本發明屬于有機合成領域，尤其涉及一種脒類化合物的制備方法。
背景技術：
脒類化合物作為一類非常重要的含氮化合物，其常見于有機合成化學，基于脒類母核結構的生物活性小分子已被廣泛應用于生物，藥物和材料等領域。特別的對于取代的脒，由于缺電子官能團的引入，使得此類結構在藥物化學和配體化學中表現出特定性質。比如，基于N-磺酰基脒化合物的磺胺脒和磺胺吡啶鈉，是一類常見的治療腸胃病醫藥；N-酰基脒結構可以作為重要的過渡金屬配體應用于多種催化反應(參見Organometallics 2016,35,1906-1915)；而N-膦酰基脒類化合物也有著潛在的生物活性(參見Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,541–545)。
對于此類脒的合成，傳統的合成方法主要包括：(1)在強堿的作用下，親核試劑與氰胺的親核反應(參見Chem.Commun.1998,609-610)；(2)在強脫水劑的作用下，酰胺與胺的反應(參見Tetrahedron 2010,66,1208–1214)；(3)硫代酰胺與磺酰基疊氮的偶聯反應(參見Chem.Commun.2013,49,10242-10244)；(4)格氏試劑或有機鋰試劑與碳二酰亞胺的親核反應(參見J.Org.Chem.1986,51,1997-2004)。近年來，過渡金屬催化的多組分反應也為脒類化合物的合成提供了一條新的途徑。Chang和成江分別報道了利用Cu催化的“Click”反應和卡賓與異腈的偶聯反應生成烯酮亞胺中間體，再進一步與胺反應得到脒類化合物(參見J.Am.Chem.Soc.2005,127,2038-2039；Chem.Commun.2015,51,16645-16647)。
然而上述方法缺點是：(1)底物需要預官能團化，如酰胺、硫代酰胺及氰胺需要提前制備；(2)反應條件苛刻，需要用到強堿、強脫水劑及格氏試劑等對反應體系要求較嚴格的反應物，而且格氏試劑或有機鋰試劑對水和氧氣較為敏感，不宜儲存；(3)反應的底物普適性有限，比如格氏試劑與碳二酰亞胺的反應及Chang報道的Cu催化的三組分反應，僅對特定的反應底物適用；(4)原子經濟性較差，成江等人利用對甲苯磺酰腙類化合物作為卡賓前體，要離去較大官能團。
技術實現要素：
本發明提供一種從簡單易得的碳二酰亞胺和芳基硼酸出發，以過渡金屬銠作為催化劑，催化碳二酰亞胺與芳基硼酸的反應得到對應的脒類化合物。該反應經過過渡金屬銠催化過程，并能以相對較高的產率得到各種不同取代的脒類化合物。相比其他合成方法：該反應所需的反應底物碳二酰亞胺和芳基硼酸都是常用的有機合成原料，易于制備，并且部分原料已被商業化；不需要添加強氧化劑等特殊的添加劑，原子經濟性高，環境友好；底物普適性好，可以制備芳基/芳基取代、芳基/烷基取代等各種類型的脒化合物。
本發明的技術方案如下：
一種制備式(I)所示化合物的方法，
其中，
R1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-CO-R5、-SO2-R6或-PO-(OR7)2；
R2選自芳基、雜芳基、烷基、環烷基；
R3選自芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基；
R5、R6、R7獨立的選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基；
包括：
將式(V)所示化合物與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下、在惰性氣氛下反應得到式(I)所示化合物，
R3B(OH)2 (IV)
R1-NCN-R2 (V)
其中，
R1、R2和R3的定義同式(I)。
根據本發明，所述惰性氣氛優選為氮氣。所述反應在溶劑下進行。
根據本發明，所述式(V)所示化合物可以由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應得到。
R1-N3 (II)
R2-NC (III)
其中，
R1和R2的定義同式(I)。
優選地，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的反應在銠催化劑的催化下進行。更優選在惰性氣氛(例如氮氣)下，在溶劑中反應得到式(V)所示化合物。
優選地，上述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應得到的產物可以不經分離直接與式(IV)進行反應得到式(I)化合物。
根據本發明，式(I)所示化合物通過如下方法獲得：
將式(II)所示化合物與式(III)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應得到式(V)所示化合物，之后不經分離，直接將上述得到的產物與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應得到式(I)所示化合物：
其中，
R1、R2和R3的定義同式(I)。
根據本發明，所述芳基可以是取代或未取代的芳基；所述雜芳基可以是取代或未取代的具有至少一個雜原子(如氮、氧或硫)的芳基；所述芳香基和雜環芳香基上可帶有一個或多個取代基，對取代基的位置沒有特別限制，鄰位、間位、對位均可；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰的兩個取代基可以相互獨立或成環。
根據本發明，所述烷基可以是取代或未取代的一級、二級或三級烷基；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環。
根據本發明，所述環烷基可以是取代或未取代的環烷基；所述環烷基上可帶有一個或多個取代基，對取代基的位置沒有特別限制，鄰位、間位、對位均可；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、烷氧基、硅氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環。
根據本發明，所述烯基可以是取代或未取代的烯基，對取代基的位置和數量沒有特別的限制，一個、二個、三個均可，順式和反式均可。所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環。
根據本發明，所述炔基可以是取代或未取代的炔基；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環。
根據本發明，所述烷基優選指具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基上的取代基優選為烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優選鹵原子，例如氟、氯、溴，所述烷基例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、芐基、鹵代C1-10烷基，更優選三氟甲基。
根據本發明，所述烷氧基優選指具有1～10個碳原子的烷基氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。
根據本發明，所述的環烷基指飽和或不飽和的單環或多環碳環基團，所述環烷基優選含有3-20個原子，更優選3-10個原子，例如環己烷基。所述環烷基上的取代基優選為烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基、或鹵原子等。
根據本發明，所述烯基優選指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烯基，所述烯基上的取代基優選為烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基、或鹵原子，更優選鹵原子，例如氟、氯、溴，所述烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、苯基乙烯、鹵代C2-10烯基。
根據本發明，所述炔基優選指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈炔基，所述炔基上的取代基優選為烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優選鹵原子，例如氟、氯、溴，所述炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、異戊炔基、己炔基、苯基乙炔、鹵代C2-10炔基。
根據本發明，所述芳基優選為單環或雙環的芳基，更優選為6-14個碳原子的芳基，例如苯基或萘基。所述芳基上的取代基優選為烷基、烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優選鹵代烷基，例如三氟甲基。
根據本發明，所述雜芳基中的雜原子可以為一個、兩個、三個或四個。所述雜芳基優選含有5-30個原子，更優選6-20個原子，例如為噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、惡唑啉基、噻唑啉基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜卓基、氧雜卓基、硫雜卓基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯丙異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、蝶啶基、嘌呤基、氮雜菲基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。所述雜芳基上的取代基優選為烷基、烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優選鹵代烷基，例如三氟甲基。
根據本發明，所述胺基為-NR1R2，R1和R2相同或不同，彼此獨立地選自H、烷基或芳基，所述胺基例如選自N-甲基胺基、N-苯基胺基、N，N-二甲基胺基、N，N-二苯基胺基、N-甲基-N-苯基胺基等。
所述酰胺基為-NH-CO-R3，其中R3為H、C1-10烷基、芳基，例如R3可為甲基、乙基、丙基或丁基等。
根據本發明，所述酯基為-COO-R4，其中R4為H、C1-10烷基、芳基，例如R4可為甲基、乙基、丙基或丁基等。
根據本發明，所述酮羰基為-CO-R5，其中R5為H、C1-10烷基、芳基，例如R5為甲基、乙基、丙基或丁基等。
根據本發明，所述鹵原子是指氟、氯、溴或碘原子等。
根據本發明，所述銠催化劑可用商品化試劑，可以是銠、銠鹽或者銠與含膦配體、含氮配體、含氧配體、含硫配體或者烯基配體等配體組成的配合物，優選但不限于下列集合中的一種：銠碳，(1,5-環辛二烯)氯化銠二聚體，三苯基膦氯化銠，二聚合羥基(1,5-環辛二烯)銠，乙酰丙酮(1,5-環辛二烯)銠，羰基雙(三苯基膦)氯化銠。其催化用量優選在基于所述式(II)化合物的0.001-5％當量的范圍內，更優選在0.1-5％當量的范圍內，還優選0.05-0.1％當量的范圍內。
根據本發明，所述溶劑為1,4-二氧六環或其他有機溶劑，優選但不限于下列集合中的一種或者若干種的混合物：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲基正丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、乙腈、硝基甲烷、戊烷、己烷等。
根據本發明，反應物優選的投料摩爾比為：
式(II)化合物:式(III)化合物＝1.1:1～1.5:1；式(III)化合物:式(IV)化合物＝1:2～1:3；式(V)化合物:式(IV)化合物＝1:2～1:3。
根據本發明，所述反應的反應溫度和反應時間根據不同的原料略有不同，式(II)化合物與式(III)化合物的反應溫度通常為-10℃至100℃，優選25℃至70℃，反應時間一般在2-24小時，優選4-18小時。式(V)化合物與式(IV)化合物的反應溫度通常為80至150℃，優選100至140℃，還優選110至130℃。反應時間一般為2-24小時，優選4-18小時。若需要加熱，可采用油浴(例如硅油、石蠟油等)或者其他加熱方式。
根據本發明，所述方法還包括濃縮步驟。優選地，所述濃縮過程可采用常壓蒸餾、減壓蒸餾等方法。
根據本發明，所述方法還包括純化步驟。優選地，所述純化過程是通過柱層析、減壓蒸餾和/或重結晶等方式得到純凈的產物。更優選地，所述純化過程是經過柱層析后再進行減壓蒸餾得到純化后的產物。
本發明的方法實現了以簡單的碳二酰亞胺(式(V)化合物)和芳基硼酸(式(IV)化合物)為原料，利用對水氧有較好穩定性的過渡金屬銠在一定反應條件下經過催化過程，并以相對較高的產率得到不同取代的脒類化合物，底物普適性好。同時，本發明還通過疊氮(式(II)化合物)、異腈(式(III)化合物)和芳基硼酸(式(IV)化合物)為原料，利用對水氧有較好穩定性的過渡金屬銠在一定反應條件下經過連續兩次的催化過程，并以相對較高的產率得到不同取代的脒類化合物，底物普適性好。和現有方法相比，本發明具有下列優勢：
1、本發明所涉及的反應過程簡潔，兩步反應過程中僅需要相同的金屬催化劑，不再需要其他特殊的添加劑，如氧化劑等。
2、本發明所涉及的反應原料簡單易得，反應以疊氮、異腈和芳基硼酸為底物，相比于其他復雜的底物來說，該反應可以一次性得到相應的脒類化合物。
3、發明方法所涉及的反應對官能團具有較好的容忍性和普適性，所屬異腈可以是烷基、芳基，所屬芳基硼酸可以是普通芳環或芳雜環取代基。
具體實施方式
如上所述，本發明公開了一種制備式(I)所示化合物的方法，包括：
其中，
R1選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-CO-R5、-SO2-R6或-PO-(OR7)2；
R2選自芳基、雜芳基、烷基、環烷基；
R3選自芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基；
R5、R6、R7獨立的選自烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基；
將式(V)所示化合物與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛(例如氮氣)下反應得到式(I)所示化合物。
根據本發明，所述式(V)所示化合物可以由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應得到：
其中，
R1和R2的定義如上述所述。
優選地，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的反應在銠催化劑的催化下進行。更優選在惰性氣氛(例如氮氣)下，在溶劑中反應得到式(V)所示化合物。
優選地，上述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應得到的產物可以不經分離直接與式(IV)進行反應得到式(I)化合物。
根據本發明，式(I)所示化合物通過如下方法獲得：
其中，R1、R2和R3的定義如上所述；
將式(II)所示化合與式(III)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應得到式(V)所示化合物，之后不經分離，將上述產物直接與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應得到式(I)所示化合物。
如前所述，本發明的反應對官能團具有很好的容忍性。
本發明通過下述實施例進行詳細說明。但本領域技術人員了解，本發明并不局限于此，任何在本發明基礎上做出的改進和變化，都在本發明的保護范圍之內。
實施例1N-苯甲酰基-N’-叔丁基苯基脒的制備
化學名稱：N-苯甲酰基-N’-叔丁基苯基脒
分子式：C18H20N2O
方法一：
向10ml反應瓶中依次加入Rh(cod)(acac)(3.1mg,0.01mmol)，苯硼酸(49mg,0.40mmol)，K3PO4(22mg,0.02mmol),1,4-二氧六環(2ml),攪拌5min后，再使用注射器加入N-苯甲酰基-N’-叔丁基碳二酰亞胺(40mg,0.20mmol)，于110℃反應14h。反應完全后，體系減壓濃縮溶劑，殘余物經過快速柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固體44mg，產率78％。
方法二：
向10ml反應瓶中依次加入Rh(cod)(acac)(3.1mg,0.01mmol)，1,4-二氧六環(2ml)，攪拌5min后，再使用注射器加入苯甲酰基疊氮(33mg,0.22mmol)，叔丁基異腈(16mg,0.20mmol)，于室溫下反應2h后再加入苯硼酸(49mg,0.40mmol),K3PO4(22mg,0.1mmol)，于110℃下反應14h反應完全后，體系減壓濃縮溶劑，殘余物經過快速柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固體20mg，產率35％。
所得化合物的表征數據如下：
MSm/z(ESI+):281[M+H]+
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,2H),7.59–7.27(m,8H),5.25(s,1H),1.58(s,9H).
實施例2-49
實施例2-14采用與實施例1中方法一同樣的方法制備，具體的原料配比見表1。
表1實施例2-14的反應溫度及具體原料配比
實施例15-49采用與實施例1中方法二同樣的方法制備，具體的原料配比見表2。
表2實施例15-49的反應溫度及具體原料配比
實施例1-49的產物名稱、收率和表征結果列于表2中。
表2實施例1-49的產物信息及表征