本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種治療非小細胞肺癌的小分子靶向藥物3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制備方法。
背景技術：
克里唑替尼是一種用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性的非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑，英文名為Crizotinib，化學名為3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，商品名XALKORI(中文商品名為賽瑞克)，由輝瑞公司開發成功，并于2011年由美國FDA批準上市，隨后在日本和歐盟上市，于2013年獲得中國SFDA批準上市。克里唑替尼以ALK、肝細胞生長因子受體(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受體(RON)為作用靶點，通過抑制ALK和c-Met磷酸化阻斷腫瘤細胞生長和存活，從而達到控制腫瘤生長，甚至縮小的效果。
其具體的結構式為：
目前關于制備克里唑替尼的文獻為：
孫學英等人在專利CN103664896中發表了以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為起始原料，通過還原，手性拆分，Mitsunobu反應，再還原，Suzuki偶聯以及脫保護基Boc反應，最后合成目標產物克里唑替尼，該反應總體收率較低，第二步的手性拆分收率僅有30％，產生大量副產物，不利于環境保護。
洪健等人在專利CN104693184中發表了4-(4-鹵代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為原料，通過鹵素的化學交換得到較為活躍的中間體，接著進行偶聯以及脫保護基的反應。該反應路線較短，但是收率不高，并且偶聯一步采用重金屬鈀作為催化劑，污染環境，或者利用正丁基鋰作為反應試劑，增加操作的危險性，最終產品的ee值也不高。
魏哲鵬等人在專利CN103420987中發表了通過簡單的Suzuki偶聯和脫保護兩個步驟，合成最終產物。該合成操作簡單，步驟簡短，但是起始原料價格較貴，并難以獲得，偶聯也必須使用污染較嚴重的重金屬鈀作催化劑。
目前報道的文獻大多采用了重金屬鈀作反應的催化劑，嚴重污染環境，總收率也不高。因此，提供一條避免使用重金屬作為反應試劑，保護環境，且收率高以及純度高的克里唑替尼的合成路線是有必要的。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種避免使用重金屬作為反應試劑，保護環境，且收率高以及純度高的克里唑替尼的合成新方法。
本發明第一方面提供了一種式(I)所示的克里唑替尼的制備方法，其以化合物(II)為起始原料，通過取代反應、還原反應和氧化反應、成環反應、還原和脫保護反應，從而形成式(I)所示的克里唑替尼；包括步驟：
(1)、化合物(III)的制備：
在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，將化合物(II)和丙二酸二甲酯進行取代反應，從而形成化合物(III)；
(2)、化合物(IV)的制備：
(2.1)在惰性溶劑中，將化合物(III)和還原催化劑進行還原反應，從而形成反應混合物A；
(2.2)在惰性溶劑中，將上述步驟得到的反應混合物A和氧化催化劑進行氧化反應，從而形成化合物(IV)；
(3)、化合物(VI)的制備：
在無溶劑條件下，在催化劑或沒有催化劑的存在下，將化合物(IV)和化合物(V)通過研磨進行成環反應，從而形成化合物(VI)；
(4)、化合物(I)的制備：
在惰性溶劑中，在還原催化劑和脫保護催化劑存在下，將化合物(VI)進行還原和脫保護反應，從而形成化合物(I)。
在另一優選例中，步驟(1)中，所述的堿催化劑選自下組：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，或其組合。
在另一優選例中，步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲苯，二甲苯等；優選為1,4-二氧六環。
在另一優選例中，步驟(1)中，所述的堿催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉。
在另一優選例中，步驟(1)中，所述的反應溫度為60～120℃，優選為80～110℃。
在另一優選例中，步驟(2)中，所述的還原催化劑選自下組：硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3，氫化鋰鋁，氰基硼氫化鈉，鈀碳，瑞尼鎳，二氯化錫，或其組合。
在另一優選例中，步驟(2)中，所述的氧化催化劑選自下組：IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2，或其組合。
在另一優選例中，步驟(2)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，優選為四氫呋喃或DMSO。
在另一優選例中，步驟(2)中，所述的還原催化劑為硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3或氫化鋰鋁。
在另一優選例中，步驟(2)中，所述的氧化催化劑為IBX。
在另一優選例中，步驟(2)中，所述的反應溫度為-15～60℃，優選為-10～50℃。
在另一優選例中，步驟(3)中，所述的催化劑選自下組：對甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，或其組合；或者無催化劑。
在另一優選例中，步驟(3)中，所述的催化劑為對甲苯磺酸。
在另一優選例中，步驟(4)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，或其組合。
在另一優選例中，步驟(4)中，所述的還原催化劑選自下組：HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C。
在另一優選例中，步驟(4)中，所述的脫保護催化劑選自下組：HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2，或其組合。
在另一優選例中，步驟(4)中，所述的惰性溶劑為甲醇。
在另一優選例中，步驟(4)中，所述的還原催化劑為HCl/SnCl2。
在另一優選例中，步驟(4)中，所述的脫保護催化劑為鹽酸(優選為濃鹽酸)，三氟乙酸。
在另一優選例中，步驟(4)中，所述的反應溫度為-20～100℃，優選-10～80℃。
在另一優選例中，步驟(2.1)中，首先將還原催化劑分散在惰性溶劑中，然后加入化合物(III)，進行還原反應，從而形成反應混合物A。
在另一優選例中，步驟(2.1)和(2.2)之間，還包括步驟：將步驟(2.1)得到的反應混合物A經淬滅、濃縮、加水、過濾處理，收集濾液，進一步處理得到反應混合物A。
應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具體實施方案
本發明人經過廣泛而深入的研究，意外發現一種制備3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(即克里唑替尼)的新方法。該方法具有合成路線短，操作簡單安全，經濟效益好，環境友好，收率高等優點，因此適合工業化生產。在此基礎上，發明人完成了本發明。
本發明的方法可以包括下列步驟：
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)和丙二酸二甲酯溶于適當的溶劑中，然后加入適量的堿催化劑，在適當的溫度下完成反應，經處理得到化合物(III)；
其中：合適的溶劑為乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲苯，二甲苯等，優選1,4-二氧六環；合適的催化劑為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉等，優選碳酸鉀，碳酸鈉；反應溫度為60～120℃，優選80～110℃。
(2)、化合物(IV)的制備
在適當的溫度下，將適當的還原催化劑分散在適當的溶劑中，緩慢加入化合物(III)，反應完成后經適當的處理和濃縮，將所得濃縮物稀釋在適當的溶劑中，在適當的溫度下加入氧化催化劑，最后得到化合物(IV)；
其中：合適的溶劑為乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，優選四氫呋喃，DMSO；合適的還原催化劑為硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3，氫化鋰鋁，氰基硼氫化鈉，鈀碳，瑞尼鎳，二氯化錫等，優選硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3，氫化鋰鋁；合適的氧化催化劑為IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2等，優選IBX；反應溫度為-15～60℃，優選-10～50℃。
(3)、化合物(VI)的制備
將化合物(IV)和化合物(V)混合均勻，加入合適的催化劑或者無催化劑，無溶劑條件下通過研磨得到化合物(VI)；
其中：合適的催化劑為對甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，優選對甲苯磺酸；或者無催化劑。
(4)、化合物(I)的制備
將化合物(VI)分散在合適的溶液中，加入適量的催化劑，在適當的溫度下還原和脫去保護基，經適當的處理，最后得到化合物(I)；
其中：合適的溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六環，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇等，優選甲醇；合適的還原催化劑為HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C等，優選HCl/SnCl2；合適的脫保護基催化劑為HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2等，優選HCl，三氟乙酸；優選反應溫度為-20～100℃，優選-10～80℃。
本發明的主要優點包括：
本發明提供的克里唑替尼的合成新方法具有合成路線短，操作簡單安全，經濟效益好，環境友好，收率高等優點，非常適合工業化生產。
下面結合具體實施，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。本發明實施例中所用原料或儀器，若非特別說明，均市售可得。
實施例1.
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.44g，48.78mmol)溶于1,4-二氧六環(200ml)中，然后加入碳酸鉀(13.48g，97.56mmol)，攪拌條件下加熱到100℃，反應6.5h，TLC檢測，反應完全。減壓旋去溶劑，將殘留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，所得粗品用正庚烷打漿，抽濾，得濾餅，烘干，得淺灰色固體，為化合物(III)19.4g，86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制備
將ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在無水四氫呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，攪拌下，加入分批次加入硼氫化鈉(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下緩慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完畢于室溫下反應4h，TLC檢測，反應完成，降至0～5℃溫度下緩慢加入氯化銨飽和溶液淬滅，旋去四氫呋喃，補加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)攪拌30min，抽濾，濾液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去有機溶劑，所得殘留物用DMSO(300ml)稀釋，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室溫下攪拌2h，TLC檢測，反應完成。將反應體系倒入水中，用1N飽和氫氧化鈉溶液調至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，然后通過碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得化合物(IV)12.2g，78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制備
于室溫下，將化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于瑪瑙研缽中，充分混勻，研磨10min，取樣，TLC檢測，反應完成。將產品溶于乙酸乙酯中，依次通過飽和碳酸鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得產品化合物(VI)(1.48g，73％)。
(4)、化合物(I)的制備
于0℃下，將SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和濃鹽酸(16mL)混合液中，攪拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，攪拌下反應3.5h，TLC檢測，反應完成。加入水(50mL)稀釋，于0℃下，緩慢滴加1N氫氧化鈉溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶劑，殘留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，通過水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，得產品化合物(I)7.21g，93％
實施例2.
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六環(200ml)中，然后加入碳酸鉀(13.48g，97.56mmol)，攪拌條件下加熱到100℃，反應6.5h，TLC檢測，反應完全。減壓旋去溶劑，將殘留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有機相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，所得粗品用正庚烷打漿，抽濾，得濾餅，烘干，得淺灰色固體，為化合物(III)20.02g，89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制備
將ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在無水四氫呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，攪拌下，加入分批次加入硼氫化鈉(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下緩慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完畢于室溫下反應4h，TLC檢測，反應完成，降至0～5℃溫度下緩慢加入氯化銨飽和溶液淬滅，旋去四氫呋喃，補加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)攪拌30min，抽濾，濾液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去有機溶劑，所得殘留物用DMSO(300ml)稀釋，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室溫下攪拌2h，TLC檢測，反應完成。將反應體系倒入水中，用1N飽和氫氧化鈉溶液調至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，然后通過碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得化合物(IV)11.9g，76％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制備
于室溫下，將化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于瑪瑙研缽中，充分混勻，再加入對甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取樣，TLC檢測，反應完成。將產品溶于乙酸乙酯中，依次通過飽和碳酸鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得產品化合物(VI)(1.91g，94％)。
(4)、化合物(I)的制備
于0℃下，將SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和濃鹽酸(16mL)混合液中，攪拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，攪拌下反應3.5h，TLC檢測，反應完成。加入水(50mL)稀釋，于0℃下，緩慢滴加1N氫氧化鈉溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶劑，殘留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，通過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，得產品化合物(I)，7.06g，91％。
實施例3.
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六環(200ml)中，然后加入碳酸鉀(13.48g，97.56mmol)，攪拌條件下加熱到100℃，反應6.5h，TLC檢測，反應完全。減壓旋去溶劑，將殘留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有機相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，所得粗品用正庚烷打漿，抽濾，得濾餅，烘干，得淺灰色固體，為化合物(III)19.57g，87％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制備
將ZnCl2(10.64g，78.04mmol)分散在無水四氫呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，攪拌下，加入分批次加入硼氫化鈉(2.95g，78.04mmol)，于0～5℃下緩慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完畢于室溫下反應4h，TLC檢測，反應完成，降至0～5℃溫度下緩慢加入氯化銨飽和溶液淬滅，旋去四氫呋喃，補加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)攪拌30min，抽濾，濾液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去有機溶劑，所得殘留物用DMSO(300ml)稀釋，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室溫下攪拌2h，TLC檢測，反應完成。將反應體系倒入水中，用1N飽和氫氧化鈉溶液調至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，然后通過碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得化合物(IV)12.53g，80％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制備
于室溫下，將化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于瑪瑙研缽中，充分混勻，再加入對甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取樣，TLC檢測，反應完成。將產品溶于乙酸乙酯中，依次通過飽和碳酸鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得產品化合物(VI)(1.85g，91％)。
(4)、化合物(I)的制備
于0℃下，將SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和濃鹽酸(16mL)混合液中，攪拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，攪拌下反應3.5h，TLC檢測，反應完成。加入水(50mL)稀釋，于0℃下，緩慢滴加1N氫氧化鈉溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶劑，殘留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機相，通過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，得產品化合物(I)，6.98g，90％。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。