本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及地喹氯銨及其類似物的制備方法。
背景技術：
地喹氯銨(CAS：522-51-0)，又名克菌定，為廣譜抗菌藥，主要用于急性咽喉炎，口腔殺菌消炎等。地喹氯銨是一種陽離子表面活性劑，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌及白色念珠菌、螺旋體等均有殺滅作用。
地喹氯銨口腔用藥后可以有效地殺滅導致口腔潰瘍的細菌。臨床研究在使用常規治療口腔潰瘍的基礎上，加用具有抗菌消炎作用的地喹氯銨含片，結果治療組的總有效率達90.7％，且未見不良反應的發生。地喹氯銨治療輕、中度口腔潰瘍具有療效顯著、使用方便、患者易于接受、副作用少等優點，值得臨床推廣使用。
地喹氯銨的特點是殺菌范圍廣、作用快、效力強，幾乎無毒性和刺激性，而且其活性不受唾液和血清的影響，也不會被血液吸收，服用后隨糞便排出體外。從毒性實驗來看，該產品是一個安全性極高的品種，對孕婦、哺乳期婦女的危害性也很小。
隨著環境的惡化，口腔和咽喉部疾病已成為常見病，多發病。地喹氯銨在臨床上一直得到廣泛的應用。
中國專利CN103387537A公開了一種化合物地喹氯銨的制備方法，該發明采用無毒的異戊醇作為反應溶劑，制備得到地喹氯銨，產物收率約為45％。如何提高地喹氯銨的收率是技術人員一直致力解決的問題。
技術實現要素：
本發明人發現，采用本發明方法制備地喹氯銨及其類似物，能夠提高產物收率。
本發明的一個目的是提供一種制備地喹氯銨及其類似物的方法，本發明的再一個目的是提供一種高收率制備地喹氯銨及其類似物的方法。
本發明第一方面提供一種制備式I化合物的方法，包括以下步驟：
(1)將式II化合物加入到含有Cl-和水的溶液中，反應；
(2)向步驟(1)的產物中加入氧化劑，反應；
其中，R和R1各自獨立地選自H原子和C1～C6烷基，n為4～20。
在一個實施方案中，步驟(1)的產物中含有碘離子，步驟(2)加入的氧化劑能夠將碘離子氧化成為碘單質。
發明人出人意料地發現，在含水的溶液中，碘離子被氧化為碘單質的反應更容易發生，且發生得更充分，通過將碘離子轉化為碘單質，使得式I化合物(如地喹氯銨)的產率更高。
發明人還發現，使用不含水的溶劑(例如甲醇)作為反應溶劑時，碘離子的氧化反應不容易發生，式I化合物(如地喹氯銨)的產率較低。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，所述含有Cl-和水的溶液為含HCl和水的溶液，優選為鹽酸。
在一個實施方案中，所述鹽酸中HCl的濃度為20wt％以上，優選20～37wt％，再例如20～30wt％。
使用鹽酸作為反應原料，不會引入其他鹽基離子，有利于產物的提純。
使用高濃度鹽酸(HCl濃度約20～37wt％)作為反應原料，其中Cl-離子的濃度較高，有利于反應平衡向生成式I化合物(如地喹氯銨)的方向進行。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，其中步驟(1)，將每4～6mol的式II化合物加入到15～20L含有Cl-和水的溶液中，反應。
每4～6mol的式II化合物加入到15～20L含有Cl-和水的溶液中反應，有利于式II化合物在溶液中充分地分散和反應，避免式II化合物因溶劑過少發生聚團，不能充分參與反應。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，所述氧化劑是液體或固體，優選為液體；
優選地，所述氧化劑包括以下物質的一種或多種：過氧化氫、Oxone和過氧乙酸；
優選地，所述氧化劑包括以下物質的一種或多種：過氧化氫水溶液、Oxone水溶液和過氧乙酸水溶液。
優選地，所述氧化劑為1～5wt％(例如3wt％)的過氧化氫水溶液；
優選地，每15～20L(例如18L)含有Cl-和水的溶液中，加入5～7L(例如6L)所述過氧化氫水溶液，優選所述過氧化氫水溶液的加入速度為20～50mL/分鐘，例如30～40mL/分鐘。
優選地，所述氧化劑為0.3～0.8mol/L(例如0.5mol/L)的Oxone水溶液；
優選地，每15～20L(例如18L)含有Cl-和水的溶液中，加入8～13L(例如10L)所述Oxone水溶液，優選所述Oxone水溶液的加入速度為30～70mL/分鐘，例如50～60mL/分鐘。
優選地，所述氧化劑為0.3～0.8mol/L(例如0.5mol/L)的過氧乙酸水溶液；
優選地，每15～20L(例如18L)含有Cl-和水的溶液中，加入8～13L(例如10L)所述過氧乙酸水溶液，優選所述過氧乙酸水溶液的加入速度為30～70mL/分鐘，例如50～60mL/分鐘。
發明人發現，若氧化劑加入速度過慢，反應時間太長，效率太低；若氧化劑加入速度過快，反應可能會很劇烈，導致會導致發生噴料等不良后果。上述氧化劑的加入速度有利于反應順利進行。
在一個實施方案中，本發明任一項的的制備式I化合物的方法，所述氧化劑能夠將碘離子氧化成碘單質，所述氧化劑不能將氯離子氧化。
發明人發現，過氧化氫，Oxone和過氧乙酸能夠選擇性地將碘離子氧化成碘單質，而不氧化氯離子。而且，過氧化氫，Oxone和過氧乙酸反應后的產物很容易通過后續處理步驟去除，基本無殘留。
在一個實施方案中，本發明任一項的的制備式I化合物的方法，具有以下一項或多項特征：
a)步驟(1)中，反應在回流狀態下進行；
b)步驟(1)中，反應的溫度為含有Cl-和水的溶液的沸點溫度(例如60～110℃，再例如80～110℃)；
c)步驟(1)中，反應的時間為1～2小時；
d)步驟(1)中，HCl與式II化合物的摩爾比大于或等于1，優選大于或等于1.5。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，具有以下一項或多項特征：
e)步驟(2)中，反應的溫度為40～70℃(例如50℃)；
f)步驟(2)中，反應至游離碘離子基本上全部被氧化成為碘單質為止。
在一個實施方案中，步驟(1)中，反應是在常壓下進行。
步驟(2)的反應溫度在40～70℃(例如50℃)有利于氧化還原反應順利進行。
此外，發明人發現，在40～70℃(例如50℃)的溫度下，生成的碘單質的顆粒較小，分散性好，便于通過升華的步驟去除。若溫度太低，則反應時間太長，或者不徹底，甚至可能形成碘單質成大顆粒發生包裹產物。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，還包括以下步驟的一步或多步：
(3)使步驟(2)的產物中的碘單質升華，
優選地，加熱步驟(2)的產物使其中的碘單質升華，
進一步優選地，加熱溫度為約70～90℃，例如80～90℃；
可選地，還在加熱時向步驟(2)的產物中通氣，例如通空氣；
可選地，還通過冷凝并收集升華出的碘單質。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，還包括以下步驟：
(4)對所得式I化合物進行以下一步或多步處理：結晶、過濾、洗滌、脫色和重結晶。
加熱步驟(2)的產物使其中的碘單質升華的方法，既可以將碘單質從產物中充分分離，又可以通過進一步冷凝將碘單質回收，實現原料的充分利用。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，其具有以下一項或多項特征：
g)以式II化合物為原料計，式I化合物的收率大于或等于60％，優選大于或等于70％。
h)式I化合物的純度大于或等于95％，優選大于或等于98％，再優選大于或等于99％。
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，其具有以下一項或多項特征：
i)R為甲基、乙基或丙基；
j)R1為H原子；
k)n＝8～12；
在一個實施方案中，本發明任一項的制備式I化合物的方法，式I化合物為地喹氯銨，式II化合物為地喹碘銨。
在一個實施方案中，C1～C6烷基是指飽和的直鏈或支鏈一價烴基，具有1～6個碳原子，例如1～5個碳原子，再例如1～4個碳原子，再例如1～3個碳原子，包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基等。
在一個實施方案中，所述氧化劑不具有將Cl-氧化成Cl2的氧化能力。
在一個實施方案中，所述氧化劑具有能將I-氧化成I2的氧化能力。
在一個實施方案中，地喹氯銨主要由以下反應合成：以4-氨基喹哪啶(3)和1,10-二碘癸烷為起始原料，在溶劑硝基苯中反應，得到地喹碘銨(2)，再用地喹碘銨(2)制備地喹氯銨(1)，反應式如下：
在本文中，所述地喹氯銨及其類似物是指具有式I結構的化合物。
本文中如無特別說明，所有百分數均代表質量分數。
本發明的有益技術效果
本發明的一些實施例具有如下的一項或多項有益效果：
1)一些實施例制備地喹氯銨的方法，通過去除溶液中的碘離子，使反應向生成產物的方向進行，提高了地喹氯銨的收率；
2)一些實施例制備地喹氯銨的方法，去除碘離子的方式是：將地喹碘銨加入到含Cl-和水的溶液中反應，并通過加入氧化劑的方式將碘離子氧化成碘單質；
上述方法既提高地喹氯銨的收率，又能回收得到的單質碘，還有便于產物的提純；
3)一些實施例制備地喹氯銨的方法，通過加熱的方式使溶液中的碘單質升華，進一步通過冷凝的方式回收碘單質，減少了廢棄物的排放，提高了原料的利用；
4)一些實施例制備地喹氯銨的方法，采用過氧化氫，Oxone和過氧乙酸或它們的水溶液作為氧化劑，具有成本低，操作簡單，反應后無殘留的優點；
5)一些實施例制備地喹氯銨的方法，具有產物的總收率高、操作簡單、生產成本低、產品質量穩定、產物純化方便、副產物易于回收資源化等一項或多項優點，適合于工業化生產。
具體實施方式
現在將詳細提及本發明的具體實施方案。盡管結合這些具體的實施方案描述本發明，但應認識到不打算限制本發明到這些具體實施方案。相反，這些實施方案意欲覆蓋可包括在由權利要求限定的發明精神和范圍內的替代、改變或等價實施方案。在下面的描述中，闡述了大量具體細節以便提供對本發明的全面理解。本發明可在沒有部分或全部這些具體細節的情況下被實施。在其它情況下，為了不使本發明不必要地模糊，沒有詳細描述熟知的工藝操作。
當與本說明書和附加權利要求中的“包括”、“方法包括”、“裝置包括”或類似語言聯合使用時，單數形式“某”、“某個”、“該”包括復數引用，除非上下文另外清楚指明。除非另外定義，本文中使用的所有技術和科學術語具有本發明所屬技術領域的普通技術人員通常理解的相同含義。最后應當說明的是：以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非對其限制；盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細的說明，所屬領域的普通技術人員應當理解：依然可以對本發明的具體實施方式進行修改或者對部分技術特征進行等同替換；而不脫離本發明技術方案的精神，其均應涵蓋在本發明請求保護的技術方案范圍當中。
下述具體實施方式中，以地喹碘銨(一種式II化合物)和地喹氯銨(一種式I化合物)為例，描述本發明的制備方法。
下述具體實施方式中涉及到的物質的結構式、中文名稱及CAS號如表1所示。
表1
下述具體實施方式中涉及的地喹碘銨由以下方法合成：
地喹碘銨的合成
將4-氨基喹哪啶4kg(25.3mol)、雙碘癸烷4.3kg(10.9mol)、硝基苯9L投入到反應罐中，攪拌，加熱升溫至150～160℃，維持溫度反應6小時，冷卻至室溫，過濾，分別用甲醇泡洗2次(每次4L)，濾干，用5％鹽酸溶液泡洗2次，水洗至pH為6，濾干，再用適量甲醇淋洗一次，濾干，60-70℃烘干，得灰黃色粉末，即癸烷1，10-雙(4-氨基喹哪啶碘代)鹽(簡稱地喹碘銨)。所得地喹碘銨質量3.64kg，收率約47％。經檢測，地喹碘銨熔點為300-308℃。
對比例1地喹氯銨的合成(甲醇+干燥氯化氫氣體法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和甲醇40L投入到反應罐中，升溫回流30分鐘，通入干燥的氯化氫氣體至飽和，通畢，保溫2小時。然后減壓蒸出甲醇約為28L，冷卻至室溫，冷凍析結晶放置過夜，濾干，先用5％鹽酸溶液泡洗兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得淺灰白色粉末，即地喹氯銨粗品2.69kg。收率100.5％。熔點大于308℃分解。加入30倍的沸水和1％的針劑用活性炭脫色并重結晶，得到1.3kg的白色結晶狀的地喹氯銨。收率50％。經檢測，地喹氯銨純度為95.3％
實施例1地喹氯銨的合成(20wt％鹽酸+過氧化氫法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為20wt％的鹽酸18L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(回流溫度約100～110℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以30mL/分鐘的速度緩慢滴入3wt％的過氧化氫水溶液6L(含過氧化氫約5.29mol)，充分快速攪拌溶液，并在50℃保溫1小時。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至約90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.08kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率78％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為97.3％。
實施例2地喹氯銨的合成(30wt％鹽酸+過氧化氫法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為30wt％的鹽酸10L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(溫度約80～90℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以30mL/分鐘的速度緩慢滴入3wt％的過氧化氫水溶液6L(含過氧化氫約5.29mol)，充分快速攪拌溶液，并在50℃保溫1小時。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至約90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.61kg。地喹氯銨粗品的收率約97％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.24kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率84％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為98.0％。
實施例3地喹氯銨的合成(37wt％鹽酸+過氧化氫法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為37wt％的鹽酸10L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(溫度約60～80℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以30mL/分鐘的速度緩慢滴入3wt％的過氧化氫水溶液6L(含過氧化氫約5.29mol)，充分快速攪拌溶液，并在50℃保溫1小時。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至約80℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.61kg。地喹氯銨粗品的收率約97％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.38kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率89％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為98.6％。
實施例4地喹氯銨的合成(20wt％鹽酸+Oxone法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為20wt％的鹽酸13L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(溫度約100～110℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度緩慢加入0.507mol/L的Oxone的水溶液10L(含Oxone約5.07mol)，同時充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當補充鹽酸。滴加完畢后，50℃保溫1小時。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.08kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率78％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為97.4％。
實施例5地喹氯銨的合成(30wt％鹽酸+Oxone法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為30wt％的鹽酸13L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(回流溫度約80～90℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度緩慢加入0.507mol/L的Oxone的水溶液10L(含Oxone約5.07mol)，同時充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當補充鹽酸。滴加完畢后，50℃保溫1小時。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.27kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率85％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為97.8％。
實施例6地喹氯銨的合成(37wt％鹽酸+Oxone法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度為37wt％的鹽酸13L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(溫度約60～80℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度緩慢加入0.507mol/L的Oxone的水溶液10L(含Oxone約5.07mol)，同時充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當補充鹽酸。滴加完畢后，50℃保溫1小時。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至80℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.63kg。地喹氯銨粗品的收率約98％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.32kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率87％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為99.1％。
實施例7地喹氯銨的合成(20wt％鹽酸+過氧乙酸法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度約20wt％的鹽酸13L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(回流溫度約100～110℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度向溶液中緩慢滴入0.507mol/L的過氧乙酸的水溶液10L(含有約5.07mol過氧乙酸)，同時充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當補充鹽酸。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.03kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率76％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為97.1％。
實施例8地喹氯銨的合成(30％鹽酸+過氧乙酸法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度約30wt％的鹽酸13L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(溫度約80～90℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度向溶液中緩慢滴入0.507mol/L的過氧乙酸的水溶液10L(含有約5.07mol過氧乙酸)，同時充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當補充鹽酸。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至90℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.67kg。地喹氯銨粗品的收率約100％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到2.22kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率83％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為98.6％。
實施例9地喹氯銨的合成(37％鹽酸+過氧乙酸法)
將地喹碘銨3.6kg(5.07mol)和濃度約37wt％的鹽酸13L投入到反應罐中，攪拌并升溫回流(溫度約60～80℃)，反應1小時。
將反應罐中溶液待降溫到50℃，以50mL/分鐘的速度向溶液中緩慢滴入0.507mol/L的過氧乙酸的水溶液10L(含有約5.07mol過氧乙酸)，同時充分快速攪拌溶液。如果液面明顯降低，適當補充鹽酸。觀察到溶液顏色變深，并有顆粒狀的碘單質生成。
將反應罐中溶液升溫至80℃，并向溶液中通入空氣，使碘單質升華，并以冷凝器收集升華出來的碘。待溶液的顏色由深棕變為淺棕時，停止加熱和通空氣，攪拌，待溶液溫降至室溫。
將反應罐中的溶液冷凍，并放置過夜，使地喹氯銨結晶。過濾溶液得到地喹氯銨結晶，用甲醇洗滌兩次，再用水泡洗至pH為6～7，出料，干燥得灰黃色粉末，即地喹氯銨粗品2.63kg。地喹氯銨粗品的收率約98％(從地喹碘銨算起)，熔點大于310℃，同時分解。
向地喹氯銨粗品中加入30倍質量的沸水和1％的針劑用活性炭脫色，并重結晶，得到1.98kg的白色結晶狀的地喹氯銨，收率86％(從地喹碘銨算起)。經檢測，該地喹氯銨純度為98.4％。
實施例1～9制備地喹氯銨的方法與對比例1相比，能夠大幅提高地喹氯銨的收率，得到高純度的藥地喹氯銨。實施例1～9的方法簡單易操作，能大幅降低地喹氯銨的生產成本，且反應條件溫和，適合于工業化生產。
上述具體實施方式中，地喹氯銨純度檢測方法如下：
取地喹氯銨樣品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸40ml，微熱并回流溶解后，乘熱加醋酸汞試液5ml，冷卻，加結晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯純藍色，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml的高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當于26.38mg的地喹氯銨C30H40Cl2N4。
最后應當說明的是：以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非對其限制；盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細的說明，所屬領域的普通技術人員應當理解：依然可以對本發明的具體實施方式進行修改或者對部分技術特征進行等同替換；而不脫離本發明技術方案的精神，其均應涵蓋在本發明請求保護的技術方案范圍當中。