阿立哌唑光降解雜質的制備方法與流程

本發明涉及一種阿立哌唑光降解雜質的制備方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術：

阿立哌唑(Aripiprazole)，化學名為7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，由日本大冢制藥株式會社研制，2002年11月在美國上市，屬于第三代非典型抗精神病藥物。阿立哌唑是第一種多巴胺系統穩定劑，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效。。阿立哌唑用于治療精神分裂癥，能夠顯著改善這類精神分裂癥狀，但卻沒有其他抗精神病藥常見的一些副作用，例如體重的增加和非自主性肌肉活動等。

阿立哌唑光降解雜質是指在光照的條件下降解產生的雜質，其結構如圖所示：

與阿立哌唑相比，哌嗪環開環脫掉了兩個碳原子。

阿立哌唑光降解雜質對阿立哌唑的深入研究具有重大意義，但現有技術中未見該雜質的合成路線的公開報道。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種阿立哌唑光降解雜質的制備方法，其合成路線合理，原料易得，操作簡單易行，所得目標產物的收率高，純度高。

本發明所述的阿立哌唑光降解雜質的制備方法，反應路線為以下路線中的一種：

(a)以2,3-二氯苯胺為原料，與化合物Ⅴ反應生成化合物Ⅳ，然后化合物Ⅳ經過硝基還原生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ與化合物Ⅲ在乙腈和碳酸鉀的體系中回流反應，得到目標產物化合物I；所述化合物Ⅴ中的A為Cl、Br、COOH、CHO或COCl基團；A’為NO₂基團；n＝1或2；

(b)以2,3-二氯苯胺為原料，與化合物Ⅴ反應生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ與化合物Ⅲ在乙腈和碳酸鉀的體系中回流反應，得到目標產物化合物I；所述化合物Ⅴ中的A為Cl、Br、COOH、CHO或COCl基團；A’為NH₂基團；n＝1或2；

反應方程式如下：

所述化合物Ⅳ合成過程中采用催化劑和配體，或者采用還原劑和堿。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用催化劑Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂或CuO，采用配體P(t-Bu)₃、BINAP、P(o-tolyl)₃或Xantphos。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用的溶劑為甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環、吡啶、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、三乙酰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰基硼氫化鉀或氰基硼氫化鉀。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鋰。

所述化合物Ⅱ合成過程中采用的還原劑為鐵粉、鈀炭、氫氣或鋅粉。

所述化合物Ⅱ與化合物Ⅲ合成化合物I過程中，采用的碳酸鉀的用量為化合物Ⅱ的摩爾量的1-3倍。

所述化合物Ⅱ與化合物Ⅲ合成化合物I過程中，采用的碘化鈉的用量為化合物Ⅱ的摩爾量的0.5-3倍。

具體的反應路線舉例如下：

1、第一種反應路線：

在反應器中加入2,3-二氯苯胺、1-溴-2-硝基乙烷及叔丁醇鉀和甲苯，在少量鈀催化劑及配體的作用下，回流反應12h，得化合物Ⅳ；化合物Ⅳ經硝基還原生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ和Ⅲ在乙腈、碳酸鉀的體系中回流反應4h，得化合物Ⅰ。

2、第二種反應路線：

在反應器中加入2,3-二氯苯胺、2-硝基乙醛及三乙酰基硼氫化鈉和二氯甲烷，回流反應6h，再經硝基還原反應得化合物Ⅱ；化合物Ⅱ和Ⅲ在乙腈、碳酸鉀的體系中回流反應4h，得化合物Ⅰ。

3、第三種反應路線：

在反應器中加入2,3-二氯苯胺、2-溴乙胺及碳酸鉀、新制氧化銅和吡啶，回流反應12h，經柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝8:1)得化合物Ⅱ；化合物Ⅱ和Ⅲ在乙腈、碳酸鉀的體系中回流反應4h，得化合物Ⅰ。

本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：

本發明首次定向設計并合成阿立哌唑光降解雜質，該雜質可作為對照品供阿立哌唑質量研究中雜質的定性定量研究使用，控制原料藥有關物質的含量，保證原料藥的質量；本發明合成路線合理，原料易得，使用溶劑低毒價格低廉，操作方法簡單步驟少，所得目標產物的收率高，純度高。

附圖說明

圖1為化合物Ⅰ的核磁¹H-NMR；

圖2為化合物Ⅰ的質譜圖；

圖3為化合物Ⅰ的高效液相色譜圖。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明，但其并不限制本發明的實施。

所用原料均為市售產品。

實施例1

(1)將16.2g2,3-二氯苯胺加入500mL反應瓶中，加入160mL甲苯溶解，攪拌下加入15.4g1-溴-2-硝基乙烷，再加入0.23g醋酸鈀和1.2gBINAP，回流反應12h。將反應液冷卻至室溫，加入80mL甲基叔丁基醚稀釋，然后抽濾，濃縮得粗產物，再經80mL乙酸乙酯和160mL精制得18.8g化合物Ⅳ，收率約為80％。

(2)取11.75g化合物Ⅳ，加入到250mL反應瓶中，加入30mL水和90mL乙醇，攪拌下加入11.2g鐵粉和5.4g氯化銨，回流反應4h。然后趁熱過濾，冷卻降溫過程中析出固體，抽濾，將所得濾餅用50mL乙醇打漿，抽濾，干燥，得8.7g化合物Ⅱ，收率約為85％。

(3)將6.2g化合物Ⅱ，9g化合物Ⅲ加入250mL反應瓶中，加入120mL乙腈，攪拌下加入8.3g碳酸鉀和9g碘化鈉，回流反應3h。然后冷至室溫，有固體析出，抽濾，將濾餅加入到50mL水和50mL甲醇中打漿1h，抽濾，干燥得11.4g化合物Ⅰ，收率90％。

實施例2

(1)將16.2g2,3-二氯苯胺加入500mL反應瓶中，加入160mL二氯甲烷溶解，攪拌下加入8.9g硝基乙醛，再加入30g三乙酰基硼氫化鈉，回流反應6h，加水淬滅反應。萃取，取有機層，加無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸，得19.9g化合物Ⅳ，收率85％。

(2)將14.1g化合物Ⅳ加入到250mL反應瓶中，加入140mL甲醇，攪拌下加入0.3g10％鈀炭，在加氫氣條件下，回流反應8h，熱濾，旋蒸，得得11.1g化合物Ⅱ，收率約為90％。

(3)將6.2g化合物Ⅱ，9g化合物Ⅲ加入250mL反應瓶中，加入120mL乙腈，攪拌下加入4.15g碳酸鉀和7g碘化鈉，回流反應3h。然后冷至室溫，有固體析出，抽濾，將濾餅加入到50mL水和50mL甲醇中打漿1h，抽濾，干燥得11.5g化合物Ⅰ，收率90％。

實施例3

(1)將16.2g2,3-二氯苯胺加入500mL反應瓶中，加入160mL吡啶溶解，攪拌下加入12.4g2-溴乙胺，再加入4g新制氧化銅和13.8g碳酸鉀，回流反應12h。將反應液冷卻至室溫，然后抽濾，濃縮得粗產物，再經柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝8:1)得17.6g化合物Ⅱ，收率約為75％。

(2)將6.2g化合物Ⅱ，9g化合物Ⅲ加入250mL反應瓶中，加入120mL乙腈，攪拌下加入12.45g碳酸鉀和42g碘化鈉，回流反應3h。然后冷至室溫，有固體析出，抽濾，將濾餅加入到50mL水和50mL甲醇中打漿1h，抽濾，干燥得11.2g化合物Ⅰ，收率88％。

化合物Ⅰ的核磁¹H-NMR和質譜圖測試結果如下：

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.039(s，1H)，7.142-7.183(t，J＝8Hz，1H)，7.038(d，J＝8Hz，1H)，6.853(m，2H)，6.495(m，2H)，6.025-6.053(t，J＝5.6Hz，1H)，3.916(m，2H)，3.368(m，2H)，3.067(m，4H)，2.762-2.799(t，J＝7.2Hz，2H)，2.394-2.431(t，J＝7.6Hz，2H)，1.788(br s，4H)；

MS：(ESI)m/z：422.2。

化合物Ⅰ的純度測定：

以乙腈-甲醇-水-乙酸(30:10:60:1)為稀釋劑。取本品適量，精密稱定，加稀釋劑溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液作為供試品溶液；采用照高效液相色譜法測定。見表1。以YMC-Pack ODS-A(4.6×100mm，3μm)為色譜柱，以乙腈-0.05％三氟乙酸水溶液(10:90)為流動相A，乙腈-0.05％三氟乙酸水溶液(90:10)為流動相B；按下表進行梯度洗脫；流速1.2ml/min；檢測波長為254nm；柱溫為35℃。

表1化合物Ⅰ的純度測定

精密量供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，化合物Ⅰ的出峰時間為14.6min，記錄色譜圖見附圖3。

制得的化合物Ⅰ的HPLC純度檢測為97.9％。