本發明涉及抗癌藥物Niraparib的合成方法，屬于藥物合成
技術領域：
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背景技術：
：：Niraparib化學名稱為2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，是一種口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，抑制細胞對DNA損傷的修復,對于帶有BRCA基因突變的癌細胞來說，倘若PARP活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，導致癌細胞死亡。Niraparib適用于BRCA1/2基因突變的癌癥，如卵巢癌和乳腺癌等，由美國生物技術公司Tesaro研發。現已完成一項名為NOVA的III期臨床試驗，Niraparib展現了極為良好的療效。試驗中，研究人員招募了500多名經鉑類化療后卵巢癌出現復發的患者，并根據生殖細胞是否帶有BRCA基因突變，將患者分為了兩組。在生殖細胞帶有BRCA突變的組里，經過Niraparib治療的患者無進展生存期的中位數長達21個月，比對照組的5.5個月得到了顯著延長。目前，現有技術中對于Niraparib的合成方法有關的專利文獻包括Preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3S)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2H-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)，Preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(ADP-ribose)polymeraseinhibitors等，公開了一條藥物化學合成路線并對Niraparib的發現過程進行了詳細的論述。該合成路線以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，通過與甲醇在酰氯的條件下酯化得到化合物A，A在過氧苯甲酰與NBS的CCl4溶液中加熱回流12小時，溴化得化合物B。B與乙腈及N-甲基嗎啉-N-氧化物水溶液氧化得到化合物C。化合物C與叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中攪拌回流得到化合物D。化合物D與疊氮化鈉與DMF混合物反應，環合形成中間體E..化合物E在甲醇溶液中通入NH360℃加熱酰化得中間體F.化合物F在乙酸乙酯與二噁烷溶液中加入鹽酸，脫去BOC基團得到中間體G，經ChiralpakAS-H正相手性色譜柱拆分得到目標化合物S型構象異構體Niraparib。該合成路線較長，使用ChiralpakAS-H正相手性色譜柱拆分得Niraparib不易實現大規模的工業生產，且反應中使用了疊氮化鈉等不穩定且難后處理的原料，限制了工業化安全生產。技術實現要素：為了克服上述現有技術的不足，本發明的目的是提供一種制備Niraparib的新型合成方法，路線新穎，在合成過程中得到多個全新的中間體，且中間體的性質穩定，操作簡便，易于實現工業化大生產。一種制備Niraparib的新型合成方法，合成路線如下：1)制備中間體1的合成方法，其結構如下：合成步驟包括:起始原料以乙酸和乙醇做溶劑，由鐵粉選擇性還原2位硝基而對醛基無影響，生成中間體2，其特征在于鐵粉密度大，易沉淀，易分離除去，對環境污染小。2)中間體2的結構如下：合成步驟包括：中間體1與濃鹽酸成鹽與亞硝酸鈉發生重氮化反應生成中間體2。3)中間體3的結構如下：合成步驟包括：中間體2由亞硫酸鈉還原后可得到中間體3，反應溫度為-10℃—10℃。4)中間體4的結構如下：合成步驟包括：中間體3以甲醇做溶劑，加熱回流3小時可以環化為吲唑環中間體4。5)中間體5的結構如下：合成步驟包括：S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，與中間體4在堿性條件下發生取代反應，然后通過重結晶得到中間體5。6)中間體6的結構如下：合成步驟包括：中間體5在甲醇鈉、甲酰胺的作用下，甲酯氨解后形成Niraparib中間體6的酰胺結構。7)Niraparib化合物(I)的結構如下：合成步驟包括：中間體6在DCM(二氯甲烷)中，室溫下與三氟乙酸反應脫BOC保護基得到Niraparib化合物(I)。進一步詳細步驟如下：1)制備中間體1的制備：將3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯溶于無水乙醇中，然后加入鐵粉和乙酸，40℃的條件下加熱回流，將2位硝基還原為氨基，而3位醛基不受影響，另外Fe粉價格低廉，密度大，易沉淀，易分離除去，對環境污染小；2)重氮化反應可使用亞硝酸鉀、亞硝酸鈣、亞硝酸銀、亞硝酸鈉、亞硝酸鋇等亞硝酸鹽；亞硝基硫酸或亞硝酸乙酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸異丁酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸叔丁酯、亞硝酸正丁酯、亞硝酸正丙酯等亞硝酸酯等而進行。優選亞硝酸鈉，中間體1與濃鹽酸成鹽后與亞硝酸鈉發生重氮化反應生成中間體2；3)將上一步生成的重氮鹽滴加到亞硫酸鈉溶液中還原為中間體3；4)中間體3在甲醇中加熱回流3h可以環合為中間體4；5)將S型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于10％的NaOH溶液中然后與中間體4反應，以甲醇做溶劑重結晶得到Niraparib中間體5；6)中間體5在甲醇鈉、甲酰胺的作用下氨解后形成中間體6中的酰胺結構；7)中間體6脫BOC保護基得到Niraparib化合物(I)；以DCM作溶劑，物質的摩爾比為中間體：DCM：三氟醋酸＝1:5:1，室溫攪拌約3小時反應完全，蒸干即得到為Niraparib化合物(I)。本發明的有益效果是：1)本發明采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸為有機藥物合成領域普遍采用的原料，價格便宜而且容易得到；2)本發明合成步驟簡單，操作條件易控制。3)本發明在各個中間環節中只采用比如：萃取、干燥、過濾、結晶和重結晶等操作方法，后處理簡單方便，比較容易實現大規模生產。4)本發明路線新穎，在合成過程中所使用的溶劑和催化劑的性質穩定，易于與產物分離，操作簡便，效率高，易于實現工業化大生產。5)本發明避免在最后一步進行手性拆分，可以使產物損失減少。附圖說明圖1為NiraparibHPLC色譜圖。具體實施方式以下結合實施例對本發明進一步敘述，但本發明不局限于以下實施例。實施例中間體1的合成在圓底燒瓶中加入11.2g(0.05mol)3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯，無水乙醇17ml，攪拌使之溶解后加入鐵粉2g(35.7mmol)，乙酸17mL，蒸餾水8.5mL最后加入一滴濃鹽酸，40℃加熱回流15min(TLC監測反應完全)停止反應，抽濾，用水10mL洗滌濾渣，收集濾液用CHCl3分三次萃取(3x15mL)合并有機相,用NaHCO3(3x15mL)和蒸餾水(2x10mL)洗滌，靜置分離有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮得黃色油狀物。柱層析分離[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:9]，濃縮后的黃色油狀物即Niraparib中間體1為7.7g(0.043mol)收率為86％.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),7.97(1H,d,7.5Hz),7.85(1H,d,7.5Hz),7.00(1H,t),6.27(2H,s),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.8,168.5,149.1,139.0,136.3,130.5,119.1,110.6,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:179.06,found:180.06中間體2的合成將7.17g(0.04mol)Niraparib中間體1與16.5mL濃鹽酸混合，降溫至10℃時，向反應瓶中緩慢滴加4.2mL30％亞硝酸鈉溶液(0.04mol)。用淀粉碘化鉀試紙檢驗過量的亞硝酸，確定反應終點。攪拌3h進行重氮化反應，保溫靜置分層，下層為重氮鹽溶液，干燥后得到7.55gNiraparib中間體2,收率為83.56％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),8.33(1H,d,7.2Hz),8.10(1H,d,7.2Hz),7.64(1H,t),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.0,165.9,146.3,135.7,134.2,130.1,129.1,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:226.01,found:227.01中間體3的合成]配制8.4mL30％亞硫酸鈉溶液(0.08mol)，向亞硫酸鈉水溶液中滴加上述重氮鹽溶液，同時用10％NaOH溶液調節pH6-8.溫度需控制在30℃以下反應50min,然后將溫度控制在100℃以下進行減壓旋蒸脫水，得到磺酰胺鈉鹽濕粉，將磺酰胺鈉鹽濕粉在小于100℃下烘干，得磺酰胺鈉鹽干粉，將干粉溶于15mL乙酸乙酯中，降溫至10-15℃，向其中滴加數滴濃硫酸，吸收逸出的酸性氣體，加完后升溫至35℃左右保溫攪拌1h,降溫至5-10℃，滴加10％的NaOH溶液至pH達到10，反應結束后靜置分液，將上層酯相低于50℃旋轉蒸發除乙酸乙酯，下層水相經上層回收的乙酸乙酯多次萃取后進入廢水處理池，萃取的酯相再與上層酯相合并；將酯相脫除乙酸乙酯后加水攪拌研磨，抽濾，洗滌，所得濕粉烘干即得Niraparib中間體3成品5.36g,收率80％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.36(1H,s),8.14(1H,d,7.3Hz),8.02(1H,,7.3Hz),7.09(1H,t),4.0(1H,s),3.89(3H,s),2.0(2H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.8,168.5,144.6,138.7,136.2,127.4,119.5,107.5,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:194.07,found:195.07中間體4的合成將4.27g(22mmol)Niraparib中間體3與30mL甲醇混合后充分溶解，60℃的條件下加熱回流3h可以得到3.17gNiraparib中間體4,收率為82％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.7(1H,d),7.84(1H,d,7.8Hz),7.78(1H,d,7.8Hz),7.56(1H,t),7.55(1H,s),3.89(3H,s)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.1,133.3,132.3,128.3,125.6,51.5；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:176.06,found:177.06中間體5的合成取10.2gS型叔丁基-3-(4-溴基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于60mL10％氫氧化鈉溶液，不斷攪拌下滴入3.17gNiraparib中間體4中，攪拌30min，靜置結晶抽濾，40℃真空干燥4h,將干燥后的化合物用甲醇重結晶，得到7.56gNiraparib中間體5.摩爾產率為79％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.51(1H,s),8.13(1H,d,J＝7.1Hz),7.95(1H,d,),7.91(2H,d,J＝8.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.1Hz),4.30-4.10(2H,m),4.00(3H,s),2.85-2.70(3H,m),2.11-2.03(1H,m),1.83-1.75(1H,m),1.73-1.53(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.1,153.2,145.6,136.9,128.7,124.3,120.6,112.0,79.8,57.0,51.5,49.0,40.5,30.5,28.4,22.7；HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:435.22,found:436.22中間體6的合成在0℃將7.4g(17mmol)Niraparib中間體5溶于40mL無水DMF中，向此溶液中加入10mL(252mmol)甲酰胺，3.0g(56mmol)甲醇鈉，升溫至40℃反應3.5h。將反應液冷卻至室溫，傾入200mL水中，攪拌1h，抽濾，干燥，得Niraparib中間體6粗品6.22g(理論產量為4.97g)，收率為87％。室溫下將Niraparib中間體6粗品5.0g加入到40mL二氧六環-水(體積比8∶1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入0.1g(質量分數2％)活性炭，繼續回流0.5h，趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，靜置2h(析出白色針狀晶體)，抽濾，干燥得Niraparib中間體6。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:9.04(1H,br.s),8.51(1H,s),8.31(1H,d,J＝8.3Hz),7.91(1H,d,J＝8.3Hz),7.84(2H,d,J＝8.2Hz),7.42(2H,d,J＝8.2Hz),7.31-7.22(1H,m),5.95(1H,br.s),4.40-4.05(2H,m),2.90-2.70(3H,m),2.15-2.00(1H,m),1.85-1.75(1H,m),1.75-1.50(2H,m),1.48(9H,s).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,153.2,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,120.8,115.0,79.8,57.0,49.0,30.5,40.5,28.4,22.7,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:420.22,found:421.22Niraparib化合物(I)的合成把4.0gNiraparib中間體6(9.3mmol)加入到40ml二氯甲烷中充分溶解后，滴加10mL三氟乙酸溶液，攪拌24h后，加入20mL氫氧化鈉水溶液，靜置分層收集有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得2.46gNiraparib，該步反應摩爾收率為82.56％，反應總收率為26.75％.經HPLC測定Niraparib純度為97.51％(色譜圖如下圖1所示).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)(ppm)δ:8.52(1H,s),8.17(1H,br,d),8.03(1H,d,J＝7.2Hz),7.66(1H,q,J＝8.4Hz),7.54(2H,t),7.50(2H,br.s),7.30(2H,d,J＝8.4Hz),3.15-2.90(2H,d),2.78(1H,m),2.76-2.73(2H,t),2.0(1H,m),1.92-1.67(2H,q),1.53-1.43(2H,m).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ(ppm):168.0,143.2,136.9,128.7,126.7,125.0,124.1,115.0,52.4,43.3,48.6,30.5,25.5,HRMS(ESI)for(M+H)+:calcd:320.16,found:321.16。當前第1頁1 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