本發明屬于醫藥技術領域，主要涉及藥物鹽酸魯拉西酮前體（S，R）-環N，N-環己烷二亞甲基-（N-苯并異噻唑基）-哌嗪對甲苯磺酸鹽的工藝研究。
背景技術：
鹽酸魯拉西酮，商品名為Latuda，化學名稱為（3aR，4S，7R，7aS）-2-[（1R，2R）-2-[4-（1，2苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]環己基甲基]六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3-二酮，其對5-HT2受體和多巴胺D2受體均有較高親和力，對精神病人的陽性和陰性癥狀均有顯著療效，用于治療精神分裂癥。于2010年10月28日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準在其境內上市。（S，R）-環N，N-環己烷二亞甲基-（N-苯并異噻唑基）-哌嗪對甲苯磺酸鹽是非典型性抗精神病藥物鹽酸魯拉西酮（lurasidone）的重要中間體，其結構式為：
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中國專利CN 102731512B采用（S，R）-甲磺酸環己烷二甲酯和苯并異噻唑基哌嗪在K2CO3和（n-Bu)4N+Br-存在下，加入到甲苯中，加熱回流分水，經過濾、減壓濃縮和乙腈精制得到（S，R）-環N，N-環己烷二亞甲基-（N-苯并異噻唑基）-哌嗪甲磺酸鹽。此法在工藝過程中會產生大量劇毒物質甲磺酸，給三廢的處理帶來了極大的挑戰，無形中會增加不少生產成本，從而并不利于工業化生產。
技術實現要素：
鑒于環境保護對合成工藝的訴求，本發明提供了一種反應條件溫和、經濟環保、收率較高和易于工業化的（S，R）-環N，N-環己烷二亞甲基-（N-苯并異噻唑基）-哌嗪對甲苯磺酸鹽的合成方法。
本發明采用（S，R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯（式Ⅱ）和苯并異噻唑基哌嗪（式Ⅲ）為原料，以非質子極性溶劑作為反應介質，以堿性催化劑作為縛酸劑，加熱反應10-24 h，經降溫、析晶、過濾和無機堿水溶液洗滌得產品（式Ⅰ）。從反應機理角度來看，本發明采用對甲苯磺酸烴基酯作為反應底物，其正離子易于被非質子極性溶劑強烈溶劑化，在堿性環境下，可與苯并異噻唑哌嗪迅速發生取代反應。其反應式如下：
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本發明可供選擇的非質子極性溶劑有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、六甲基磷酰胺、1,4-二氧六環、硝基甲烷、喹啉、甲乙酮、乙腈，溶劑用量以（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯（式Ⅱ）計為5-20 mL/g；
本發明反應過程中堿性催化劑作為縛酸劑，可供選擇的堿性催化劑有碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀、氫化鈉、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸氫鈉、醋酸鈉、三苯基鈉、DBU、氨基鈉、碳酸鉀；堿性催化劑與（S，R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯（式Ⅱ）和苯并異噻唑基哌嗪（式Ⅲ）的投料比為2:1:1-1.1:1:1。
本發明反應溫度為回流溫度，反應時間10-24 h。
本發明采用的析晶方式為梯度析晶，即自然冷卻至室溫，攪拌析晶2-10 h。
本發明采用的產物分離方式為過濾。
本發明采用的除雜方式為用無機堿水溶液打漿2-4 h，過濾；可供選擇的無機堿有碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉，且以（S，R）-環N，N-環己烷二亞甲基-（N-苯并異噻唑基）-哌嗪對甲苯磺酸鹽（式Ⅰ）計為5-10 mL/g。
本發明的創新點為：
（1）采用非質子極性溶劑作為取代反應的反應介質，極大地促進了溶劑化作用，從而保證了取代反應的順利進行。
（2）采用對甲苯磺酸烴基酯作為有效的烴基化試劑。
（3）采用混合加料法，使得反應迅速進行，且手性雜質含量低。
具體實施實例
下面結合具體實例對本發明作進一步的說明，但是不應構成對本發明的限制。
實施例1
將200.0 g （0.4419 mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、48.5g(0.2210mol)苯并異噻唑基哌嗪和30.5 g（0.2210mol）碳酸鉀溶于2000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶4 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用800.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥14 h，得米黃色粉末狀固體80.8 g，產率73.1%。
實施例2
將200.0 g（0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、53.8g(0.2455mol)苯并異噻唑基哌嗪和33.9 g（0.2455mol）碳酸鉀溶于2000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶4 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1120.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥16 h，得米黃色粉末狀固體90.7g，產率74.0%。
實施例3
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、53.8g(0.2455mol)苯并異噻唑基哌嗪和33.9 g（0.2455mol）碳酸鉀溶于2000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶6 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1120.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥19 h，得米黃色粉末狀固體98.7g，產率80.5%。
實施例4
將200.0 g（0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并異噻唑基哌嗪和40.7 g（0.2946mol）碳酸鉀溶于2000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶8 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1350.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥13 h，得米黃色粉末狀固體117.2g，產率79.6%。
實施例5
將200.0 g（0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并異噻唑基哌嗪和40.7 g（0.2946mol）碳酸鉀溶于2000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶8 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1080.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥13 h，得米黃色粉末狀固體119.7g，產率81.3%。
實施例6
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、64.6g(0.2946mol)苯并異噻唑基哌嗪和40.7 g（0.2946mol）碳酸鉀溶于3000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶4h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1080.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥11 h，得米黃色粉末狀固體120.8g，產率82.1%。
實施例7
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、88.1g(0.4017mol)苯并異噻唑基哌嗪和55.5 g（0.4017mol）碳酸鉀溶于2000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶4 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1080.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥12.6h，得米黃色粉末狀固體167.8g，產率83.6%。
實施例8
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、88.1g（0.4017mol）苯并異噻唑基哌嗪和55.5 g（0.4017mol）碳酸鉀溶于1600.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶6 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1004.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥14.8h，得米黃色粉末狀固體168.4g，產率83.9%。
實施例9
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、88.1g（0.4017mol）苯并異噻唑基哌嗪和55.5 g（0.4017mol）碳酸鉀溶于1600.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶4 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1600.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥14.8h，得米黃色粉末狀固體165.4g，產率82.4%。
實施例10
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、74.6g（0.3399mol）苯并異噻唑基哌嗪和47.0 g（0.3399mol）碳酸鉀溶于2000.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶4 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1360.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥16.1h，得米黃色粉末狀固體136.9g，產率80.6%。
實施例11
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、74.6g（0.3399mol）苯并異噻唑基哌嗪和47.0 g（0.3399mol）碳酸鉀溶于1600.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶2 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用1360.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥16.1h，得米黃色粉末狀固體123.4g，產率72.6%。
實施例12
將200.0 g （0.4419mol）（S,R）-對甲苯磺酸環己烷二甲酯、74.6g（0.3399mol）苯并異噻唑基哌嗪和47.0 g（0.3399mol）碳酸鉀溶于1600.0 ml乙腈中，升溫至反應體系回流，反應14 h。自然冷卻至室溫，攪拌析晶4 h。過濾，少量乙腈淋洗濾餅。濾餅用850.0 ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2 h。再次過濾，收集濾餅。將濾餅置于40℃鼓風干燥箱干燥16.1h，得米黃色粉末狀固體129.7g，產率76.3%。