本發明涉及藥物組合物領域,確切地說是一種二氟潑尼酯的制備方法。
背景技術:
二氟潑尼酯是皮質類固醇潑尼松龍的二氟化衍生物,具有較強的抗炎鎮痛作用。他原本是Pfizer公司開發的凝膠劑和霜劑,2006年由Sirion公司從日本千壽制藥株式會社得到的眼用乳劑的授權。目前美國上市的二氟潑尼酯眼用制劑為Sirion Therapeutics公司生產的,商品名為Durezol的0.05%二氟潑尼酯眼用乳劑,用于治療術后炎癥和疼痛。二氟潑尼酯眼用乳劑的III期臨床試驗獲得了肯定性結果,在此項試驗中該藥可快速解決眼科手術后的眼部炎癥,既有效又安全。該藥的獨特結構是藥物成分能快速進入類固醇角質層,可更快解決前房細胞的炎癥與前防水閃光問題。該藥市場前景十分廣闊。
現在無論是國外的二氟潑尼酯的制備方法還是國內的二氟潑尼酯的制備方法,都存在不足,需要在工藝上改進。
技術實現要素:
針對上述缺陷,本發明解決的技術問題在于提供一種二氟潑尼酯的制備方法,原料氫化可的松-21-醋酸酯容易制得且價格較低,合成路線較短,成本較低,反應條件溫和,收率較高,便于工業上生產。
為了解決以上的技術問題,本發明的二氟潑尼酯的制備方法,包括如下步驟:
步驟一:合成中間體二
將氫化可的松-21-醋酸酯加至容器內,加入DMF和吡啶,攪拌,固體不溶,緩慢升溫至40-60℃,滴加入甲磺酰氟,加畢后呈淡黃色渾濁液,升溫至60-100℃,反應液先變澄清后變渾濁,反應1-3h,監控反應結束,停止加熱,降至室溫,加至甲醇中析晶,降溫至-5-5℃攪拌后過濾,得到白色的固體中間體二,4,9(11)-二烯孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯;
步驟二:合成中間體三
將中間體二與DMAP、吡啶以及乙腈加至容器中,加入丁酸酐,攪拌,升溫至60-100℃反應20-30h后監控反應結束,降至室溫,濃縮乙腈,降至室溫攪拌0.5-2h后過濾,用少量溶劑洗滌,得到白色的固體中間體三,4,9(11)-二烯-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯
步驟三:合成中間體四
將中間體三與二氧六環加至容器中,氮氣置換,加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷,室溫條件下攪拌反應過夜,監控反應結束,濃縮二氧六環,用DCM溶解,過濾不溶物,然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM,得到棕色油狀物,柱層析得到白色的固體中間體四,孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯;
步驟四:合成中間體五
將中間體四與乙酸異丙烯酯加至容器中,緩慢滴加濃硫酸,滴畢攪拌10-30min后升溫至60-100℃反應0.5-3h,監控反應結束,降溫至30-40℃,加入三乙胺淬滅反應,加入水,用EA萃取2-6次,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉,濃縮EA得到棕色油狀物,柱層析后得到白色的固體中間體四,孕甾1,3,5,9(11)-四烯-3,20-二酮-3,21-二乙酸酯-17α-丁酸酯;
步驟五:合成中間體六
將中間體五與乙腈加至容器中,降溫至-10-5℃,加入Selectfluor試劑與乙腈的混合物,加畢,保溫攪拌反應3-6h,監控反應結束,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到淡棕黃色固體混旋體;將混旋體與乙酸加至另一容器內,通入HCl氣體,直至固體完全溶解,繼續攪拌反應4-6h,監控反應結束,加入水析晶,過濾,得到棕色的固體中間體六,孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯;
步驟六:合成中間體七
將中間體六與二氧六環加容器中,加入高氯酸,攪拌,緩慢加入NBS,溶液澄清,室溫條件下反應3-8h,監控反應結束,用亞硫酸鈉溶液淬滅反應,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到中間體七,6α-氟-9β-溴-11β-羥基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯;
步驟七:合成中間體八
將中間體七與丙酮加至容器中,加入碳酸鈉,升溫至回流反應過夜,監控反應結束,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到棕色油狀物,柱層析得到白色的固體中間體八,6α-氟-9β,11β-環氧-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯;
步驟八:合成二氟潑尼酯
將中間體八與聚四氟乙烯加至反應瓶中,降溫至-30--20℃,加入HF吡啶溶液,保溫攪拌反應2-6h,監控反應結束,用20%氫氧化鈉溶液調pH至7-8,再用酸洗,飽和食鹽水洗,分出DCM層,無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM,得到棕黃色油狀的液體,柱層析得到白色固體成品二氟潑尼酯,6α,9α-氟-11β-羥基-4-烯-孕甾-3,20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。
優選地,在步驟一中,將氫化可的松-21醋酸酯加至三口反應瓶中,加入DMF和吡啶,攪拌,固體不溶,緩慢升溫至50℃,滴加入甲磺酰氯,升溫至80-85℃,反應1-3h,TLC監控反應結束,停止加熱,降至室溫,降至加至甲醇中析晶,降溫至0℃攪拌1h后過濾,得到白色的固體中間體二,其中,氫化可的松-21醋酸酯與甲磺酰氯的摩爾當量為1∶1.2-2.8,吡啶的摩爾當量為3-5,DMF為5ml/g-15ml/g。
優選地,在步驟二中,將中間體二與DMAP,吡啶以及乙腈加至三口瓶中,加入丁酸酐,攪拌,升溫至80-85℃反應22-25h后,TLC監控反應結束,降至室溫,濃縮乙腈,降至室溫攪拌1h后過濾,用少量乙腈洗滌,得到白色的固體中間體三,其中,中間體二與丁酸酐的摩爾比例為1∶10-20,DMAP為催化量,吡啶的摩爾當量為6-11,乙腈當量為5ml/g-10ml/g。
優選地,步驟三中,將中間體三與二氧六環加至三口瓶中,氮氣置換,加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷,室溫條件下攪拌反應過夜,TLC監控反應結束,濃縮二氧六環,用DCM溶解,過濾不溶物,然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM,得到棕色油狀物,柱層析得到白色的固體中間體四,其中,中間體三:DDQ的摩爾比例為1∶1.2-3,叔丁基二甲基氯硅烷為催化量。
優選地,步驟四中,將中間體四與乙酸異丙烯酯加至三口瓶中,緩慢滴加濃硫酸,滴畢攪拌15min后升溫至80-85℃反應0.5-2h,TLC監控反應結束,降溫至32-37℃,加入三乙胺淬滅反應,加入水,用EA萃取3次,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉,濃縮EA得到棕色油狀物,柱層析后得到白色的固體中間體五,其中,中間體四、乙酸異丙烯酯、濃硫酸與三乙胺的摩爾比為1∶2-10∶0.05-1∶0.5-10。
優選地,在步驟五中,將中間體五與乙腈加至三口瓶中,降溫至-10-5℃,加入Selectfluor試劑與乙腈的混合物,加畢,保溫攪拌反應4-6h,TLC監控反應結束,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到淡棕黃色固體混旋體;將混旋體與乙酸加至另一個三口瓶中,通入HCl氣體,直至固體完全溶解,繼續攪拌反應4-6h,TLC監控反應結束,加入水析晶,過濾,得到棕色的固體中間體六,其中,中間體五與Selectfluor試劑的摩爾當量為1∶1.1-3,混旋體與乙酸的摩爾當量為1∶5-10。
優選地,在步驟六中,將中間體六與二氧六環加至三口瓶中,加入高氯酸,攪拌5-40min后,緩慢加入NBS,溶液澄清,室溫條件下反應4-6h,TLC監控反應結束,用亞硫酸鈉溶液淬滅反應,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到中間體七,其中,中間體六、高氯酸與NBS的摩爾當量為1∶0.5-1∶3-5。
優選地,步驟七中,將中間體七與丙酮加至三口瓶中,加入碳酸鈉,升溫至回流反應過夜,TLC監控反應結束,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到棕色油狀物,柱層析得到白色的固體中間體八,其中,中間體七與碳酸鈉的摩爾當量為1∶2-5。
優選地,步驟八中,將中間體八與聚四氟乙烯加至反應瓶中,降溫至-30--20℃,加入HF吡啶溶液,保溫攪拌反應2-6h,TLC監控反應結束,用氫氧化鈉溶液調pH至7-8,再用酸洗,飽和食鹽水洗,分出DCM層,無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM,得到棕黃色油狀的液體,柱層析得到白色固體成品二氟潑尼酯,其中,中間體八與氟化試劑的摩爾當量為1∶50-150。
本發明涉及到的某一些技術術語如下:
DCM:二氯甲烷;
DMF:N,N-二甲基甲酰胺;
DMAP:二甲氨基吡啶;
EA:乙酸乙酯;
Selectfluor試劑:1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽;
DDQ:二氯二氰基苯醌;
NBS:N-溴代琥珀酰亞胺。
與現有技術相比,本發明的二氟潑尼酯的制備方法,原料氫化可的松-21-醋酸酯容易制得且價格較低,合成路線較短,成本較低,反應條件溫和,收率較高,便于工業上生產。
具體實施方式
為了本領域的技術人員能夠更好地理解本發明所提供的技術方案,下面結合具體實施例進行闡述。
本案將可由以下的實施例說明而得到充分了解,使得熟習本技藝之人士可以據以完成之,然本案之實施例并非可由下列而被限制其實施型態。
本實施例的二氟潑尼酯的制備方法如下:
第一步:中間體2:4,9(11)-二烯孕甾-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯
將20.2g氫化可的松-21醋酸酯加至250ml三口反應瓶中,加入100mlDMF和17.4g吡啶,攪拌,固體不溶,緩慢升溫至50℃左右,滴加入14.9g甲磺酰氯,完全加入后呈淡黃色。升溫至82℃,反應液先變澄清后變渾濁,反應2h,TLC監控反應結束,停止加熱,降至室溫,將反應液加至300ml甲醇中析晶,降溫至0℃左右攪拌1h后過濾,得到白色固體18.5g,收率95.85%,純度≥98%。
第二步:中間體3:4,9(11)-二烯-17α,21-二羥基-3,20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯
將9.7g中間體2與0.97gDMAP,14.8g吡啶以及50ml乙腈加至250ml三口瓶中,加入59.8g丁酸酐,攪拌,升溫至83℃反應23h后TLC監控反應結束,降至室溫,濃縮乙腈,降至室溫攪拌1h后過濾,用少量乙腈洗滌,得到白色固體10.3g,收率90%,純度≥98%。
第三步:中間體4:孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯
將9.1中間體3與45ml二氧六環加至100ml三口瓶中,氮氣置換,加入6.8gDDQ以及催化量的叔丁基二甲基氯硅烷,室溫條件下攪拌反應過夜,TLC監控反應結束,濃縮二氧六環,用DCM溶解,過濾不溶物,然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM,得到棕色油狀物,柱層析得到白色固體7.7g,收率85%,純度≥98%。
第四步:中間體5:孕甾1,3,5,9(11)-四烯-3,20-二酮-3,21-二乙酸酯-17α-丁酸酯
將4.5g中間體4與36ml乙酸異丙烯酯加至100ml三口瓶中,緩慢滴加0.5ml濃硫酸,滴畢攪拌15min后升溫至85℃反應1h,TLC監控反應結束,降溫至35℃左右,加入2ml三乙胺淬滅反應,加入水,用EA萃取3次,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉,濃縮EA得到棕色油狀物,柱層析后得到白色固體4.0g,收率80.65%,純度≥97%。
第五步:中間體6:孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯
將3.7g中間體5與20ml乙腈加至50ml三口瓶中,降溫至-6℃,加入3.2gSelectfluor試劑與6ml乙腈的混合物,加畢,保溫攪拌反應5h,TLC監控反應結束,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到淡棕黃色固體3.2g混旋體;將混旋體與16ml乙酸加至100ml三口瓶中,通入HCl氣體,直至固體完全溶解,繼續攪拌反應5h,TLC監控反應結束,加入水析晶,過濾,得到棕色固體3.0g,收率80%,純度≥98%。
第六步:中間體7:6α-氟-9β-溴-11β-羥基-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯
將2.4g中間體6與12ml二氧六環加至50ml三口瓶中,加入0.5g高氯酸,攪拌15min后,緩慢加入2.85gNBS,溶液澄清,室溫條件下反應5h,TLC監控反應結束,用10%亞硫酸鈉溶液淬滅反應,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到純品2.3g,收率80%,純度純度≥98%。
第七步:中間體8:6α-氟-9β,11β-環氧-1,4-二烯-孕甾-3,20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯
將1.7g中間體7與17ml丙酮加至50ml三口瓶中,加入0.6g碳酸鈉,升溫至回流反應過夜,TLC監控反應結束,加入水,EA萃取,分出EA層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮EA,得到棕色油狀物,柱層析得到白色固體1.2g,收率82%,純度≥99.0%
第八步:二氟潑尼酯:6α,9α-氟-11β-羥基-4-烯-孕甾-3,20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯
將200mg中間體8與5ml加至50ml聚四氟乙烯反應瓶中,降溫至-25℃,加入2ml的HF吡啶溶液,保溫攪拌反應4h,TLC監控反應結束,用30%的氫氧化鈉溶液調pH至7.5,再用酸洗,飽和食鹽水洗,分出DCM層,無水硫酸鈉干燥后濃縮DCM,得到棕黃色油狀的液體,柱層析得到160mg白色固體,收率80%,純度≥99.0%。
對所公開的實施例的上述說明,使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明。對這些實施例的多種修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的,本文中所定義的一般原理可以在不脫離本發明的精神或范圍的情況下,在其它實施例中實現。因此,本發明將不會被限制于本文所示的這些實施例,而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一致的最寬的范圍。