都被包括在本發明中，并且以所附的權利要求書為保護范圍。