本發明屬于化合物制備技術領域，涉及一種用硫酚或硫醇制備亞磺酸酯的方法。
背景技術：
亞磺酸酯是不對稱合成中非常重要的手性前體，常用于構建具有手性的藥物分子，亞磺酸酯及其類似物如硫代亞磺酸酯、亞磺酰胺等是一類重要的醫藥中間體，也是一類具有多種生物活性的結構片段。在生物醫藥領域可以用作生物酶的抑制劑，具有較獨特的生物活性，同時由于該物質本身具有一個手性中心，也常用于制備具有光學活性的亞砜類醫藥中間體。
目前，亞磺酸酯及其衍生物的制備主要有以下兩種方法：
一是以磺酰氯為原料：1987年，美國S harpless課題組報道了一種以醇和磺酰氯為原料一步合成亞磺酸酯的方法。在三乙胺和亞磷酸三甲酯的作用下，二氯甲烷中回流，得到亞磺酸酯類化合物。反應如下式所示：
該方法具有較好的普適性，反應條件溫和等特點，但反應底物芳基磺酰氯不易保存，商品化數目不多，不易進行底物的拓展。
二是以亞磺酸及亞磺酰氯為原料：2006年，Hajipour課題組報道了以亞磺酸和醇為原料，在N,N-二環己基碳酰亞胺(DCC)的作用下，無溶劑得到手性亞磺酸醋的方法。但底物亞磺酸極不穩定，不容易獲取，因而制約了該方法的普適性。其制備反應過程表達式如下式所示：
亞磺酰氯與醇反應是合成亞磺酸酯的另一種有效方法。其制備反應過程表達式如下式所示：
以亞磺酰氯為原料制備亞磺酸酯具有反應時間短、清潔、后處理容易的特點，但底物亞磺酰氯較磺酰氯更不穩定，嚴重制約了該方法在合成亞磺酸酯化合物中的應用范圍。
技術實現要素：
本發明提供了一種用硫酚或硫醇制備亞磺酸酯的方法，解決了現有技術中原料的獲取比較繁瑣，不穩定，不易保存的問題。
本發明的技術方案是，一種用硫酚或硫醇制備亞磺酸酯的方法，按照以下步驟實施：
步驟1、氧化酯化
在耐壓反應瓶中，加入1當量的硫醇或是硫酚，同時加入4-6當量的脂肪醇類化合物，一起置入耐壓反應瓶中；再加入1.5-2當量的氧化劑和2％-4％摩爾當量的催化劑，加入氯仿為反應溶劑，氮氣保護，封管，在20℃～50℃溫度下反應2-3小時；
氯仿加入量以硫酚或硫醇為基準，每毫摩爾硫酚或硫醇加入2-3毫升氯仿；
步驟2、分離純化
耐壓反應瓶反應結束后，減壓除去溶劑，利用洗脫劑對殘留物進行柱層析分離，得到亞磺酸酯。
本發明的有益效果是，該方法原料簡單易得、反應步驟少、反應時間短、副產物少、溫度低、后處理方便和產率高。按照本發明方法獲得的亞磺酸酯及其衍生物，其產率在35-88％之間，特別地，當4-甲基苯硫酚與乙醇反應時，其產率可以達到88％，因而本發明能夠作為合成亞磺酸酯及其衍生物的重要方法之一。與現有的方法相比，本發明方法具有以下優點：1)該方法為單步反應；2)該方法中原料易得，大部分商業化的硫酚及脂肪醇均可參與反應，分離純化簡單，作為重要的藥物中間體，具有較好的應用前景與應用價值。
具體實施方式
本發明用硫酚或硫醇制備亞磺酸酯的方法，按照以下步驟實施：
步驟1、氧化酯化
在耐壓反應瓶中，加入1當量的硫醇或是硫酚，同時加入4-6當量的脂肪醇類化合物，一起置入耐壓反應瓶中；再加入1.5-2當量的氧化劑和2％-4％摩爾當量的催化劑，加入氯仿為反應溶劑，氮氣保護下，封管，油浴條件下加熱攪拌，在20℃～50℃溫度下反應2-3小時。
氯仿加入量以硫酚或硫醇為基準，每毫摩爾硫酚或硫醇加入2-3毫升氯仿。
氧化劑為高價碘試劑，選用二醋酸碘苯、亞碘酰苯或二氯碘苯中的一種。
催化劑為鈀催化劑，選用醋酸鈀。
采用芳基硫酚時，芳基硫酚與二醋酸碘苯的摩爾比為1：1.5～2，在二醋酸碘苯過量的前提下，反應進行充分，可實現較高的產率。
步驟2、分離純化
耐壓反應結束后，減壓除去溶劑，利用洗脫劑對殘留物進行柱層析分離，得到亞磺酸酯(及其衍生物)，結構式分別見下式(1)和式(2)：
其中，Ar代表芳環，芳環上的取代基數目為一個或多個，芳環上的取代基獨立選自氫、鹵基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或酯基；R為甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基之一。
柱層析分離中使用的洗脫劑選用體積比為4～6：1的石油醚：乙酸乙酯，當使用5：1比例的洗脫劑進行分離純化時，產物能與雜質實現完全分離，純化效果較佳。
本發明方法上述步驟涉及的反應過程分別如下式(3)和式(4)所示：
其中的Ar為苯基、取代芳基及芳雜基；R為烷基；alkyl,R為烷基。
如無特別說明，本發明以下實施例所涉及的溶劑和試劑均買自市售商業化產品，使用前未純化；1當量表示質量或物質的量的數量，在以下實施例中均指1mmol質量份。
實施例1.化合物A的合成(表1，序號1)
將1mmol的4-氯苯硫酚，6mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在35℃溫度下封管反應2小時；反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到淡黃色油狀液體產物A。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.66-7.63(m,2H),7.52-7.49(m,2H),4.13-4.08(m,1H,CH2),3.74-3.69(m,1H,CH2),1.28(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ143.3,138.4,129.3,126.8,61.3,15.6。
實施例2.化合物B的合成(表1，序號2)
將1mmol的4-氟苯硫酚，6mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在25℃溫度下封管反應2.5小時；反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到淡黃色油狀液體產物B。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),4.14-4.09(m,1H,CH2),3.76-3.71(m,1H,CH2),1.28(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ156.9,131.2,125.9,116.1,61.4,15.4。
實施例3.化合物C的合成(表1，序號3)
將1mmol的4-溴苯硫酚，5mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在30℃溫度下封管反應2.75小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到淡黃色油狀液體產物C。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：7.67-7.64(m,2H),7.58-7.53(m,2H),4.12-4.06(m,1H,CH2),3.73-3.67(m,1H,CH2),1.29(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ143.9,132.3,126.9,116.1,61.3,15.6。
實施例4.化合物D的合成(表1，序號4)
將1mmol的β-萘硫酚，5mmol的乙醇，2mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在30℃溫度下封管反應2.25小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到淡黃色油狀液體產物D。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ8.26(s,1H),7.98-7.88(m,4H),7.70-7.67(m,1H),7.63-7.55(m,2H),4.17-4.12(m,1H,CH2),3.74-3.68(m,1H,CH2),1.28(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ141.8,134.9,132.6,129.3,129.0,128.3,128.0,127.3,126.2,121.0,60.9,15.6。
實施例5.化合物E的合成(表1，序號5)
將1mmol的4-硝基苯硫酚，6mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2.5mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在50℃溫度下封管反應2小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝4.5：1，得到淡黃色油狀液體產物E。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ8.38-8.35(m,2H),7.91-7.87(m,2H),4.21-4.13(m,1H,CH2),3.79-3.73(m,1H,CH2),1.32(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ151.1,129.2,126.7, 124.3,62.4,15.6。
實施例6.化合物F的合成(表1，序號6)
將1mmol的2-溴苯硫酚，6mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2.5mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在45℃溫度下封管反應2小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝4.5：1，得到淡黃色油狀液體產物F。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.95-7.92(m,1H),7.60(d,J＝4.4Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.42-7.37(m,1H),4.21-4.15(m,1H,CH2),3.89-3.83(m,1H,CH2),1.30(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ144.5,133.5,133.4,127.9,126.6,121.0,63.0,15.6。
實施例7.化合物G的合成(表1，序號7)
將1mmol的4-甲基苯硫酚，4mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在40℃溫度下封管反應2小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5.5：1，得到淡黃色油狀液體產物G。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.56-7.48(m,2H),7.35-7.31(m,2H),4.08-4.01(m,1H,CH2),3.70-3.66(m,1H,CH2),1.26(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ134.1,131.7,130.1,118.5,63.6,21.6,15.4。
實施例8.化合物H的合成(表1，序號8)
將1mmol的4-甲氧基苯硫酚，4mmol的乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在40℃溫度下封管反應3小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5.5：1，得到淡黃色油狀液體產物H。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.64(d,J＝8.7Hz 2H),7.02(d,J＝8.7Hz 2H),4.11-4.07(m,1H,CH2),3.86(s,3H),3.71-3.65(m,1H,CH2),1.27(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ161.0,132.3,122.4,114.5,64.2,61.5,15.0。
實施例9.化合物I的合成(表1，序號9)
將1mmol的4-氯-2-硝基苯硫酚，6mmol的乙醇，2mmol的二醋酸碘苯，2.5mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在35℃溫度下封管反應3小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝4.5：1，得到淡黃色油狀液體產物I。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ8.21-8.17(m,2H),7.86-7.83(m,1H),4.24-4.19(m,1H,CH2),4.10-4.05(m,1H,CH2),1.29(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ146.5,140.2,139.1,134.6,127.8,125.4,66.0,15.6。
實施例10.化合物J的合成(表1，序號10)
將1mmol的4-甲基苯硫酚，6mmol的甲醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在30℃溫度下封管反應3小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝4.5：1，得到淡黃色油狀液體產物J。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),3.58(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ133.6,130.8,129.8,125.8,61.2,21.3。
實施例11.化合物K的合成(表1，序號11)
將1mmol的4-甲氧基苯硫酚，6mmol的叔丁醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2.5mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在50℃溫度下封管反應3小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5.5：1，得到淡黃色油狀液體產物K。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,3H,CH3),1.28(s,9H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ158.8,130.2,121.5,115.6,72.9,58.6,28.1。
實施例12.化合物L的合成(表1，序號12)
將1mmol的4-氟苯硫酚，5mmol的叔丁醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在40℃溫度下封管反應2.5小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5.8：1，得到淡黃色油狀液體產物L。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),1.22(s,9H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ161.9,131.5,125.8,115.8,73.2,28.5。
實施例13.化合物M的合成(表1，序號13)
將1mmol的4-甲基苯硫酚，6mmol的異丙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2.8mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在25℃溫度下封管反應2.5小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝5.8：1，得到淡黃色油狀液體產物M。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),4.87-4.72(m,1H,CH),2.41(s,3H,CH3),1.15(d,J＝3.5Hz,6H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ135.1,132.1,129.1,126.2,65.5,24.1,21.6。
實施例14.化合物N的合成(表1，序號14)
將1mmol的4-硝基苯硫酚，4mmol的異丙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在30℃溫度下封管反應2.75小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到淡黃色油狀液體產物N。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ8.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),5.17-4.92(m,1H,CH),1.23(d,J＝3.3Hz,6H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ150.2,135.8,131.4,123.9,70.3,23.8。
實施例15.化合物O的合成(表1，序號15)
將1mmol的4-甲氧基苯硫酚，4mmol的2,2,2-三氟乙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2.8mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在20℃溫度下封管反應2.75小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到淡黃色油狀液體產物O。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.26-4.20(m,2H,CH2),3.86(s,3H,OCH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ161.1,131.6,122.8,121.6,112.5,77.6,55.8。
實施例16.化合物P的合成(表1，序號16)
將1mmol的4-氯基苯硫酚，4mmol的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在40℃溫度下封管反應2.25小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝4：1，得到淡黃色油狀液體產物P。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),4.18-4.12(m,2H,CH2).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ134.6,131.1,128.5,127.9,121.1,77.1。
實施例17.化合物Q的合成(表1，序號17)
將1mmol的4-氯苯硫酚，4mmol的芐醇，1.5mmol的二醋酸碘苯，2mg的醋酸鈀和3ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在40℃溫度下封管反應2.25小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝4：1，得到淡黃色油狀液體產物Q。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.47-7.32(m,7H),4.79-4.70(m,2H,CH2).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ141.2,134.5,131.8,128.9,128.8,127.8,127.1,119.9,72.6。
實施例18.化合物R的合成(表1，序號18)
將1mmol的丁硫醇，5mmol的乙醇，2mmol的二醋酸碘苯，3.5mg的醋酸鈀和2ml的氯仿加入耐壓反應瓶中，氮氣保護，在30℃溫度下封管反應2.5小時。反應結束冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，將殘留物用柱層析進行純化分離，洗脫劑選用體積比為石油醚：乙酸乙酯＝4：1，得到淡黃色油狀液體產物R。化合物結構通過核磁與已知化合物對比確認。
核磁共振氫譜：1H-NMR數據(300MHz，CDCl3)：δ4.13-4.08(m,1H,CH2),3.79-3.72(m,1H,CH2),2.55-2.51(m,2H),1.39-1.30(m,4H),1.29(t,J＝6.5Hz,3H,CH3),1.01(t,J＝6.3Hz,3H,CH3).核磁共振碳譜：13C-NMR數據(75MHz，CDCl3)：δ66.1,55.8,23.1,21.8,14.9,13.8。
表1、各個實施例對應產出的亞磺酸酯產物表