一種阿加曲班中間體（2R，4R）－4－甲基哌啶－2－甲酸乙酯的合成方法與流程

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種阿加曲班中間體(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。

背景技術(shù)：

自1978年日本mitsubishi公司首次報(bào)導(dǎo)阿加曲班的抗凝血活性以來，眾多科研工作者對其化學(xué)合成、生物活性以及臨床應(yīng)用進(jìn)行了深入的研究。1990年首次在日本上市，2000年經(jīng)美國fda批準(zhǔn)上市，2002年在我國上市。阿加曲班可作為治療和預(yù)防血栓藥劑和血小板凝聚抑制劑、治療慢性動(dòng)脈堵塞和治療腦血栓等藥物。阿加曲班的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

在阿加曲班的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)重要的反式哌啶酸結(jié)構(gòu)單元：(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸。在制備阿加曲班過程中作為(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸的衍生物，(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯是重要中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)中有眾多制備(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，例如us6440417中介紹了以手性銠催化劑作用下的不對稱氫化的方法來制備(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，該方法使用了價(jià)格昂貴的手性銠催化劑，因而極大限制了規(guī)?；a(chǎn)；文獻(xiàn)1agami，c.等，europeanjournaloforganicchemistry，2001，2385-2389中介紹了以手性苯甘氨醇衍生物為反應(yīng)底物合成(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，該方法起始原料不易得到，且使用了價(jià)格昂貴的鉑催化劑，因而不利于規(guī)?；a(chǎn)；文獻(xiàn)2alegret，c.等，journaloforganicchemistry，2007，72，7688-7692中介紹了以手性環(huán)氧化物為反應(yīng)底物合成(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，但該方法仍存在起始原料不易得，合成路線較長，且使用了價(jià)格昂貴的grubbs催化劑和氧化鉑催化劑等困難，導(dǎo)致該過程難以進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。

jp53-73569、jp56-104866中介紹了以4-甲基哌啶為反應(yīng)底物合成4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，該方法得到的產(chǎn)物為4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的多個(gè)異構(gòu)體的混合物，需要借助化學(xué)拆分劑進(jìn)行化學(xué)拆分才能得到(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，收率較低，難以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)；cn103641772a中公開了一種合成4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，具體反應(yīng)路線為：但該方法兩布收率僅為50％左右，相對收率仍比較低，有較大的提高空間。發(fā)明人著重在cn103641772a的基礎(chǔ)上對該路線進(jìn)行了改進(jìn)，以提高反應(yīng)的總收率，降低生成成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的不足并提供一種反應(yīng)條件易控，成本低，尤其是收率高，操作過程簡便，適合于規(guī)?；a(chǎn)的(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制備方法，可按如下步驟依次實(shí)施：

(1)在銠催化劑和草酸鐵作用下，對(2r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酸乙酯進(jìn)行催化加氫，得到(2r，4r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯；

(2)在鈀催化劑和草酸鐵及氫氣作用下，脫去芐基，得到(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。

優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(1)中，銠催化劑為銠與γ-氧化鋁、二氧化硅、輕質(zhì)碳酸鈣、硫酸鋇、活性炭等中的一種或兩種以上混合物。

優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(1)中，銠催化劑的用量為4-甲基(1-甲基芐基)四氫吡啶-2-甲酸乙酯重量的0.1％～10％，草酸鐵的用量(重量)約為銠催化劑的五分之一。

優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(2)中，鈀催化劑為鈀-碳或氫氧化鈀-碳，更優(yōu)選為優(yōu)選為鈀-碳催化劑。

優(yōu)選，本發(fā)明所述鈀催化劑用量為(2r，4r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯重量的0.1％～20％，草酸鐵的用量(重量)約為鈀催化劑的五分之一。

優(yōu)選，本發(fā)明所述步驟(1)-(2)中，反應(yīng)壓力為0.1～10mpa，更優(yōu)選為優(yōu)選為0.1～5mpa。

優(yōu)選，本發(fā)明所述反應(yīng)溫度為20～100℃。

優(yōu)選，本發(fā)明所述反應(yīng)時(shí)間為0.5～50小時(shí)。

優(yōu)選，本發(fā)明還包括過濾、減壓濃縮、洗滌、干燥、過濾、減壓濃縮、蒸餾等后處理步驟。

本發(fā)明合成(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法。以(2r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酸乙酯為原料，采用催化加氫還原雙鍵、催化脫芐基保護(hù)基、精餾純化等工藝過程完成了其合成。合成路線選用較經(jīng)濟(jì)的負(fù)載銠催化劑，避免了昂貴手性銠催化劑的使用；脫芐基用負(fù)載鈀催化劑和草酸鐵完成，最后通過精餾分離純化，制得(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。該工藝過程原料易得，產(chǎn)物純度高，并且整條路線收率高，適合于規(guī)?；a(chǎn)。

本發(fā)明所述的(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法，其主要效果為：發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)在兩步反應(yīng)的催化劑中加入少量的草酸鐵后整體的收率有了明顯的提高(比cn103641772a未添加草酸鐵的技術(shù)方案收率高)，屬于預(yù)料不到的技術(shù)效果，尤其是草酸鐵和銠-二氧化硅催化劑組合使用時(shí)，收率相對于草酸鐵與其他銠催化劑(比如銠-氧化鋁催化劑、銠-碳催化劑、銠-碳酸鋇催化劑等)的組合更高，并且產(chǎn)物的純度較高達(dá)到99％以上。此外發(fā)明人還嘗試添加丙二酸鐵、草酸銅等物質(zhì)，均未起到提高收率的效果。

附圖說明

圖1：阿加曲班的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖；

圖2：(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖；

圖3：4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯合成方法反應(yīng)路線圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1一、(2r，4r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)四氫吡啶-2-甲酸乙酯的制備

將(2r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酸乙酯(625g，2.3mol)和乙醇(2l)加至5l高壓釜中，加入銠-二氧化硅催化劑(5％銠負(fù)載量，35g)和7g草酸鐵，通入h2，于35℃、1mpa反應(yīng)10h，過濾，回收催化劑。反應(yīng)液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(750ml)，飽和食鹽水洗滌(250mlx2)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮后得無色透明液體產(chǎn)物(618g)。

液相色譜測定：(2r，4r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量為92.4％，計(jì)算收率為90.6％；

二、(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制備

將上述步驟中得到的產(chǎn)物粗品(618g)和乙醇(2ml)加入5l高壓釜中，再加入乙酸(45g)、鈀-碳催化劑(10％鈀負(fù)載量，15g)、3g草酸鐵，通入h2，于30℃、0.5mpa反應(yīng)4h，過濾，回收催化劑。濾液減壓濃縮后加入乙酸乙酯(1l)，依次用飽和碳酸鈉溶液(250mlx2)、飽和食鹽水(250mlx2)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色液體產(chǎn)物。

將得到的產(chǎn)物粗品精餾純化，收集89～90℃/10mmhg餾分，得到(2r，4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯345g，收率：91％。

旋光度：(c＝5，etoh)

以上過程總收率：82.45％。

液相色譜測定：(2r，4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量為99.3％。

實(shí)施例2

一、(2r，4r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)四氫吡啶-2-甲酸乙酯的制備

將(2r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫吡啶-2-甲酸乙酯(625g，2.3mol)和乙醇(2l)加至5l高壓釜中，加入銠-氧化鋁催化劑(5％銠負(fù)載量，35g)和7g草酸鐵，通入h2，于35℃、1mpa反應(yīng)10h，過濾，回收催化劑。反應(yīng)液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(750ml)，飽和食鹽水洗滌(250mlx2)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮后得無色透明液體產(chǎn)物(610g)。

液相色譜測定：(2r，4r)-4-甲基-1-((s)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量為83.6％，計(jì)算收率為80.9％；

二、(2r，4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制備

將上述步驟中得到的產(chǎn)物粗品(610g)和乙醇(2ml)加入5l高壓釜中，再加入乙酸(45g)、鈀-碳催化劑(10％鈀負(fù)載量，15g)、3g草酸鐵，通入h2，于30℃、0.5mpa反應(yīng)4h，過濾，回收催化劑。濾液減壓濃縮后加入乙酸乙酯(1l)，依次用飽和碳酸鈉溶液(250mlx2)、飽和食鹽水(250mlx2)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色液體產(chǎn)物。

將得到的產(chǎn)物粗品精餾純化，收集89～90℃/10mmhg餾分，得到(2r，4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯302.5g，收率：89.3％。

旋光度：(c＝5，etoh)

以上過程總收率：72.24％。

液相色譜測定：(2r，4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量為98.5％。

實(shí)施例3

使用銠-碳催化劑(5％銠負(fù)載量)替代實(shí)施例1銠-二氧化硅催化劑，其他條件同實(shí)施例1，得步驟一收率為82.9％，步驟二收率為90.1％，液相色譜測定：(2r，4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量為98.3％。

實(shí)施例4

使用銠-碳酸鋇催化劑(5％銠負(fù)載量)替代實(shí)施例1銠-二氧化硅催化劑，其他條件同實(shí)施例1，得步驟一收率為79.9％，步驟二收率為91.6％，液相色譜測定：(2r，4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量為98.6％。