本發明涉及一種醫藥中間體的合成方法，具體涉及一種(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸類化合物的合成方法。
背景技術：
(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸及其衍生物，特別是2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸及其衍生物是一類非常重要的醫藥中間體,因其被廣泛用于合成治療多種疾病的活性藥物分子而廣受關注。如用于合成治療或者預防蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)介導的疾病(比如糖尿病、肥胖癥以及糖尿病相關疾病)、各類疼痛(鈉通道調節劑、TRP M8調節劑等)、相關的中樞神經系統、胃腸道疾病、心血管疾病和感染性疾病的藥物。
目前，關于(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸及其衍生物的合成文獻報道并不多。現有的一些合成方法收率偏低，且反應條件苛刻，生產成本高。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是克服現有技術的缺陷，提供一種(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸類化合物的合成方法。
為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：
式III：(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸類化合物的合成方法，
包括步驟：
(1)將式Ⅰ化合物與三氟乙醇反應以形成式Ⅱ化合物；
(2)將式Ⅱ化合物與金屬試劑和硼酸酯B(OR)3反應得式Ⅲ化合物；
其中，R1，R2，R3，R4分別獨立的選自：氫，C1-C3烷基，甲氧基，R選自C1-C3烷基。
優選的，R1，R2，R3，R4均為氫。
優選的，步驟(2)所述金屬試劑指有機鋰試劑或有機鎂試劑。
優選的，步驟(2)所述金屬試劑為丁基鋰試劑或異丙基氯化鎂試劑。
優選的，步驟(1)還包括步驟：
a1：將式Ⅰ化合物、堿A和溶劑A加入反應容器中，攪拌；
a2：向a1的反應體系中滴加三氟乙醇，滴加完成后，加熱攪拌反應；
a3：反應完成后的反應體系用水淬滅，充分攪拌后分層，依次萃取、洗滌，然后將有機層干燥、濃縮后得式Ⅱ化合物。
優選的，步驟(2)還包括步驟：
b1：惰性氣體保護下，將步驟(1)得到的式Ⅱ化合物，硼酸酯和溶劑B在室溫下加入反應容器中，冷卻并攪拌反應；
b2：向b1的反應體系中滴加金屬試劑，滴加完成后，在低溫下繼續攪拌反應；
b3：反應結束后加入鹽酸水溶液終止反應，充分攪拌后分層，依次萃取、洗滌，然后將有機層干燥、濃縮后得式III化合物的粗品。
b4：用溶劑C重結晶，得式III化合物。
優選的，步驟(1)中溶劑A選自丙酮、丁酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基乙基醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六環、1,4-二氧六環、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲苯、二甲苯、水中的任意一種或多種的混合；所述堿A選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化銫、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N.N-二甲胺基吡啶、三乙烯二胺中的任意一種。
優選的，式Ⅰ的化合物與三氟乙醇與堿A的摩爾比為1:1～3:1～5；
優選的，步驟(2)中溶劑B選自四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、甲基乙基醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、1,3-二氧六環、1,4-二氧六環、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙腈、甲苯、二甲苯中的任意一種或多種的混合；硼酸酯選自硼酸三甲酯，硼酸三乙酯，硼酸三異丙酯中的任意一種。
優選的，步驟(2)中式II化合物與金屬試劑與硼酸酯的摩爾比為1:1～3:1～4。
說明：本發明所稱室溫指20-30℃的溫度，低溫指一般不高于5℃，優選的不高于0℃。
本發明所稱“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基。
本發明中式Ⅰ-式Ⅲ中，取代基-F，-OCH2CF3，在化合物的位置是不定的，相對溴來說可以是鄰位，間位或對位，R1，R2，R3，R4的位置是苯環上除-Br或B(OH)2、-F或-OCH2CF3以外的其他位置上的取代基。
本發明所達到的有益效果：
本發明合成路線短、產率高、得到的產品化學純度高，所有反應均不需特殊生產設備，所得中間體和最終產物都不需柱色譜純化。本發明降低了生產成本，便于工業放大生產，為市場提供高純度產品，從而獲得更高的經濟效益。
特別是2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成所使用的原料價格低、成本低廉、容易得到，其通過利用便宜易得的鄰溴氟苯生成2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯，再與硼酸酯反應得到2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸，填補了該領域的空白。
附圖說明
圖1是實施例1合成路線圖。。
具體實施方式
下面結合附圖對本發明作進一步描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發明的技術方案，而不能以此來限制本發明的保護范圍。
實施例1
如圖1所示，2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成方法，包括以下步驟：
(1)2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的合成：將甲基四氫呋喃、鄰溴氟苯和叔丁醇鉀依次加至反應瓶中，甲基四氫呋喃與鄰溴氟苯的體積重量比(mL/g)為5～20：1，再在室溫下滴加三氟乙醇。所述的鄰溴氟苯、三氟乙醇和叔丁醇鉀的摩爾比為1：1～3:1～5。加熱至50℃反應5小時。反應完全后，反應體系用水淬滅，充分攪拌后分層，依次萃取、洗滌，然后將有機層干燥、濃縮后得式Ⅱ化合物，即2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯，摩爾收率為96％；
(2)2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成：氮氣保護下將步驟(1)得到的2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯、硼酸酯以及甲基四氫呋喃依次加至反應瓶中，反應體系冷卻至-15℃。甲基四氫呋喃與2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的體積重量比(mL/g)為5～30：1。異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液滴加至上述反應體系中并控制內溫不超過-10℃，加畢，保持低溫反應1小時。反應完全后，加入6M鹽酸水溶液終止反應，充分攪拌后分層，依次萃取、洗滌，然后將有機層干燥、濃縮后得式III化合物的粗品。將式III化合物的粗品用異丙醇和水重結晶，得式III化合物，即2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸。進一步優選的，式II化合物與金屬試劑與硼酸酯的摩爾比為1:1～3:1～4。，摩爾收率為85％，LC測得純度大于95％。
實施例2
2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的合成
將甲基四氫呋喃1L、鄰溴氟苯100g和叔丁醇鉀128g依次加至反應瓶中，再在室溫下滴加三氟乙醇86g。加熱至50℃反應5小時。反應完全后，反應體系用水淬滅，充分攪拌后分層，水相用乙酸乙酯萃取(1L X 1)、合并的有機層用飽和食鹽水洗滌(1L X 2)，然后將有機層用無水硫酸鈉干燥、濃縮后得2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯粗品141g，摩爾收率為97％；LC測得純度大于95％。
實施例3
2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的合成
將甲基四氫呋喃10L、鄰溴氟苯1000g和叔丁醇鉀1281g依次加至反應瓶中，再在室溫下滴加三氟乙醇862g。加熱至50℃反應5小時。反應完全后，反應體系用水淬滅，充分攪拌后分層，依次用乙酸乙酯萃取(10L X 2)、有機層用飽和食鹽水洗滌(10L X 2)，然后將有機層用無水硫酸鈉干燥、濃縮后得2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯粗品1399g，摩爾收率為96％；LC測得純度大于95％。
實施例4
2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成
氮氣保護下將得到的2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯255g、硼酸異丙酯244g以及甲基四氫呋喃1.5L依次加至反應瓶中，反應體系冷卻至-15℃。異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(2.0M)500mL滴加至上述反應體系中并控制內溫不超過-10℃，加畢，保持低溫反應1小時。反應完全后，加入6M鹽酸水溶液500mL終止反應并調節pH＝2～3，充分攪拌后分層，水相用甲基四氫呋喃萃取(1.5L X 1)、合并的有機層用飽和食鹽水洗滌(1.5L X 2)，然后將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥、濃縮后得2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的粗品。將所得粗品用770mL的異丙醇和水(體積比為10:1)重結晶，得2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸187g,摩爾收率為85％，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)7.74(dd,J＝2Hz,1H),7.36(dt,J＝2.4Hz,1H),7.02(dt,J＝2Hz,1H),6.95(dd,J＝2.4Hz,1H),4.49(q,8.2Hz,2H)。LC測得純度大于95％。
實施例5
2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成
氮氣保護下將得到的2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯1000g、硼酸異丙酯959g以及甲基四氫呋喃6L依次加至反應瓶中，反應體系冷卻至-15℃。異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(2.0M)1.96L滴加至上述反應體系中并控制內溫不超過-10℃，加畢，保持低溫反應1小時。反應完全后，加入6M鹽酸水溶液1L終止反應并調節pH＝2～3，充分攪拌后分層，水相用甲基四氫呋喃萃取(7L X 1)、合并的有機層用飽和食鹽水洗滌(7L X 2)，然后將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥、濃縮后得2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的粗品。將所得粗品用3L的異丙醇和水(體積比為10:1)重結晶，2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸724g,摩爾收率為84％。LC測得純度大于95％。
實施例6
4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的合成
用對溴氟苯代替實施例1中鄰溴氟苯，其余條件均與實施例1相同，第一步中4-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的摩爾收率為98％，第二步目標產品4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的收率為90％，LC純度大于98％。
實施例7
3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸
用1-溴-2-氟-3-甲基苯代替實施例1中鄰溴氟苯，其余條件均與實施例1相同，第一步中3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的摩爾收率為95％，第二步目標產品3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的收率為88％，LC純度大于95％。
實施例8
4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸
用1-溴-2-氟-4-甲氧基苯代替實施例1中鄰溴氟苯，其余條件均與實施例1相同，第一步中4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)溴苯的摩爾收率為96％，第二步目標產品4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯硼酸的收率為86％，LC純度大于98％。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和變形，這些改進和變形也應視為本發明的保護范圍。