本發明涉及一種雜環化合物的合成方法，更特別地涉及一種噁二唑類化合物的三組分合成方法，屬于有機化學合成技術領域。
背景技術：
已經公知，雜環化合物通常都具有一定的藥學活性，現有的大量藥物中都含有雜環基本作為最基本的結構單元。因此雜環類化合物的合成在有機化學合成中具有重要的研究價值和意義。
在諸多的雜環類化合物中，噁二唑類化合物占據重要的地位，由于其中包含兩個N原子和一個氧原子，從而通常具有顯著的多種活性。
目前，噁二唑類化合物的合成方法主要涉及單一反應物的環合，例如下式化合物的環合反應，從而得到噁二唑類化合物。
另外還涉及雙組分反應，例如下式：
由此可知，現有技術中存在多種合成該類化合物的方法，但這些方法最大的缺陷是產物產率較低，且不同產物之間，即便是結構非常類似，但產率仍波動較大，無法以穩定的類似的產率得到同系列化合物。
因此，如何能夠以高產率和穩定的產率得到目的產物，仍是目前該領域中的重要研究方向。
正是為了解決該缺陷，本發明提供了一種噁二唑類化合物的合成方法，該方法通過獨特的三組分反應物體系和催化體系，從而可以高產率得到目的產物，具有良好的應用前景和科研價值。
技術實現要素：
為了尋求噁二唑類化合物的新型合成方法，本發明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創造性勞動后，從而完成了本發明。
具體而言，本發明的技術方案和內容涉及一種下式(III)所示噁二唑類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，下式(I)化合物、式(II)化合物和胺源化合物，在催化劑、堿和添加劑存在下，于80-100℃下反應6-10小時，反應結束經后處理，從而得到所述式(III)化合物，
其中，R1為C1-C6烷基、苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素；
R2為H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素。
在本發明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等；所述C1-C6烷氧基的含義是指上述C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團；所述鹵素為氟、氯、溴或碘原子。
在本發明的所述合成方法中，所述胺源化合物為硝酸鈰銨、過硫酸銨、硝酸銨、硫酸銨、氯化銨中的任意一種，最優選為硝酸鈰銨。
在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為二(三苯基膦)環戊二烯基氯化釕、三聯吡啶氯化釕或三(乙酰丙酮酸)釕中的任意一種，最優選為三聯吡啶氯化釕。
在本發明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、二乙醇胺、三乙胺或四甲基乙二胺中的任意一種，最優選為四甲基乙二胺。
在本發明的所述合成方法中，所述添加劑為三苯基膦、三(2-甲氧基苯)膦或三(2,6-二甲基苯)膦中的任意一種，最優選為三(2,6-二甲基苯)膦。
在本發明的所述合成方法中，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、甲苯、苯、1,4-二氧六環、1,2-二氯乙烷(DCE)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇400(PEG-400)中的任意一種或任意多種的混合物，最優選為體積比1:2的苯與1,4-二氧六環的混合物。
該有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。
在本發明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物或胺源化合物的摩爾比均為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。
在本發明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1.4-2，例如可為1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本發明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與添加劑的摩爾比為1:0.05-0.1，例如可為1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本發明的所述合成方法中，反應結束后的后處理如下：反應結束后，將反應體系過濾，并用酸(如鹽酸、硫酸、硝酸等)調節濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發明提供了一種噁二唑類化合物的合成方法，所述方法通過特定的三組分反應物和綜合催化反應體系的協同使用，從而有效地促進了物料轉化，達到了快速、高產制備目標產物的目的，表現出了廣泛的工業應用前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發明，并非對本發明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發明的保護范圍局限于此。
實施例1
在適量有機溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、100mmol上式(II)化合物、200mmol胺源化合物硝酸鈰銨、20mmol催化劑三聯吡啶氯化釕、140mmol堿四甲基乙二胺和5mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦，然后升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應10小時；
反應結束后，將反應體系過濾，并用鹽酸調節濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為灰白色固體的上述式(III)化合物，熔點為138-139℃，產率為96.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.12(m,4H)，7.55-7.52(m,6H)。
實施例2
在適量有機溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、100mmol胺源化合物硝酸鈰銨、10mmol催化劑三聯吡啶氯化釕、200mmol堿四甲基乙二胺和10mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦，然后升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應6小時；
反應結束后，將反應體系過濾，并用硫酸調節濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為淡白色固體的上述式(III)化合物，熔點為150-151℃，產率為96.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.10(m,2H),8.07-8.04(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.06-7.03(m,2H),3.93(s,3H)。
實施例3
在適量有機溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、150mmol胺源化合物硝酸鈰銨、15mmol催化劑三聯吡啶氯化釕、170mmol堿四甲基乙二胺和7mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦，然后升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應8小時；
反應結束后，將反應體系過濾，并用硝酸調節濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為白色固體的上述式(III)化合物，熔點為175-176℃，產率為97.3％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05-8.01(m,4H),7.37-7.32(m,4H)；2.46(s,6H)。
實施例4
在適量有機溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、120mmol上式(II)化合物、170mmol胺源化合物硝酸鈰銨、18mmol催化劑三聯吡啶氯化釕、150mmol堿四甲基乙二胺和9mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦，然后升溫至85℃，并在該溫度下攪拌反應9小時；
反應結束后，將反應體系過濾，并用鹽酸調節濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為淡白色固體的上述式(III)化合物，熔點為165-167℃，產率為97.2％。
發明人對R1為低級烷基時也進行了考察，發現相對于苯基或取代苯基，產物產率有顯著的降低，具體如下：
對照例
在適量有機溶劑(體積比1:2的苯與1,4-二氧六環的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、150mmol胺源化合物硝酸鈰銨、15mmol催化劑三聯吡啶氯化釕、170mmol堿四甲基乙二胺和7mmol添加劑三(2,6-二甲基苯)膦，然后升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應8小時；
反應結束后，將反應體系過濾，并用鹽酸調節濾液pH值為中性，然后減壓蒸餾，殘留物過硅膠柱，以等體積比的正己烷與乙酸乙酯的混合物進行洗脫，并再次減壓蒸餾，從而得到為油狀液體的上述式(III)化合物，產率為83.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.03(m,2H),7.51-7.45(m,3H),2.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.96-1.85(m,2H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
綜上所述，本發明通過采用特定的三組分反應體系，尤其是通過選擇其中的硝酸鈰銨，其既作為N原子提供者，也作為氧化劑，起到了雙重作用，加之特定催化體系的綜合協同，從而可以高產率得到目的產物(尤其是R1為苯基或取代苯基時)，具有良好的應用前景和價值。
在下面的實施例中，對實施例1-4中的不同影響因素進行了考察，而對于對照例，發明人經過進一步的研究，發現通過向反應體系中加入氧化助劑，可以顯著改善反應效果，該研究公開在同日申請的另個申請中。
實施例5-12
分別將實施例1-4中的催化劑替換為二(三苯基膦)環戊二烯基氯化釕，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例5-8。
分別將實施例1-4中的催化劑替換為三(乙酰丙酮酸)釕，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例9-12。
結果見下表1。
表1
由此可見，當使用其它催化劑時，產物產率均有顯著的降低，尤其是三(乙酰丙酮酸)釕降低最為顯著。這證明催化劑的種類選擇非常重要。
實施例13-32
分別將實施例1-4中的四甲基乙二胺替換為碳酸鈉，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例13-16。
分別將實施例1-4中的四甲基乙二胺替換為碳酸鉀，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例17-20。
分別將實施例1-4中的四甲基乙二胺替換為叔丁醇鉀，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例21-24。
分別將實施例1-4中的四甲基乙二胺替換為二乙醇胺，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例25-28。
分別將實施例1-4中的四甲基乙二胺替換為三乙胺，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例29-32。
結果見下表2。
表2
由此可見，作為堿而言，四甲基乙二胺具有最好的效果，而其它堿，例如類似的三乙胺等都有著明顯的降低，尤其是叔丁醇鉀。
實施例33-44
分別將實施例1-4中的三(2,6-二甲基苯)膦替換為三苯基膦，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例33-36。
分別將實施例1-4中的三(2,6-二甲基苯)膦替換為三(2-甲氧基苯)膦，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例37-40。
分別將實施例1-4中的三(2,6-二甲基苯)膦予以省略，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例41-44。
結果見下表3。
表3
由此可見：1、當不存在添加劑時，產物產率有顯著的降低；2、即便是與三(2,6-二甲基苯)膦非常類似的三苯基膦或三(2-甲氧基苯)膦，產物產率也降低明顯，這證明添加劑的是否存在以及在結構上的稍微改變，都可以不可預測地影響著反應結果。
實施例45-60
分別將實施例1-4中的硝酸鈰銨替換為過硫酸銨，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例45-48。
分別將實施例1-4中的硝酸鈰銨替換為硝酸銨，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例49-52。
分別將實施例1-4中的硝酸鈰銨替換為硫酸銨，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例53-56。
分別將實施例1-4中的硝酸鈰銨替換為氯化銨，其它操作完全相同，重復操作實施例1-4，順次得到實施例57-60。
結果見下表4。
表4
其中，“NR”表示未得到產物，而過硫酸銨也能得到高于90％的產物產率，當仍顯著低于硝酸鈰銨的效果。
實施例61-68
除將有機溶劑替換為下表5中的單一溶劑外，其它操作均不變，從而重復了實施例1-4，所使用的有機溶劑、實施例對應關系和產物產率見下表5。
表5
由此可見，當使用任何一種單一有機溶劑時，產物產率均有顯著的降低，尤其是PEG-400、甲苯和1,4-二氧六環降低最為明顯。而當使用積比1:2的苯與1,4-二氧六環的混合物。能夠取得最為優異的效果。
綜上所述，本發明通過采用特定的三組分反應體系，尤其是通過選擇其中的硝酸鈰銨，其既作為N原子提供者，也作為氧化劑，起到了雙重作用，加之特定催化體系的綜合協同，從而可以高產率得到目的產物(尤其是R1為苯基或取代苯基時)，具有良好的應用前景和價值。
應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發明而非意欲限制本發明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發明的技術內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內。