本發(fā)明涉及一種2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
非布司他，別名非布索坦，化學(xué)名為2-[(3-氰基-4-異丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，適用于具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。非布司他為新型的非嚓吟類(lèi)黃嚓吟氧化酶(XO)抑制劑，可治療對(duì)別嚓吟醇過(guò)敏的痛風(fēng)患者。非布司他對(duì)XO具有高度的選擇性，并對(duì)氧化型和還原型的XO均有顯著的抑制作用。非布司他在高達(dá)100μM的濃度下，對(duì)涉及體內(nèi)嚓吟和毗咤代謝以下酶的活性沒(méi)有影響：鳥(niǎo)嚓吟脫氨基酶、次黃嚓吟一鳥(niǎo)嚓吟磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、嚓吟核昔磷酸化酶、芳香磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶以及乳清酸核昔酸脫梭酶等。并且非布司他對(duì)XO的抑制作用不受酶的氧化、還原狀態(tài)影響。
2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是非布司他合成過(guò)程中所用到的一個(gè)重要的中間體。現(xiàn)有的合成路線主要是通過(guò)2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅰ)和烏洛托品(HMTA)反應(yīng)生成2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅴ)，如專(zhuān)利JP1998045733、CN102002017A、JP1994329647等。其反應(yīng)方程式如下所示。
上述合成路線中烏洛托品具有很高的致敏性，在生產(chǎn)過(guò)程中如果稍微操作不當(dāng)就可能引起人員過(guò)敏，給生產(chǎn)操作帶來(lái)了不便，且大多數(shù)反應(yīng)過(guò)程中用到大量的具有毒性及刺激性的磷酸，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境易造成的污染，給環(huán)保帶來(lái)了巨大的壓力，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法。該合成方法不采用烏洛托品及磷酸，以正丁基鋰為催化劑，N,N-二甲基甲酰胺與2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，再與冰醋酸反應(yīng)得到產(chǎn)物，生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單、環(huán)保，產(chǎn)品純度高，收率高，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，以正丁基鋰為催化劑，2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅰ)和N,N-二甲基甲酰胺(化合物Ⅱ)進(jìn)行?；磻?yīng)后，再與冰醋酸反應(yīng)脫去二甲胺基，生成2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅲ)。
具體反應(yīng)方程式如下所示：
上述反應(yīng)的具體步驟如下所示：
(1)向反應(yīng)容器中加入溶劑四氫呋喃和2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下控溫-12～-8℃滴加正丁基鋰的正己烷溶液；滴畢保溫?cái)嚢?0～20分鐘，再加入N,N-二甲基甲酰胺攪拌反應(yīng)20～60分鐘；
(2)控溫10℃以下加入冰醋酸，攪拌反應(yīng)5～20分鐘后減壓濃縮至干，然后加入水和堿調(diào)pH至中性，再加入有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)萃取后減壓濃縮至干，然后加入異丙醇精制后得到產(chǎn)物。
優(yōu)選的，2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁基鋰和冰醋酸的摩爾比為1：1.0～1.5：2.0～2.5：2～5。
優(yōu)選的，所述正丁基鋰濃度為0.8～1.2mol/L，更優(yōu)選為1.0mol/L。
優(yōu)選的，所述步驟(2)的堿為碳酸氫鈉。
優(yōu)選的，所述步驟(2)的減壓濃縮控溫≤50℃。
優(yōu)選的，所述步驟(2)異丙醇精制具體為：減壓濃縮至干后加入異丙醇加熱全部溶解后降溫至0℃，抽濾，洗滌，控溫50-60℃烘干得到產(chǎn)物。
本發(fā)明的有益效果是：合成反應(yīng)過(guò)程中不采用烏洛托品，降低了生產(chǎn)過(guò)程中可能帶來(lái)的致敏性因素，同時(shí)生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單、環(huán)保，產(chǎn)品純度高(≥99.80％)，收率高(≥95.0％)，降低了成本，同時(shí)也提高了工作效率，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，但是本發(fā)明并不局限于此。
實(shí)施例1：
(1)向2000ml反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃600ml和2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-10℃時(shí)，緩慢滴加1mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液536ml，滴加完畢，控溫-10℃攪拌15分鐘，然后加入N,N-二甲基甲酰胺22.3g，攪拌30分鐘；
(2)控溫10℃以下加入冰醋酸48g，攪拌10分鐘，控制水浴溫度40℃減壓濃縮反應(yīng)液至干，然后向其中加入純化水1000ml，加入碳酸氫鈉90g，攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1200ml分兩次萃取，合并有機(jī)層，控溫50℃水浴溫度減壓濃縮有機(jī)溶劑至無(wú)餾份流出，向其中加入異丙醇210ml加熱全部溶解后降溫至0℃，繼續(xù)攪拌30分鐘抽濾，用20ml異丙醇洗滌濾餅，控溫50-60℃烘干，得淺黃色固體74.3g，純度99.85％，收率96.0％。
實(shí)施例2：
(1)向2000ml反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃600ml和2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-10℃時(shí)，緩慢滴加1mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液530ml，滴加完畢，控溫-10℃攪拌20分鐘，然后加入N,N-二甲基甲酰胺22.0g，攪拌35分鐘；
(2)控溫0～10℃加入冰醋酸45g，攪拌15分鐘，控制水浴溫度40℃減壓濃縮反應(yīng)液至干，然后向其中加入純化水1000ml，加入碳酸氫鈉85g，攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1200ml分兩次萃取，合并有機(jī)層，控溫50℃水浴溫度減壓濃縮有機(jī)溶劑至無(wú)餾份流出，向其中加入異丙醇210ml加熱全部溶解后降溫至0℃，繼續(xù)攪拌30分鐘抽濾，用20ml異丙醇洗滌濾餅，控溫50-60℃烘干，得淺黃色固體73.5g，純度99.92％，收率95.0％。
實(shí)施例3：
(1)向2000ml反應(yīng)瓶中加入四氫呋喃600ml和2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至-10℃時(shí)，緩慢滴加1mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液550ml，滴加完畢，控溫-10℃攪拌12分鐘，然后加入N,N-二甲基甲酰胺23.0g，攪拌30分鐘；
(2)控溫10℃以下加入冰醋酸50g，攪拌10分鐘，控制水浴溫度40℃減壓濃縮反應(yīng)液至干，然后向其中加入純化水1000ml，加入碳酸氫鈉95g，攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯1200ml分兩次萃取，合并有機(jī)層，控溫50℃水浴溫度減壓濃縮有機(jī)溶劑至無(wú)餾份流出，向其中加入異丙醇210ml加熱全部溶解后降溫至0℃，繼續(xù)攪拌30分鐘抽濾，用20ml異丙醇洗滌濾餅，控溫50-60℃烘干，得淺黃色固體74.8g，純度99.81％，收率96.6％。