本發明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種左旋泮托拉唑的合成工藝。
背景技術：
泮托拉唑，化學名為5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基-1H-苯并咪唑，由德國Byk Gulden公司研制，主要用于治療十二指腸和胃潰瘍及緩解中至重度的反流性食管炎。至今已在美國、英國、德國等二十多個國家和地區上市，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后全球第三個質子泵抑制劑。該化合物具有一個含硫的手性中心，研究表明，左旋泮托拉唑比右旋泮托拉唑在治療上述疾病時，具有更好的療效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮托拉唑的具體結構如下：
關于前手性化合物選擇性化學合成得到左旋泮托拉唑，也有較多的報道。
WO9602535公開了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡合物和堿的作用下，將泮托硫醚氧化得到中等對映體選擇性的左旋泮托拉唑的方法，該法重結晶后收率很低。
CN101012141B公開了一種在手性氨基醇和烷氧基鈦或烷氧基鋯化合物存在下催化氧化相應前泮托硫醚得到單一對映體或對映體富集形式的手性泮托拉唑的方法。
WO2008152462公開了一種用手性氮氧丙烷氧化劑在合適的溶劑和堿的條件下選擇性的氧化泮托硫醚制備手性泮托拉唑的方法。
CN102603716B公開了一種采用手性配體、四異丙醇鈦、泮托拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯反應，選擇性氧化得到左旋泮托拉唑的方法，其中手性胚體為(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。
盡管選擇性化學合成對比手性拆分已經表現出了優勢，但是上述合成方法存在對映選擇性不高，收率低，并且使用昂貴的鈦試劑、后處理復雜等問題；另外，上述方法還存在泮托硫醚被過度氧化產生副產物砜的情況，純化也極其困難。
因此，本領域仍然需要一種左旋泮托拉唑選擇性高、收率高并且純化簡單的制備方法。
技術實現要素：
本發明的目的在于克服現有的左旋泮托拉唑的合成工藝中收率低、選擇性差以及后處理純化難度大的缺陷，提供一種新的左旋泮托拉唑的合成工藝，該合成工藝立體選擇性好，產物收率高，并且條件溫和、步驟簡單，后處理純化更加容易。
發明人在研究中意外發現，在5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶鹽酸鹽的反應中，通過加入碘做催化劑，可以大大提高反應的效率，降低反應時間，并且有效提高收率。而在泮托拉唑硫醚氧化過程中，采用過氧化氫作為氧化劑并且在(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯存在下，可以有效克服過度氧化以及硫手性中心的立體選擇性問題。
為了實現上述目的，本發明提供一種左旋泮托拉唑的合成工藝，其中，合成工藝包括：
1)在碘和堿存在下，將5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶鹽酸鹽攪拌反應得到式I所示的泮托拉唑硫醚；
2)將式I所示的泮托拉唑硫醚在(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯存在下與過氧化氫反應氧化得到得到左旋泮托拉唑。
在本發明中，為了提高反應的原子利用率，優選情況下，在步驟1)中，5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑與2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶鹽酸鹽、碘、堿的用量摩爾比為1：1～1.5：0.05～0.1：2～3。對于所述堿并沒有特別的限定，而實踐證明，選用無機堿更佳，優選情況下，所述堿為碳酸鈉或碳酸銫。
對于步驟1)反應的溫度并沒有特別的限定，例如可以為30～50℃。
在本發明中，優選地，步驟1)的溶劑為混合溶劑，混合溶劑由體積比為1～3：1的四氫呋喃和水組成。
在本發明中，發明人發現只要在(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯存在下進行氧化即可取得良好的效果，為了進一步提高氧化反應的收率以及選擇性，優選情況下，步驟2)的氧化具體過程包括：室溫將式I所示的泮托拉唑硫醚和(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯加入到有機溶劑中攪拌預混合10～30min，然后過氧化氫，繼續攪拌接觸反應1～2小時，反應液過濾，濾液濃縮，重結晶得(S)-泮托拉唑。所述過氧化氫以30％的過氧化氫溶液滴入。
在本發明中，優選地，式I所示的泮托拉唑硫醚與(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯、過氧化氫的用量摩爾比為1：0.3～0.5：2～4。
在本發明中，室溫是指25±5℃。
步驟2)氧化反應中，所述有機溶劑并沒有特別的限定，例如可以為乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙腈，優選為乙腈。
盡管本發明的反應在普通條件下即可反應，為了避免空氣等對反應得影響，進一步提高反應收率和效率，步驟2)的反應在保護氣體存在下進行，所述保護氣體可以為氮氣、氦氣或氬氣。
在本發明中，可以采用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應完畢指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。
本發明提供的左旋泮托拉唑的合成工藝，左旋泮托拉唑的收率特別高并且立體選擇性高，避免了后處理多次純化即可得到高純度光學純產物，條件溫和，而且不會產生過度氧化產物，使得后處理更加簡單。
本發明的其它特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限于說明本發明而不是對本發明的保護范圍的進一步限定。
實施例1
泮托拉唑硫醚的合成
在500ml燒瓶中，加入250ml混合溶劑(混合溶劑由體積比為3：1的四氫呋喃和水組成)，然后將5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑21.62g(100mmol)、碘2.54g(10mmol、堿97.75g(碳酸銫，300mmol)以及2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶鹽酸鹽26.89g(120mmol)加入到燒瓶中，30～50℃，攪拌反應1.5小時，冷卻至室溫，二氯甲烷萃取，水洗，石油醚/二氯甲烷重結晶，真空干燥得到式I所示的泮托拉唑硫醚35.87g，收率為97.65％，純度99.45％。
實施例2
泮托拉唑硫醚的合成
在500ml燒瓶中，加入250ml混合溶劑(混合溶劑由體積比為3：1的四氫呋喃和水組成)，然后將5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑21.62g(100mmol)、碘1.27g(5mmol、堿31.8g(碳酸鈉，300mmol)以及2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶鹽酸鹽24.65g(110mmol)加入到燒瓶中，30～50℃，攪拌反應2小時，冷卻至室溫，二氯甲烷萃取，水洗，石油醚/二氯甲烷重結晶，真空干燥得到式I所示的泮托拉唑硫醚36.05g，收率為98.14％，純度99.27％。
實施例3
泮托拉唑硫醚的合成
在500ml燒瓶中，加入250ml混合溶劑(混合溶劑由體積比為2：1的四氫呋喃和水組成)，然后將5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑21.62g(100mmol)、碘1.78g(7mmol、堿65.16g(碳酸銫，200mmol)以及2-氯甲基-3,4-二氧基吡啶鹽酸鹽33.61g(150mmol)加入到燒瓶中，30～50℃，攪拌反應2小時，冷卻至室溫，二氯甲烷萃取，水洗，石油醚/二氯甲烷重結晶，真空干燥得到式I所示的泮托拉唑硫醚35.54g，收率為96.73％，純度99.49％。
實施例4
如實施例1的泮托拉唑硫醚的合成，所不同的是，不加入碘，得到式I所示的泮托拉唑硫醚33.71g，收率為91.76％，純度99.04％。
實施例5
左旋泮托拉唑的合成
將反應容器置換氮氣三次，然后在室溫將式I所示的泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯10.42g(30mmol)加入到150ml乙腈中攪拌預混合30min，然后保持室溫滴入30％過氧化氫溶液(300mmol)，繼續攪拌接觸反應2小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.08g，收率為96.72％，ee值99.56％，未檢測到過度氧化砜副產物。
實施例6
左旋泮托拉唑的合成
將反應容器置換氮氣三次，然后在室溫將式I所示的泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯13.89g(40mmol)加入到150ml乙腈中攪拌預混合10～30min，然后保持室溫滴入30％過氧化氫溶液(200mmol)，繼續攪拌接觸反應2小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.47g，收率為97.74％，ee值99.33％，未檢測到過度氧化砜副產物。
實施例7
左旋泮托拉唑的合成
將反應容器置換氮氣三次，然后在室溫將式I所示的泮托拉唑硫醚36.74g(100mmol)和(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯17.36g(50mmol)加入到120ml乙腈中攪拌預混合30min，然后保持室溫滴入30％過氧化氫溶液(400mmol)，繼續攪拌接觸反應2小時，反應液過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.39g，收率為97.54％，ee值99.29％，未檢測到過度氧化砜副產物。
實施例8
如實施例5的左旋泮托拉唑的合成，所不同的是，(R)-(-)-聯萘酚磷酸酯的用量為3.49g，最后干燥得(S)-泮托拉唑36.49g，收率為95.18％，ee值95.23％，過度氧化砜副產物含量為0.21％。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。