一種橡苔晶香料的制備工藝的制作方法

本申請涉及一種化學香料(橡苔晶)改進的制備工藝。更具體地，本申請提供一種通過一鍋法(one-pot process)合成橡苔晶(2,5-二甲基雷瑣酸甲酯)的方法。

背景技術：

2,5-二甲基雷瑣酸甲酯(如以下式(I)所示)，俗稱橡苔晶，其英文名Veramoss是國際香料香精有限公司(IFF)的商標名。

橡苔晶是具有獨特橡苔樣香氣的香料單體和良好的定香劑，在香皂、洗滌劑、高級香水和煙草中被廣泛應用。目前在國內除了國際香料香精(浙江)有限公司以外還沒有成功工業化生產的報道，基本依賴進口。

在各種公開報道的合成路線中(比如，Veramoss合成路線的概述.香料香精化妝品.1989年第Z1期，28-30頁，施友鐘)，考慮到成本、原料和工藝可操作性，從丙二酸二甲酯和4-己烯-3-酮出發的路線被廣泛認為是一條經濟可行的工業化生產方法。一般來說，該路線包含兩個步驟：第一步，通過邁克爾加成(Michael addition)和分子內克萊森縮合(Claisen condensation)連續反應生成二氫橡苔晶中間體；第二步，通過氯化和芳香化連續反應形成橡苔晶。

比如，美國專利(US3944596)報道了丙二酸二甲酯與4-己烯-3-酮和5-氯己烯-3-酮(4-己烯-3-酮前體)的混合物在甲醇鈉存在下生成二氫橡苔晶中間體，后處理中該中間體可以從水中以固體的形式析出。分離收集的固體和N-氯代或N-溴代酰胺化合物反應，經鹵代和芳香化的連續化學變化得到橡苔晶。該報道的方法同樣涉及兩個單獨步驟(包含四步化學變化)，步驟間需要經歷溶劑回收、水洗、過濾、干燥和轉料的操作，此外還需要經歷批料間的反應容器清洗和干燥。在工業化的生產過程中，這些操作意味著大量的時間、運作成本增加以及廢物的增多。報道的總收率只有70％。此外，該報道的方法使用高毒性溶劑如四氯化碳或苯(第二步驟)和原子經濟性差的N-氯代或N-溴代酰胺化合物。冗長的操作流程使得橡苔晶的一次工藝周期需要至少兩天以上的時間。總之，這些問題使得該路線方法的實用性和經濟性大大削弱。

又比如，美國專利(US3634491)報道了同樣的合成路線，僅在第二步采用不同的反應方法。二氫橡苔晶中間體的鹵化是通過氯氣或液溴來實現的；該專利聲稱的總收率僅有17-50％。低收率往往意味著更多的雜質，從而會給后面的分離純化步驟帶來很大的麻煩。橡苔晶的香氣質量和顏色外觀與純度高度相關，分離純化的困難意味著很難獲取高質量的產品。同樣不利的是，氯代烷烴如三氯甲烷被用在氯化和芳香化步驟。

因此，上述合成路線中，如果能夠將非連續的兩個步驟整合成一鍋法連續轉化，工藝的批料時間、工藝運作成本和廢物產生將實現顯著的降低。

技術實現要素：

本發明旨在建立一種經濟簡便的合成高質量橡苔晶香料的方法。

具體地，本發明提供一種合成式(I)所示的橡苔晶(2,5-二甲基雷瑣酸甲酯)的方法，該方法包括以一鍋法的方式，從丙二酸二甲酯和4-己烯-3-酮起始，依次經過以下四個反應步驟來合成橡苔晶：邁克爾加成反應步驟、分子內克萊森縮合反應步驟、氯化反應步驟和芳香化反應步驟，

本發明的方法的連續反應步驟示意圖如下：

在本發明的方法的一個實施方案中，在整個反應過程中所使用的溶劑是氯代烷烴，如氯仿和四氯化碳，或醇，如甲醇和乙醇，優選甲醇。

在本發明的方法的另一個實施方案中，4-己烯-3-酮和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率是1：0.8-1.5，優選1：0.9-1.2。

在本發明的方法的另一個實施方案中，在邁克爾加成反應步驟中加入催化量的甲醇鈉，優選該催化量的甲醇鈉和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率是0.01-0.5：1，更優選為0.05-0.2：1。

在本發明的方法的另一個實施方案中，在分子內克萊森縮合反應步驟中另外加入甲醇鈉，優選該另外加入的甲醇鈉和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率是0.8-1.5：1，更優選0.9-1.2：1。

在本發明的方法的另一個實施方案中，在分子內克萊森縮合反應步驟后，加入酸以中和甲醇鈉，所述酸是無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸或有機酸如乙酸和苯磺酸，優選磷酸。

在本發明的方法的另一個實施方案中，磷酸和兩次加入的甲醇鈉總量的摩爾當量比大于1.1：1，優選為1.1-2:1。

在本發明的方法的另一個實施方案中，氯化反應步驟是通過將氯氣通入反應體系進行的，優選通入氯氣時的反應溫度是在-15℃至20℃之間，優選-10℃至15℃之間；優選氯氣和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率是0.8-1.5:1，優選0.9-1.2:1。

本發明報道了一種從丙二酸二甲酯和4-己烯-3-酮出發合成橡苔晶的新方法，該方法將四個單獨的化學反應整合成一鍋法連續反應。根據該方法，橡苔晶可以以一種經濟，工藝穩定、產品品質好并且收率高(83％vs.70％)的工藝實現工業化生產。

附圖說明

圖1是本發明方法獲得的產物的核磁圖譜；和

圖2是檢測本發明方法獲得的產物的GC色譜圖。

具體實施方式

現在詳細描述本發明的方法的具體實施方案。所公開的實施方案不意欲限制后附權利要求。相反，后附權利要求意欲覆蓋所有的備選物、改進和等價物。

如上所示，本發明報道的一鍋法方法是：在一個反應器內，丙二酸二甲酯和4-己烯-3-酮依次通過甲醇鈉催化的加成、縮合反應，與氯氣的氯化反應和芳香化反應直接生成橡苔晶，每步之間不需要后處理的操作。

一般來說，合并多步有機化學反應到一鍋法是很困難的。比如，每一步反應都要求高收率(或原料高轉化率)以避免未反應原料和中間產物的累積引起最終產物的純化分離困難。為了工藝的可行性，必須非常細致精巧地優化反應參數和條件比如溶劑、溫度、試劑比例等因素才能保證實現較高的總收率和穩定的質量控制。

本發明的方法可以在氮氣保護下進行。

本發明中，按照上述的合成路線，邁克爾加成和分子內克萊森縮合都需要在強堿存在下來完成。考慮到價格和避免與橡苔晶上的甲酯發生不利的酯交換反應，甲醇鈉是合適的強堿。另外，為了實現高轉化率和抑制副反應，甲醇鈉分兩次加入：在邁克爾加成階段，4-己烯-3-酮緩慢加入到丙二酸二甲酯和甲醇鈉混合液中，加入的甲醇鈉是催化量的，摩爾當量在1％到50％之間，優選5％到20％之間；在接下來的分子內克萊森縮合階段，加入的甲醇鈉接近丙二酸二甲酯的摩爾當量，摩爾當量比例在80％到150％之間，優選90％到120％之間。

本發明中，在整個反應過程中所使用的溶劑可以是氯代烷烴，如氯仿和四氯化碳，或醇，如甲醇和乙醇。鹵代試劑相對而言不綠色。乙醇在反應條件下會發生酯交換反應，會產生苯乙酯副產物，有分離純化的問題。因此，在本發明的一個特別優選的實施方案中，將甲醇用作溶劑。將甲醇作為貫穿整個工藝過程的反應溶劑，避免了使用環境不友好的鹵代烷烴或芳香烴溶劑。

本發明中，在分子內克萊森縮合反應步驟后，加入酸以中和甲醇鈉，所述酸是無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸或有機酸如乙酸和苯磺酸，優選磷酸。磷酸用于中和甲醇鈉可以避免影響到后續的反應和處理步驟，有利于一鍋法的工藝。除了磷酸以外，本發明的方法中還可以使用鹽酸、乙酸、硫酸、對甲苯磺酸等代替磷酸，然而，加入這些酸中和甲醇鈉后，所生成的鹽可能使得攪拌困難，需要額外增加溶劑甲醇的補充，降低設備的利用效率，此外，這些酸中和甲醇鈉生成的鹽因為溶解度較小，容易帶入到成品中，可能影響產品質量。因此，本發明的方法中特別優選使用磷酸。磷酸的摩爾當量要大于所加入甲醇鈉的總量以保證完全的中和甲醇鈉，并使得生成的磷酸鈉鹽以磷酸二氫鈉的形式存在有利于減少沉淀，方便反應混合物的攪拌和粗品的純化。盡管可以使用大大過量的磷酸，但是會產生浪費和含磷廢水的增加。因此，磷酸相對于兩次加入甲醇鈉總量的摩爾當量優選是在110％到200％之間。

本發明中，氯化反應步驟是通過將氯氣通入反應體系進行的。將氯氣作為氧化試劑，優于以前工藝的N-氯或N-溴內酰胺類化合物，不僅價格便宜而且是被工業上廣泛成熟使用的氣體。氯氣的摩爾當量和通氯氣時的反應溫度對于保證橡苔晶的純度和收率非常關鍵。與美國專利(US3634491)描述的在15到50℃之間，優選20-30℃通入氯氣的條件不同，本發明的一鍋法工藝要求通入氯氣是的溫度保持在-15到20℃之間，優選-10到15℃。氯氣相對于丙二酸二甲酯的摩爾當量必須保持在90％到130％之間，優選95％到120％之間。

在本發明的方法的一個特別優選的實施方案中，所述方法包括：

在氮氣保護下將丙二酸二甲酯加入到反應器中，在冷卻和攪拌下加入30％甲醇鈉溶液。5分鐘后，經20-30分鐘加入4-己烯-3-酮。反應放熱，允許反應器內的溫度逐漸升至50-55℃。保持溫度在50-55℃老化一個小時。加入甲醇，保持溫度不低于40℃。

滴加30％甲醇鈉溶液，升溫至55-60度。保持在55-60℃老化4小時。將反應器內冷卻至15℃以下。滴加85％磷酸中和，保持溫度低于15℃。

通入氯氣，控制氯氣通入流速保持溫度不高于15℃。

升溫至60-65℃后，老化4.5小時。停止加熱，加入水后，冷卻至25℃。老化4小時后得到泥狀物，抽濾得到濾餅和濾液。濾餅用冷水淋洗。合并濾液，冷卻至0-5℃并攪拌1小時，有固體析出。抽濾得到固體。合并的濾餅固體經純化干燥后得到香氣合格的橡苔晶產品(白色固體)。

相對于以前的非連續工藝，根據本發明的方法更綠色、更可靠、收率更高、產物質量更穩定，并且批料時間更短和運作成本更節省。

實施例

下面的實施例詳細描述了使用本文公開的方法制備橡苔晶。本領域技術人員清楚的是，在不背離本文公開內容范圍的情況下對材料和方法都可以進行許多改進。

除非另外指出，所有反應試劑為分析純，本文中的百分比表示重量百分比(w/w)。

實施例1

在氮氣保護下將54g丙二酸二甲酯加入到500毫升裝備有攪拌器和溫度控制設備的反應器中，開動冷卻和攪拌后加入10g 30％甲醇鈉甲醇溶液。攪拌5分鐘后，滴加40g 4-己烯-3-酮。反應放熱，允許反應器內的溫度逐漸升至50-55℃。保持溫度在50-55℃老化一個小時。加入18g甲醇。

用滴液漏斗滴加78g 30％甲醇鈉甲醇溶液，升溫至55-60℃。加入10g甲醇沖洗漏斗。保持在55-60℃老化4小時。加入50g甲醇后，將反應器內冷卻至-5℃。滴加69g 85％磷酸，滴加過程中保持溫度15℃以下。

控制溫度在-10至15度，通入31g氯氣(流量計體積9700mL)。控制氯氣通入流速，保持溫度不高于15℃。

升溫至60-65℃后，老化4.5小時。停止加熱，加入163g水后，冷卻反應器溫度至25℃。老化4小時后得到泥狀物，抽濾得到100g濾餅和約423g濾液。濾餅用約50克冷水淋洗。合并濾液，冷卻至0-5℃并攪拌1小時，有固體析出。抽濾得到2-8g固體。合并抽濾所得的黃色固體，用冷水淋洗后干燥得到香氣合格的橡苔晶產品，為66克白色固體，摩爾收率83％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:12.05(s,1H),6.21(s,1H),5.17(s,1H),3.92(s,3H),2.46(s,3H),2.10(s,3H)。圖1是產物的核磁圖譜，證實所得產物是橡苔晶；圖2是GC色譜圖，純度經GC檢測，大于99％。

實施例1中的詳細工藝參數如下：

4-己烯-3-酮和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率：1：1

在邁克爾加成反應步驟中加入催化量的甲醇鈉和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率：0.13：1

在分子內克萊森縮合反應步驟中另外加入甲醇鈉和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率：1.07：1

磷酸和兩次加入的甲醇鈉總量的摩爾當量比率1.22：1

氯氣和丙二酸二甲酯的摩爾當量比率：1.07：1

比較例1

完全如實施例1所述，進行本發明的合成橡苔晶(2,5-二甲基雷瑣酸甲酯)的方法，區別僅在于對于邁克爾加成反應步驟和分子內克萊森縮合反應步驟，一步加入所有甲醇鈉溶液。產物為淺黃色固體，摩爾收率僅為65％。

比較例2

完全如實施例1所述，進行本發明的合成橡苔晶(2,5-二甲基雷瑣酸甲酯)的方法，區別僅在于在通氯氣時反應溫度是室溫(25℃)。粗產物為深色固體，因為分離純化造成明顯的損失，得到的淺黃色固體的摩爾收率僅為35％。

比較例3

完全如實施例1所述，進行本發明的合成橡苔晶(2,5-二甲基雷瑣酸甲酯)的方法，區別僅在于通入的氯氣摩爾當量是丙二酸二甲酯的1.5倍。粗產物為深色固體，因為分離純化造成明顯的損失，得到的淺黃色固體的摩爾收率僅為45％(純化的收率)。