本發明涉及對映體拆分和檢測技術領域，具體地，涉及一種一種鹽酸右美托咪定中間體的拆分方法。
背景技術：
鹽酸右美托咪定是由芬蘭Orion Pharma公司和美國Abott公司合作研發的α2-腎上腺素受體激動劑，于2000年3月在美國首次上市。鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮靜和鎮痛的作用，與美托嘧啶相比，具有更強的選擇性，半衰期短，臨床上可用于重癥監護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮靜，同時，該藥物還能降低麻醉劑的用量，改善手術中血液動力學的穩定性和降低心肌局部缺血的發生率。鹽酸右美托咪定的化學名稱為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，具體結構如下：
鹽酸右美托咪定的方法消旋體的拆分得到的，而醫藥研發人員主要對消旋體的拆分進行了一些研究，但拆分效果不甚理想。
CN105254567A公開了一種制備鹽酸右美托咪定關鍵中間體的方法，該關鍵中間體為消旋化美托咪定，該方法公開了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法，盡管該方法條件溫和、操作方便，但是拆分收率不太理想，使得鹽酸右美托咪定的成本較高。
鑒于鹽酸右美托咪定的制備過程中消旋化美托咪定拆分過程中還存在較多問題，本領域仍需發展新的鹽酸右美托咪定的制備方法。
技術實現要素：
本發明目的在于克服現有的美托咪定直接拆分不理想的缺陷，提供一種拆分效率高且拆分收率高的拆分方法。
為了實現上述目的，本發明是通過以下方案實現的，一種鹽酸右美托咪定中間體的拆分方法，該拆分方法包括：
(1)將鹽酸右美托咪定中間體外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與磺化試劑接觸發生磺化反應得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
(2)步驟(1)得到的磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與賴氨酸乙酯在無水乙醇中攪拌成鹽反應，靜置抽濾得到(S)-鹽；
(3)將步驟(2)得到的(S)-鹽在氫氧化鈉水溶液中反應，反應結束后，二氯甲烷萃取反應液，有機相減壓濃縮，石油醚/二氯甲烷混合溶劑重結晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
本發明的發明人發現，由于咪唑1-N堿性較弱，采用常規L-酒石酸等拆分試劑效率較低，一般需要經過多次拆分才能達到光學純產物，而通過在苯環上引入磺酸基，磺酸更容易與一些特殊手性化合物結合，從而分離完成拆分，而磺化反應是可逆反應，在拆分后的產物回流即可脫除磺酸基，得到拆分后的手性化合物。因此，對于磺化反應以及磺化試劑并沒有特別的要求，只要使得苯環完成磺酸化即可，優選地，所述磺化劑為液體三氧化硫，液體三氧化硫與底物反應更快，且對底物結構影響小。本發明的步驟(1)中磺化反應的過程可以包括：先將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六環，然后升溫至80～90℃，滴加三氧化硫，滴畢，繼續反應1～2小時，減壓濃縮反應液，冷乙醇洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
在本發明中，步驟(1)中，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與三氧化硫的摩爾比為1：1.2～1.5。為了減少副產物，特別是砜的優選地，步驟(1)反應中還包括加入硫酸鈉，所述硫酸鈉的用量為4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10％～15％。
在本發明中，為了使得磺化反應更加徹底，用于磺化的磺化劑液體三氧化硫要大于外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的當量，優選地，步驟(2)中，所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與賴氨酸乙酯的摩爾比例為1：1～2。
在本發明中，賴氨酸乙酯可以通過商購得到，也可以根據現有技術中的方法得到，例如賴氨酸在氯化亞砜催化下能夠高收率與乙醇反應得到賴氨酸乙酯，酯化過程賴氨酸手性中心不會受到影響。
在本發明中，步驟(1)反應的產物為混合物，其組成主要為苯環4-位磺酸基產物，有少量苯環6-位磺酸基產物，令人高興的是，兩種產物在下步拆分反應中并沒有特別明顯的區別，都可以很好的完成對于(S)-產物的拆分。在本發明的條件下，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑磺化的轉化率達到98％以上。
為了提高拆分效率，步驟(2)的攪拌反應條件優選包括：反應溫度為75～85℃，反應時間為2～4小時。
在本發明中，步驟(3)采用氫氧化鈉水溶液，一方面使得磺酸基能夠更徹底脫除，另一方面，堿性條件可以使得目標產物游離出來，減少后處理工作量，優選情況下，步驟(3)的反應溫度為90～100℃。對于氫氧化鈉的水溶液并沒有特別的要求，例如摩爾濃度為2～4mol/L的氫氧化鈉溶液。
本發明的方法拆分得到的(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑在鹽酸的醇溶液中進行接觸反應即可得到鹽酸右美托咪定。在本發明中的反應過程可以根據常用手段進行監控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而本發明的方法中的反應后處理都是通過本領域常規的手段進行反應后處理，例如洗滌、過濾、結晶等。
本發明提供的鹽酸右美托咪定中間體的拆分方法，具有更高的拆分效率和拆分收率，具體地，本發明通過先磺化后采用手性化合物賴氨酸乙酯結合拆分，高收率進行拆分得到(S)-產物，克服了常規的直接拆分以及采用常規L-酒石酸拆分效率低的缺陷；采用液體三氧化硫為磺化劑對含有咪唑基團的苯基原料進行磺化而不影響咪唑環，取得了非常高的收率。本發明的提出，能夠為鹽酸右美托咪定提供十分有利的原料供應保障，市場潛力巨大。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發明的保護范圍。
實施例1
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入40g(200mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和4g硫酸鈉以及120ml 1,4-二氧六環，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫10.2ml(240mmol)，滴畢，繼續反應2小時，監測反應結束，減壓濃縮反應液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑55.4g，收率98.7％。
實施例2
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入20g(100mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和3g硫酸鈉以及80ml 1,4-二氧六環，然后慢慢升溫至80℃，攪拌下滴加三氧化硫6.4ml(150mmol)，滴畢，繼續反應2小時，監測反應結束，減壓濃縮反應液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.7g，收率98.9％。
實施例3
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入20g(100mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和2g硫酸鈉以及80ml 1,4-二氧六環，然后慢慢升溫至60℃，攪拌下滴加三氧化硫5.1ml(120mmol)，滴畢，繼續反應6小時，減壓濃縮反應液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑25.1g，收率89.4％。
實施例4
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入40g(200mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑以及120ml 1,4-二氧六環，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫10.2ml(240mmol)，滴畢，繼續反應3小時，監測反應結束，減壓濃縮反應液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑26.0g，收率92.7％。
實施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與22.4g(120mmol)賴氨酸乙酯在無水乙醇中75℃攪拌成鹽反應3小時，監測反應結束，靜置抽濾得到(S)-鹽。將上述(S)-鹽加入至20ml2mol/L氫氧化鈉水溶液中100℃攪拌反應，監測至反應結束，反應液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應液，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.2g，收率94.2％，ee值99.57％。MS-ESI(m/z)：201.15[M+H]+.
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ11.84(brs,1H),8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.82-6.75(m,1H)，4.53(q,J＝7.2,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝7.6,3H)。
實施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與27.9g(150mmol)賴氨酸乙酯在無水乙醇中85℃攪拌成鹽反應4小時，監測反應結束，靜置抽濾得到(S)-鹽。將上述(S)-鹽加入至20ml2mol/L氫氧化鈉水溶液中95℃攪拌反應，監測至反應結束，反應液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應液，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.0g，收率93.4％，ee值99.45％。
實施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將20g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與12.4g(100mmol)賴氨酸乙酯在無水乙醇中60℃攪拌成鹽反應5小時，靜置抽濾得到含有(S)-鹽的固體。
將上述含有(S)-鹽的固體加入至20ml 2mol/L氫氧化鈉水溶液中100℃攪拌反應，監測至反應結束，反應液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應液，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑12.6g，收率87.9％，ee值99.62％。
對比例1
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑10g和二氯甲烷50ml，保持溫度25℃，加入10％碳酸鈉水溶液50ml，保溫攪拌15min，靜置分層，收集有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，干燥，減壓濃縮。將濃縮物、無水乙醇以及L-(+)-酒石酸3.5g加入到反應燒瓶中，加熱至回流，加水至固體完全溶清，保溫攪拌30min。反應液冷卻至10℃，繼續攪拌1h，反應體系有白色固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，抽濾，得到白色固體。將所得白色固體加入乙醇/水(體積比1:6)的混合溶劑中，加熱至40℃，加入氨水1.5g，保溫攪拌1h，抽濾，濾餅用乙醇-水混合溶劑洗滌，抽濾，40℃真空干燥，得中間體右美托咪定3.8g，收率74.7％，ee值99.10％。
對比例2
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與17.5g(120mmol)賴氨酸在無水乙醇中75℃攪拌成鹽反應12小時，靜置白色沉淀析出較少，反應液減壓濃縮。將所得濃縮物加入至20ml 2mol/L氫氧化鈉水溶液中100℃攪拌反應，監測至反應結束，反應液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應液，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑13.3g，收率61.7％，ee值42.2％。