1,2,3,4?四氫喹啉化合物及其合成方法與應用與流程

技術領域

本發明屬于有機合成化學領域，涉及一種1,2,3,4-四氫喹啉化合物及其合成方法與應用。

背景技術：

1,2,3,4-四氫喹啉化合物是一類非常重要的N-雜環芳香化合物，在有機化合物骨架結構的構建中扮演著重要的角色，是構成許多天然產物( 比如，四氫喹啉類生物堿) 和廣泛生物活性分子重要的結構單元（見參考文獻：Rakotoson, J. H.et al. Planta Med, 1998，64, 762）。具有復雜多變結構的四氫喹啉衍生物是現代藥物的重要成分和新藥研發的源泉。其本身具有多種生物活性，可以用于預防和治療抗心律失常、抗腫瘤等（見參考文獻：Rano, T.A. et al. Bioorg Med Chem. Lett, 2009, 19, 2456; Wallace，O. B. et al. Bioorg Med Chem. Lett, 2003，13, 1907）。此外，1,2,3,4-四氫喹啉化合物還是一種具有良好供電子能力的發色團，可以作為中間體用于分散染料的合成，其作為供電子體的分散染料具有很好的深色效應和較大的摩爾消光系數等優點。因此，有關1,2,3,4-四氫喹啉化合物的研究一直備受關注。

最早，科學家們是通過喹啉的還原反應來合成 1,2,3,4-四氫喹啉化合物的，但由于這種方法通常使用氫氣作為反應的氫源，操作較為不便，存在著一定危險性，并且氫化反應的原料只能是喹啉類化合物，底物的適用范圍并不廣泛，因此在一定程度上限制了該方法的應用。

由于利用氫化反應合成 1,2,3,4-四氫喹啉化合物的方法存在著一定不足，近年來，非氫化方法合成四氫喹啉化合物引起了人們的關注。在酸性條件下，利用鈀，銠，釕，金，銅等金屬催化苯胺衍生物和醛類化合物的 Diels-Alder 反應合成1,2,3,4-四氫喹啉化合物，就是目前較為常用的一種非氫化合成四氫喹啉化合物的方法。這種方法可以避免氫化反應中危險氣體的使用，但是其底物的適應性卻并不廣泛。

最近，國內外科學家又陸續發明了多步反應合成法、多組分反應合成法、以及多米諾反應合成法等一系列1,2,3,4-四氫喹啉化合物的合成方法。然而，這些方法步驟繁瑣，且都需要用到功能化的苯胺衍生物作為原料。而苯胺衍生物本身則是由硝基甲苯或其衍生物與不飽和的羰基化合物在嚴苛的條件下得到。那么，尋找一種可以直接由硝基甲苯或其衍生物作為原料，在相對安全溫和的條件下，高效的，一步得到目標產物的方法，就是很有必要的了。

技術實現要素：

本發明的目的之一在于提供一種1,2,3,4-四氫喹啉化合物。

本發明的目的之二在于提供該類化合物的合成方法。

本發明的目的之三在于提供該類化合物作為藥物中間體在用于制備拮抗劑藥物方面的應用。實驗結果顯示，采用該中間體制備的化合物可作為完整的雄性大鼠性附屬器官生長抑制劑。

為達到上述目的，本發明公開了如下的技術內容：

1,2,3,4-四氫喹啉化合物，其結構式如下所示：

式中：R1 為硝基、三氟甲基、3-硝基苯磺酰基或氰基；R2為氫或甲基；R3為甲酸甲酯基或甲酸丁酯基；R4為甲基。

本發明所述1,2,3,4-四氫喹啉化合物，其典型的化合物為：

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯；

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯；

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯；

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯；

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯；

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯；

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯。

本發明進一步公開了,2,3,4-四氫喹啉化合物的合成方法，其特征在于按如下的步驟進行：

（1）在氮氣氣氛中，將含有吸電子基的鄰硝基苯衍生物，烯烴衍生物，碳酸銫按1:3:2的摩爾比加入四氫呋喃溶液中，65 ^oC的條件下，回流8-12小時；

（2）反應結束后，旋轉蒸發除去溶劑和多余的烯烴，剩余固體用足量二氯甲烷洗滌，過濾，濾液旋干，過硅膠柱提純，得到目標產物1,2,3,4-四氫喹啉化合物；

所述的含有吸電子基的鄰硝基苯衍生物結構為：所述的烯烴衍生物結構為：R1 為硝基、三氟甲基、3-硝基苯磺酰基或氰基；R2為氫或甲基；R3為甲酸甲酯基或甲酸丁酯基；R4為甲基。

本發明更進一步公開了1,2,3,4-四氫喹啉化合物作為中間體在制備拮抗劑方面的應用。實驗結果顯示1,2,3,4-四氫喹啉化合物（例如實施例11）可以用作制備拮抗劑的中間體。

本發明公開的1,2,3,4-四氫喹啉化合物及其合成方法與應用相對于現有技術，具有以下優點：

(a)原料簡單易得，方法操作簡單、快捷。

(b)具有較高的產率，底物適用范圍廣泛。

(c)催化劑碳酸銫可以通過簡單方法回收重復利用。

(d)符合原子經濟的理念，綠色環保，對環境污染小。

附圖說明：

圖1為1,2,3,4-四氫喹啉化合物的結構式。

具體實施方案

下面通過具體的實施方案敘述本發明。除非特別說明，本發明中所用的技術手段均為本領域技術人員所公知的方法。另外，實施方案應理解為說明性的，而非限制本發明的范圍，本發明的實質和范圍僅由權利要求書所限定。對于本領域技術人員而言，在不背離本發明實質和范圍的前提下，對這些實施方案中的物料成分和用量進行的各種改變或改動也屬于本發明的保護范圍。其中所用原料：2,4-二硝基甲苯、甲基丙烯酸甲酯、碳酸銫等等均有市售。

實施例1

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

取連有回流冷凝管的10 mL圓底燒瓶，加入2,4-二硝基甲苯(182 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)和碳酸銫 (652 mg, 2 mmol)，抽真空通氮氣，注入無水THF (5 mL)，加熱到65 ^oC，回流12小時。反應結束后，旋轉蒸發除去溶劑和多余的烯烴，剩余固體用足量二氯甲烷洗，過濾，濾渣加入足量水溶解，再加入活性炭脫色，濾去固體后旋干溶劑，真空干燥，得到回收的碳酸銫。含有產物的濾液旋干，過硅膠柱提純，展開劑為二氯甲烷，得到目標產物為黃色固體，產量213 mg，產率85 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3362 cm^-1, 2925 cm^-1, 1724 cm^-1, 1618 cm^-1, 1527 cm^-1, 1454 cm^-1, 1348 cm^-1, 1176 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H, HAr), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H, HAr), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H, HAr), 4.66 (s, 1H, NH), 3.75 (s, 3H, CH₃), 2.95-2.65 (m, 2H, CH₂), 2.41-2.28 (m, 1H, CH₂), 1.97-1.80 (m, 1H, CH₂), 1.51 (s, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例2

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯的合成：

反應原料為2,4-二硝基甲苯(182 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反應時間為12小時，其它具體操作同實施例1。產物為黃色固體，產量237 mg，產率81 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3382 cm^-1, 2933 cm^-1, 1728 cm^-1, 1616 cm^-1, 1523 cm^-1, 1454 cm^-1, 1346cm^-1, 1180 cm^-1.

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.48 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H, HAr), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H, HAr), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H, HAr), 4.66 (s, 1H, NH), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂), 2.93-2.68 (m, 2H, CH₂), 2.34 (dt, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H, CH₂), 1.90 (ddd, J = 13.2, 10.3, 5.9 Hz, 1H, CH₂), 1.61 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 2H, CH₂), 1.50 (s, 3H, CH₃), 1.33 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H, CH₃), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例3

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

反應原料為2,4-二硝基乙苯(194 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反應時間為12小時，其它具體操作同實施例1。產物為黃色固體 ，產量191 mg，產率73 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3383 cm^-1, 2932 cm^-1, 1732 cm^-1, 1603 cm^-1, 1535 cm^-1, 1485 cm^-1, 1345 cm^-1, 1181 cm^-1.

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, HAr), 7.47 (s, 1H, HAr), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H, HAr), 4.96 (s, 1H, NH), 3.77(s, 3H, CH₃), 3.00 (ddd, J = 16.1, 14.6, 9.5 Hz, 1H, CH₂), 2.88 (d, J = 8.4 Hz, 3H, CH₃), 2.81 (d, J = 26.5 Hz, 1H, CH₂), 2.32-1.87 (m, 1H, CH₂), 1.60 (s, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例4

2,4-二甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯的合成：

反應原料為2,4-二硝基乙苯(194 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反應時間為12小時，其它具體操作同實施例1。產物為黃色固體，產率 210 mg，產率69 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3385 cm^-1, 2932 cm^-1, 1731 cm^-1, 1609 cm^-1, 1537 cm^-1, 1488 cm^-1, 1355 cm^-1, 1188 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H, HAr), 7.46(s, 1H, HAr), 7.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H, HAr), 4.96 (s, 1H, NH), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH₂), 2.88 (s, 3H, CH₃), 3.00 (ddd, J = 16.1, 14.6, 9.5 Hz, 1H, CH₂), 2.81 (d, J = 26.5 Hz, 1H, CH₂), 2.32-1.87 (m, 1H, CH₂), 1.61 (dd, J = 13.3, 5.5 Hz, 2H, CH₂), 1.60 (s, 3H, CH₃), 1.33 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H, CH₂), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例5

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

反應原料為2,4-二硝基-6-三氟甲基甲苯(251 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反應時間為12小時，其它具體操作同實施例1。產物為黃色固體，產量207 mg，產率65 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3389 cm^-1, 2932 cm^-1, 1731 cm^-1, 1602 cm^-1, 1533 cm^-1, 1469 cm^-1, 1346 cm^-1, 1127 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H, HAr), 7.58 (s, 1H, HAr), 4.93 (s, 1H, NH), 3.78 (s, 3H, CH₃), 3.17-2.97 (m, 1H, CH₂), 2.92-2.77 (m, 1H, CH₂), 2.37 (dt, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H, CH₂), 1.93-1.83 (m, 1H, CH₂), 1.53 (s, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例6

2-甲基-5-三氟甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯的合成：

反應原料為2,4-二硝基-6-三氟甲基甲苯(251 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反應時間為12小時，其它具體操作同實施例1。產物為黃色固體，產量188 mg，產率52 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3380 cm^-1, 2934 cm^-1, 1731 cm^-1, 1602 cm^-1, 1535 cm^-1, 1468 cm^-1, 1357 cm^-1, 1130 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H, HAr), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H, HAr), 4.91 (s, 1H, NH), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H, CH₂), 3.11-2.99 (m, 1H, CH2), 2.87 (ddd, J = 18.6, 10.6, 5.1 Hz, 1H, CH₂), 2.40-2.28 (m, 1H, CH₂), 1.92 (ddd, J = 13.4, 10.7, 5.2 Hz, 1H, CH₂), 1.68-1.56 (m, 2H, CH₂), 1.52 (s, 3H, CH₃), 1.40 – 1.30 (m, 2H, CH₂), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例7

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯的合成：

反應原料為2-硝基-4-(3-硝基苯磺酰基)甲苯(258 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反應時間為12小時，其它具體操作同實施例1。產物為淡黃色固體，產量246 mg，產率63 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3388 cm^-1, 3084 cm^-1, 2926 cm^-1, 1637 cm^-1, 1571 cm^-1,1413 cm^-1, 1365 cm^-1, 1117 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H, HAr), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H, HAr), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H, HAr), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H, HAr), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H, HAr), 7.14 (s, 1H, HAr), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H, HAr), 4.67 (s, 1H, NH), 3.73 (s, 3H, CH₃), 2.84-2.70 (m, 2H, CH₂), 2.36-2.24 (m, 1H, CH₂), 1.84 (ddd, J = 13.5, 10.2, 5.8 Hz, 1H, CH₂), 1.48 (s, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例8

2-甲基-7-(3-硝基苯磺酰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯的合成

反應原料為2-硝基-4-(3-硝基苯磺酰基)甲苯(258 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(420 mg, 3 mmol)，反應時間為12小時，其它具體操作同實施例1。產物為淡黃色固體，產量311 mg，產率72 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3388 cm^-1, 3085 cm^-1, 2926 cm^-1, 1627 cm^-1, 1577 cm^-1, 1403 cm^-1, 1366 cm^-1, 1118 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H, HAr), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H, HAr), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, HAr), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H, HAr), 7.20 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H, HAr), 7.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H, HAr), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H, HAr), 4.67 (s, 1H, NH), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂), 2.87-2.69 (m, 2H, CH₂), 2.37-2.20 (m, 1H, CH₂), 1.85 (ddd, J = 13.3, 10.1, 5.8 Hz, 1H, CH₂), 1.62-1.56 (m, 2H, CH₂), 1.47 (s, 3H, CH₃), 1.30 (dd, J= 15.0, 7.5 Hz, 2H, CH₂), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例9

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯的合成

反應原料為2-硝基-4-氰基甲苯(162 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸甲酯(294 mg, 3 mmol)，反應時間為8小時，其它具體操作同實施例1。產物為白色固體，產量164mg，產率71 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3384 cm^-1, 2927 cm^-1, 2226 cm^-1, 1731 cm^-1, 1611 cm^-1, 1488 cm^-1, 1196 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H, HAr), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H, HAr), 6.81 (s, 1H, HAr), 4.52 (s, 1H, NH), 3.75 (s, 3H, CH₃), 2.82-2.61 (m, 2H, CH₂), 2.40-2.24 (m, 1H, CH2), 1.87 (ddd, J = 13.2, 10.1, 6.1 Hz, 1H, CH₂), 1.49 (s, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例10

2-甲基-7-氰基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯的合成

反應原料為2-硝基-4-氰基甲苯(162 mg, 1 mmol)，甲基丙烯酸丁酯(430 mg, 3 mmol)，反應時間為8小時，其它具體操作同實施例1。產物為白色固體，產量158mg，產率58 %。

產物紅外光譜數據：IR (KBr): 3385 cm^-1, 2932 cm^-1, 22244 cm^-1, 1733 cm^-1, 1605 cm^-1,1466 cm^-1, 1180 cm^-1。

產物核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H, HAr), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H, HAr), 6.82 (s, 1H, HAr), 4.53 (s, 1H, NH), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH₂), 2.88-2.63 (m, 2H, CH₂), 2.31 (dt, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H, CH₂), 1.88 (ddd, J = 13.2, 10.1, 6.1 Hz, 1H, CH₂), 1.60 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 2H, CH₂), 1.48 (s, 3H, CH₃), 1.31 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 2H, CH₂), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH₃) ppm。

產物結構式：

實施例11

1,2,3,4-四氫喹啉化合物的應用：

2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯可作為藥物中間體使用。以2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸丁酯為原料經一系列的合成步驟（具體的合成路線如下）可以合成有拮抗活性的藥物（化合物VII）

化合物VII的合成：

在100 mL的圓底燒瓶中，加入化合物III（250 mg, 1 mmol），10% NaOH水溶液（8 mL），甲醇 （24 mL），回流1.5小時。冷卻至室溫后，用1M的鹽酸調pH值至5-6，然后用CH₂Cl₂ （3 x 20 mL）萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，旋干，得到固體產物IV，產率90%。

將上述得到的化合物IV（200 mg，0.85 mmol），SnCl₂?H₂O（588 mg，2.6 mmol），TBAB（547 mg，1.7 mmol）和離子液體10 mL，加入50 mL圓底燒瓶中，反應加熱至90°C，反應20分鐘，過濾提純，得到化合物V，產率97%。

再將得到的化合物V（103 mg，0.5 mmol）加入到25 mL燒瓶中，反復抽真空通氮氣。將B(C₆F₅)₃（26 mg，0.05 mmol）溶解于5 mL無水CH₂Cl₂中，注入上述25 mL燒瓶，室溫攪拌10分鐘。然后加入正丁基硅烷（88 mg，1 mmol），攪拌反應12小時。反應結束后，過柱子提純，得到純凈的化合物VI，產率80%。

化合物Ⅵ核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.77 (d, 1H, J = 7.9 Hz, HAr), 6.00 (dd, 1H, J = 7.9，2.2 Hz, HAr), 5.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 3.47 (s, 1H, NH), 3.40 (s, 2H, NH), 2.66 (dd, 2H, J = 6.7, 6.6 Hz, CH₂), 1.65 (dd, 2H, J = 6.7, 6.6 Hz, CH₂), 1.18 (s, 6H, CH₃) ppm。

將化合物VI（102 mg，0.58 mmol），三氟乙酰乙酸乙酯（85.4 μL，0.58 mmol）絕對乙醇（2.5 mL）加入50 mL圓底燒瓶，攪拌幾分鐘后，加入ZnCl₂（110 mg，0.81 mmol），加熱回流3小時。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯（40 mL）萃取，飽和NH₄Cl水溶液洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱子提純，得到黃色針狀固體，產率52%。

化合物VII核磁共振氫譜數據：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H, NH), 7.18 (s, 1H, HAr), 6.85 (s, 1H, HAr), 6.35 (s, 1H, HAr), 2.65 (dd, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz, CH₂), 1.61 (dd, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz, CH₂), 1.17 (s, 6H, CH₃) ppm。

根據相關文獻（Hamann, L. G. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 623），對化合物VII 進行的拮抗活性測試表明，該化合物可作為完整的雄性大鼠性附屬器官生長抑制劑。