一種琥珀酸曲格列汀制備方法與流程

本發明屬于藥品生產方法的技術領域，具體是一種琥珀酸曲格列汀制備方法。

背景技術：

根據《中華人民共和國藥品管理法》第一百零二條關于藥品的定義：藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能并規定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等，2013年1月，國家發展和改革委員會發出通知，決定從2013年2月1日起調整呼吸、解熱鎮痛和專科特殊用藥等藥品的最高零售限價，共涉及20類藥品，400多個品種、700多個代表劑型規格，平均降價幅度為15％，其中高價藥品平均降幅達到20％，其中，琥珀酸曲格列汀是一種重要的藥品，琥珀酸曲格列汀在生產的過程中，反應時間長，藥品使用量大的缺點。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種琥珀酸曲格列汀制備方法，縮短了反應時間，節省了材料。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：

一種琥珀酸曲格列汀制備方法，包括以下步驟：

步驟1：將6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基-5-氟溴芐、DIEA和NMP混合，升溫至55℃～60℃反應，加水稀釋后冷卻至約5℃，過濾，得到的固體在45℃～50℃的溫度下減壓干燥，得化合物C；

步驟2：

1)：將化合物C、鹽酸、異丙醇、碳酸鉀和水混合，在55～60℃下攪拌反應，TLC監控反應結束后，加入乙腈并冷卻至室溫，攪拌約3小時后過濾，用乙腈洗滌濾餅后并入濾液，混合后的濾液在45～50℃減壓濃縮；

2)：將所得濃縮物溶于二氯甲烷中，在20℃～30℃下滴加2mol/L鹽酸水溶液調節pH約為3，繼續攪拌約1小時后過濾，濾餅依次用二氯甲烷和四氫呋喃洗滌并且均加入到濾液，混合后的濾液在45℃～50℃下減壓干燥；

3)：將干燥所得的固體加入到由二氯甲烷和水組成的混合液中得到藥液，藥液用50％的氫氧化鈉水溶液調節pH>12，然后分液，水相用二氯甲烷3700ml萃取，合并有機相，有機相依次經水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得白色固體，所得固體在45℃～50℃下減壓干燥，得曲格列汀；

步驟3：在55℃～60℃下，將曲格列汀溶于四氫呋喃和異丙醇組成的混合溶劑中，然后滴加由琥珀酸和四氫呋喃配成的溶液，滴加完畢后在55℃～60℃下繼續攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫繼續攪拌1小時，過濾，濾餅經適量異丙醇洗滌并入濾液中，混合后的濾液在60℃下減壓干燥，得粗品琥珀酸曲格列汀；

步驟4：將粗品琥珀酸曲格列汀和甲醇加入到三口瓶中，攪拌加熱至回流溶清，緩慢降溫至室溫，然后冷卻至0℃攪拌1小時，過濾，濾餅60℃減壓干燥，得成品琥珀酸曲格列，收率80％。

進一步的，包括以下步驟：

步驟1：將6-氯-3-甲基尿嘧啶425g、2-氰基-5-氟溴芐714g、DIEA566ml和NMP1530ml混合，升溫至55℃～60℃反應，加水2200ml稀釋后冷卻至約5℃，過濾，得到的固體在45℃～50℃的溫度下減壓干燥，得化合物C 697g；

步驟2：

1)：將化合物C 684g、D hcl 441.8g、異丙醇6150ml、碳酸鉀1420g和45ml水混合，在55～60℃下攪拌反應，TLC監控反應結束后，加入乙腈2000ml并冷卻至室溫，攪拌約3小時后過濾，分別兩次用乙腈2000ml洗滌濾餅后并入濾液，濾液在45～50℃減壓濃縮；

2)：將所得濃縮物溶于二氯甲烷7500ml中，在20℃～30℃下滴加2mol/L鹽酸水溶液調節pH約為3，隨后繼續攪拌約1小時后過濾的到濾液，濾餅依次用二氯甲烷4000ml和四氫呋喃2750ml洗滌并且均加入到濾液中，在45℃～50℃下減壓干燥；

3)：將干燥所得的固體加入到由二氯甲烷4500ml和水9000ml組成的混合液中得到藥液，藥液用50％的氫氧化鈉水溶液調節pH>12，然后分液，水相用二氯甲烷3700ml萃取，合并有機相，有機相依次經水3700×2洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得白色固體，所得固體在45℃～50℃下減壓干燥，得曲格列汀502g；

步驟3：在55℃～60℃下，將曲格列汀45.5g溶于四氫呋喃530ml和異丙醇200ml組成的混合溶劑中，然后滴加由琥珀酸15.8g和四氫呋喃250ml配成的溶液，滴加完畢后在55℃～60℃下繼續攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫繼續攪拌1小時，過濾，濾餅經適量異丙醇洗滌，在60℃下減壓干燥，得粗品琥珀酸曲格列汀49.4g；

步驟4：將粗品琥珀酸曲格列汀10g和甲醇110ml加入到三口瓶中，攪拌加熱至回流溶清，緩慢降溫至室溫，然后冷卻至0℃攪拌1小時，過濾，濾餅60℃減壓干燥，得成品琥珀酸曲格列8g，收率80％。

本發明的有益效果是：

加快了反應時間，節省了材料。

附圖說明

下面結合附圖和具體實施方式對本發明作進一步詳細的說明。

圖1為本發明合成路線圖。

具體實施方式

以下結合附圖對本發明的實施例進行詳細說明，但是本發明可以由權利要求限定和覆蓋的多種不同方式實施。

如附圖所示，包括以下步驟：

步驟1：將6-氯-3-甲基尿嘧啶425g、2-氰基-5-氟溴芐714g、DIEA566ml和NMP1530ml混合，升溫至55℃～60℃反應，加水2200ml稀釋后冷卻至約5℃，過濾，得到的固體在45℃～50℃的溫度下減壓干燥，得化合物C 697g；

步驟2：

1)：將化合物C 684g、D hcl 441.8g、異丙醇6150ml、碳酸鉀1420g和45ml水混合，在55～60℃下攪拌反應，TLC監控反應結束后，加入乙腈2000ml并冷卻至室溫，攪拌約3小時后過濾，分別兩次用乙腈2000ml洗滌濾餅后并入濾液，濾液在45～50℃減壓濃縮；

2)：將所得濃縮物溶于二氯甲烷7500ml中，在20℃～30℃下滴加2mol/L鹽酸水溶液調節pH約為3，隨后繼續攪拌約1小時后過濾的到濾液，濾餅依次用二氯甲烷4000ml和四氫呋喃2750ml洗滌并且均加入到濾液中，在45℃～50℃下減壓干燥；

3)：將干燥所得的固體加入到由二氯甲烷4500ml和水9000ml組成的混合液中得到藥液，藥液用50％的氫氧化鈉水溶液調節pH>12，然后分液，水相用二氯甲烷3700ml萃取，合并有機相，有機相依次經水3700×2洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得白色固體，所得固體在45℃～50℃下減壓干燥，得曲格列汀502g；

步驟3：在55℃～60℃下，將曲格列汀45.5g溶于四氫呋喃530ml和異丙醇200ml組成的混合溶劑中，然后滴加由琥珀酸15.8g和四氫呋喃250ml配成的溶液，滴加完畢后在55℃～60℃下繼續攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫繼續攪拌1小時，過濾，濾餅經適量異丙醇洗滌，在60℃下減壓干燥，得粗品琥珀酸曲格列汀49.4g；

步驟4：將粗品琥珀酸曲格列汀10g和甲醇110ml加入到三口瓶中，攪拌加熱至回流溶清，緩慢降溫至室溫，然后冷卻至0℃攪拌1小時，過濾，濾餅60℃減壓干燥，得成品琥珀酸曲格列8g，收率80％。

以上所述的本發明實施方式，并不構成對本發明保護范圍的限定,任何在本發明的精神和原則之內所作的修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的權利要求保護范圍之內。