本發明涉及藥物合成領域，具體而言，涉及一種西他列汀的中間體及其合成方法。
背景技術：
西他列汀(Sitagliptin)，是一種二肽基態酶-Ⅵ(DPP)抑制劑，臨床上用于治療2型糖尿病，該藥的藥效好，且在治療的過程中不會存在引起患者低血糖的風險，同時也不會引起患者體重增加。
目前，關于西他列汀及其中間體的合成路線都存在一定的缺陷，成本高昂、使用的試劑毒性大、易于爆炸，存在安全隱患，不利于工業化大生產。
技術實現要素：
本發明的第一目的在于提供一種西他列汀的中間體的合成方法，這種合成方法，反應路線短，反應試劑較為便宜，避免了使用傳統工藝中的昂貴試劑，能夠有效降低生產成本，縮短合成時間，適合工業化生產。
本發明的第二目的在于提供一種西他列汀的中間體，通過上述合成方法所制得的西他列汀的中間體，收率大，純度高，有利于高品質的西他列汀的制備。
為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：
一種西他列汀的中間體的合成方法，中間體為式(1)化合物，其包括：式(3)化合物與含氰基鹽反應，得到式(2)化合物，再用堿水解式(2)化合物；
式(1)化合物的結構式為：
式(2)化合物的結構式為：
式(3)化合物的結構式為：
其中，X為Cl、Br或I；PG是氮保護基團。
一種由上述合成方法所制備的西他列汀的中間體。
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
本發明以式(3)化合物為反應試劑，通過式(3)化合物與含氰基鹽之間的取代反應，使式(3)化合物中的鹵素變為氰基，再通過氰基在堿中的水解來得到式(1)化合物，即西他列汀的中間體。
這種合成方法，反應路線短，反應試劑較為便宜，避免了使用傳統工藝中的昂貴試劑，能夠有效降低生產成本，縮短合成時間，且最終所得的西他列汀的中間體的收率大、純度高，適合工業化生產。
通過這種合成方法所制得的西他列汀的中間體，收率大，純度高，有利于高品質的西他列汀的制備。
附圖說明
為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，以下將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。
圖1為實施方式中提供的一種西他列汀的中間體的合成路線圖。
具體實施方式
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發明，而不應視為限制本發明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規產品。
本實施方式提供西他列汀的中間體的合成方法，中間體為式(1)化合物，其包括：式(3)化合物與含氰基鹽反應，得到式(2)化合物，再用堿水解式(2)化合物；
式(1)化合物的合成路線為：
其中，X為Cl、Br或I；PG是氮保護基團。
本發明以式(3)化合物為反應試劑，通過式(3)化合物與含氰基鹽之間的取代反應，使式(3)化合物中的鹵素變為氰基，再通過氰基在堿中的水解來得到式(1)化合物，即西他列汀的中間體。
式(2)化合物在堿性條件下水解得到式(1)化合物，在本發明較佳的實施例中，堿為無機堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，優選為氫氧化鈉。
這種合成方法，反應路線短，反應試劑較為便宜，避免了使用傳統工藝中的昂貴試劑，能夠有效降低生產成本，縮短合成時間，且最終所得的西他列汀的中間體的收率大、純度高，適合工業化生產。
進一步的，為了提高式(3)化合物與含氰基鹽之間的反應更加充分，含氰基鹽為NaCN或KCN。在本發明較佳的實施例中，含氰基鹽優選為NaCN。當含氰基鹽為NaCN時，該反應進行的更加容易。
進一步的，氮保護基團選自叔丁氧羰基、芐氧羰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基中的任意一種。叔丁氧羰基、芐氧羰基、苯甲酰基和甲苯磺酰基這四種基團是常用的氮保護基團，能夠保護氨基，使其不參與反應，在需要的時候，亦可通過簡單的化學反應脫去氮保護基團。優選地，氮保護基團為叔丁氧羰基。
在本發明較佳的實施例中，式(3)化合物的合成方法包括：式(5)化合物在酸的作用下脫去氨基上的取代基后，得到式(4)化合物，再用氮保護基團對式(4)化合物中的氨基進行保護；
式(3)化合物的合成路線為：
其中，X為Cl、Br或I；R1和R2為氮保護基團。
式(5)化合物在酸的作用下脫去氨基上的取代基后，得到式(4)化合物，酸為有機酸或無機酸，在本發明較佳的實施例中，酸為無機酸，如鹽酸、硫酸等，優選為鹽酸。
優選地，X為Cl；更為優選地，式(5)化合物為式(5-a)化合物，其結構式如下：
式(5-a)化合物中R1和R2與N共同形成五元環，由于雙羰基的存在，使得式(5-a)化合物在酸的作用下極易脫去R1和R2，形成式(4)化合物。
在本發明較佳的實施例中，式(5)化合物是通過式(6)化合物與酰亞胺在偶氮二甲酸二烷基酯和磷葉立德的作用下反應所得；
其中，X為Cl、Br或I。
進一步地，酰亞胺選自琥珀酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺和馬來酰亞胺中的任意一種。優選地，酰亞胺為琥珀酰亞胺或鄰苯二甲酰亞胺。
進一步地，偶氮二甲酸二烷基酯為偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)。優選地，偶氮二甲酸二烷基酯為DEAD。
進一步地，磷葉立德為三苯基磷或三正丁基膦；優選地，磷葉立德為三苯基磷。
在本發明較佳的實施例中，式(6)化合物是通過式(7)化合物與式(8)化合物發生格式反應所得，該反應如下所示：
式(7)化合物為格式試劑，優選地，式(7)化合物為2,4,5-三氟苯基溴化鎂，式(8)化合物為(S)-環氧氯丙烷。為了使反應充分，在反應液中加入酮酸鹽。優選地，該酮酸鹽為鹵化亞酮；進一步優選地，該酮酸鹽為碘化亞銅。
在本發明較佳的實施例中，式(1)化合物的合成路線如圖1所示。這種合成方法是以環氧氯丙烷和三氟苯基格式試劑為原料，避免使用易爆品疊氮化鈉，該工藝操作簡單，適合工業化放大生產。
本實施方式還提供一種由上述合成方法所制備的西他列汀的中間體，該中間體為式(1)化合物，其結構如下：
通過這種合成方法所制得的西他列汀的中間體，收率大，純度高，有利于高品質的西他列汀的制備。
以下結合實施例對本發明的特征和性能作進一步的詳細描述：
實施例1
本實施例提供一種西他列汀的中間體的合成方法，中間體為式(1-a)化合物。
其合成路線如下：
制備式(2-a)化合物：
將(R)-[1-(2,4,5-三氟苯基)-3-氯丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(34.0g,100mmol)與150ml的二甲基亞砜混合，然后依次向其中加入11.8g的NaCN及30ml的聚乙二醇-400 30ml；隨后，將反應液加熱至75～85℃反應6～10小時。
反應后處理：將反應液冷卻至室溫，與450ml的二氯甲烷和900ml的水混合并攪拌，分離有機層，用100ml水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮除去溶劑，得到殘留物。再向殘余物中加入100ml異丙醚，室溫下攪拌殘余物，過濾，真空干燥后得到式(2-a)化合物28.1g，收率為85％。
制備式(1-a)化合物：
將(R)-1-氰基-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.0mmol)，與20ml 50％的乙醇溶液混合攪拌溶解，然后向其中加入2.4g的氫氧化鈉。隨后，將反應液升溫至75～85℃反應10～14小時。
反應后處理：將反應液冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸，調節反應液的pH值至7，再用40ml乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。最后，向濃縮物中加入20ml的甲醇進行重結晶，過濾，真空干燥后得到灰白色固體化合物，即為式(1-a)化合物1.7g，收率為81％。
所得的式(1-a)化合物的性能參數為：
熔點m.p.為123～125℃；
比旋光度為[α]D20＝+32.0(c＝1.0,CHCl3)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.09(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝6.7Hz,1H),5.03(d,J＝4.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.06-2.75(m,3H),2.62(dd,J＝16.4,5.6Hz,1H),2.50(d,J＝8.2Hz,1H),1.33(s,9H).ESI-MS:m/z 334.2[M+H]+。
實施例2
本實施例提供一種西他列汀的中間體的合成方法，中間體為式(1-a)化合物。
其合成路線如下：
制備式(4-a)化合物：
將(R)-1-[1-(2,4,5-三氟苯基)-3-氯丙-2-基]吡咯烷-2,5-二酮(32.2g,100mmol與100g的水混合溶解后，再將反應液升溫至70～80℃，然后緩慢滴入10g 36％鹽酸，滴畢后將反應液升溫至100℃回流反應14-16小時。
反應后處理：將反應液冷卻至室溫并攪拌，析出固體，過濾后將所得固體于50～60℃下真空干燥得到產物式(4-a)化合物23.8g，收率86％。
制備式(3-a)化合物：
將(R)-1-氯甲基-2-(2,4,5-三氟苯基)-乙胺鹽酸鹽(13.8g,50mmol)與150ml的二氯甲烷混合，隨后再加入20ml三乙胺和16.4g的二碳酸二叔丁酯(75mmol)，再將反應液于20～30℃下攪拌反應9～11小時。
反應后處理：在反應液中加入100ml水，攪勻分層，水相再用50ml二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，濃縮得到式(3-a)化合物14.4g，收率為85％。
式(2-a)化合物和式(1-a)化合物的制備方法與實施例1一致。
實施例3
本實施例提供一種西他列汀的中間體的合成方法，中間體為式(1-a)化合物。
其合成路線與實施例2基本一致，不同之處在于式(5-a)化合物是通過下述反應制得：
制備式(5-a)化合物：
將(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(45.0g,200mmol)與600g的甲苯混合，加熱至50～60℃并攪拌溶解。過濾所得混合物并裝至另一反應器，氮氣保護下冷卻至0～5℃，再加入三苯基磷(57.6g，220mmol)和琥珀酰亞胺(23.0g，200mmol)，攪拌混合后，于0～5℃下加入40g的含DEAD(40.0g，230mmol)的甲苯溶液。反應完后，減壓蒸餾除去甲苯，直接用于下一步。
式(5-a)化合物的核磁共振氫譜數據：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.08(m,1H),6.98(m,1H),4.67-4.44(m,1H),4.23(d,J＝10.8Hz,1H),3.76(d,J＝11.2Hz,1H),3.17-3.30(m,2H),2.65-2.73(m,4H)。
實施例4
本實施例提供一種西他列汀的中間體的合成方法，中間體為式(1-a)化合物。其合成路線與實施例3基本一致，不同之處在于式(5-a)化合物的制備。
將(S)-1-氯-3-(2,4,5-三氟苯基)丙烷-2-醇(45.0g,200mmol)與600g的甲苯混合，加熱至50～60℃并攪拌溶解。過濾所得混合物并裝至另一反應器，氮氣保護下冷卻至0～5℃，再加入三正丁基磷(220mmol)和琥珀酰亞胺(23.0g，200mmol)，攪拌混合后，于0～5℃下加入40g的含DIAD(230mmol)的甲苯溶液。反應完后，減壓蒸餾除去甲苯，直接用于下一步。
實施例5
本實施例提供一種西他列汀的中間體的合成方法，中間體為式(1-a)化合物。
合成路線為：
式(6-a)化合物的制備：
將(S)-環氧氯丙烷(37.4g，404mmol)與40ml的四氫呋喃、以及4.6g的碘化亞銅(24mmol)混合，冷卻至-10～0℃，然后滴加80ml含有2,4,5-三氟苯基溴化鎂(5.0M)的四氫呋喃溶液，隨后在-10～0℃下攪拌反應2.5-3.5小時。然后倒入冷的120ml 4M鹽酸并攪拌，用200ml的乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮得到產物(6-a)化合物89.5g。
式(6-a)化合物的核磁共振氫譜數據：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.14(m,1H),6.92(m,1H),4.17(m,1H),3.70-3.45(m,2H),2.98-2.75(m,2H),2.66(m,1H)。
其中由式(6-a)化合物到式(1-a)化合物的合成方法與實施例3一致。
綜上所述，本發明提供的這種合成方法，反應路線短，反應試劑較為便宜，避免了使用傳統工藝中的昂貴試劑，能夠有效降低生產成本，縮短合成時間，且最終所得的西他列汀的中間體的收率大、純度高，適合工業化生產。通過上述合成方法所制得的西他列汀的中間體，收率大，純度高，有利于高品質的西他列汀的制備。
盡管已用具體實施例來說明和描述了本發明，然而應意識到，在不背離本發明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權利要求中包括屬于本發明范圍內的所有這些變化和修改。