本發明屬于化學藥物研究領域，特別涉及一種治療非小細胞肺癌的藥物艾樂替尼的技術研究。
背景技術：
艾樂替尼（Alcetinib）是由羅氏公司(Roche)的分公司日本中外制藥珠式會社(Chugan Pharmacettical)開發的一種新間變性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制劑。艾樂替尼具有高效的抑制腫瘤活性和極高的安全性，臨床中擬用于治療惡性實體瘤。其全面的臨床前研究表明口服艾樂替尼安全，其抗腫瘤作用分子機制明確，并具有高度特異性和專一性，對EGFR/ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶的抑制作用明顯，對非小細胞肺癌等實體性惡性腫瘤有顯著的療效，也適用于經另一種治療藥物-克唑替尼治療后惡化或不對其耐受的患者。于2015年12月美國FDA批準上市。
艾樂替尼（Alcetinib）化學名為9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]-咔唑-3-甲腈，其結構式為：
原研公司指向中國的專利CN102459172A和CN103052386A報道了艾樂替尼（Alectinib）的合成方法，主要概括為兩條合成路線。
第一條路線是以7-甲氧基-3，4-二氫萘-2(1H)-酮為起始原料，經過8步反應制得，其具體路線為：
該路線通過苯肼構造一個吲哚環，最終完成艾樂替尼（Alectinib）的合成。但文中還需要進一步的將溴變為乙炔基，再還原成乙基，路線設計過長，產品總收率過低。
第二條路線以3-碘-4-乙基叔丁基苯為起始原料，經過5步反應制得，其具體路線為：
該路線通過間氰基硝基苯（還原成氨基）構造一個吲哚環，最終完成艾樂替尼（Alectinib）的合成。
這兩條路線的核心都是合成吲哚環，然而由于底物有多個官能團，使得反應過程相當復雜，較難提純，反應總收率極大的受到合成吲哚環這一步的限制。針對現存工藝中存在的缺陷，開發新型簡潔的工藝，尋找能夠適應工業化生產的工藝技術，對該藥品的工業化具有現實意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種原料易得，工藝適合工業化的艾樂替尼（Alectinib）的制備方法。
為了實現上述目的，本發明采用了如下的技術方案：
其制備步驟為：6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯與4-乙基-3-羥基苯甲醇在催化劑的作用下縮合反應得到6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羥基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯，經水解后，在強堿性條件下發生合環反應生成9-乙基-8-羥基-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其8位的羥基與三氟乙酸酐反應得到9-乙基-8-三氟乙酸酯-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再與碳酸二甲酯反應生成9-乙基-6，6-二甲基-8-三氟乙酸酯-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，與4-（4-哌啶基）嗎啉反應得到艾樂替尼（Alectinib）。
本發明縮合反應催化劑為三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸或三氟化硼乙醚溶液，優選三氟乙酸或三氟化硼乙醚溶液；反應溫度為-10～50℃，優選-10～0℃。
本發明水解反應溶劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，優選氫氧化鈉。
本發明合環反應所用強堿為三乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸銫，優選1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯。
本發明羥基取代反應試劑為對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯和三氟乙酸酐，優選三氟乙酸酐。
相比于原研技術，本發明所涉及的艾樂替尼（Alectinib）的制備方法避免了吲哚的合成，提高了反應的整體收率，另該工藝更適宜工業化生產。
具體實施案例
以下結合實例對本發明進行更詳細的描述，但不作為對本發明的限制。
實施例一：
向100mL三口瓶中加入4.28g(0.02mol)的6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯和50mL的THF溶液，再加入3.65g(0.024mol)的4-乙基-3-羥基苯甲醇降溫至-5～0℃，滴加入幾滴三氟化硼乙醚溶液，保持-5～0℃下攪拌15min，升至室溫繼續反應3～5h，TLC監測至反應結束。所得反應體系經過飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉洗滌后，得到的有機相減壓濃縮至有固體析出。得到的粗品經過環己烷/乙酸乙酯=1：2的混合液打漿1.5h，得到類白色固體6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羥基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯5.85g，收率84.0%；質譜（ESI）:M/Z=385.2(M+H)。
實施例二：
向100mL三口瓶中加入5.80g(0.015mol)的6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羥基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯和20mL的 丙酮溶液，滴加1mol/L的氫氧化鈉溶液10mL和1mol/L的磷酸二氫鉀溶液10mL，緩慢攪拌下，有固體析出。抽濾，所得固體溶于丙酮/水=1：1的混合溶液中滴加1mol/L的鹽酸溶液10mL。所得反應液加入乙酸乙酯萃取，經過飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉洗滌后，得到的有機相減壓濃縮至有固體析出，將固體溶于50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入10mL的1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，升溫至85～90℃，攪拌反應3～4h后，加入30mL水析出固體，固體經過二氯甲烷萃取，減壓濃縮至有固體析出，所得固體用甲醇/水=1：1的混合液打漿，得到類白色固體9-乙基-8-羥基-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈3.40g，收率75.1%；質譜（ESI）:M/Z=303.2(M+H)。
實施例三：
向100mL三口瓶中加入3.30g(0.011mol)的9-乙基-8-羥基-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈和40mL的二氯甲烷，降溫至0～5℃。滴加入2.52g(0.012mol)的三氟乙酸酐，保持0～5℃，攪拌3～4h，TLC監測至反應結束。所得反應體系經過飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉洗滌后，得到的有機相減壓濃縮至有固體析出。得到的粗品經過丙酮/水=5：3的混合液重結晶，得到白色固體9-乙基-8-三氟乙酸酯-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈4.32g，收率90.4%；質譜（ESI）:M/Z=435.1(M+H)。
實施例四：
向100mL三口瓶中加入4.20g(0.009mol)的9-乙基-8-三氟乙酸酯-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈和40mL的四氫呋喃，并向反應體系加入4.05g的碳酸二甲酯，開啟加熱和攪拌。保持回流狀態下反應16h，TLC監測至反應結束。得到的粗品經過丙酮/水=5：3的混合液重結晶，得到白色固體9-乙基-6，6-二甲基-8-三氟乙酸酯-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，3.45g，收率83.0%；質譜（ESI）:M/Z=463.2(M+H)。
實施例五：
向100mL三口瓶中加入4-(4-哌啶基)嗎啉1.70g(0.01mol)和40mL 的無水四氫呋喃，降溫至0～5℃后，再向體系中緩慢加入0.48g(0.012mol)的60%的氫化鈉，攪拌15min后，將3.30g（0.007mol）的9-乙基-6，6-二甲基-8-三氟乙酸酯-11-氧雜-6-11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈溶于20mL四氫呋喃的溶液滴加入反應體系，升溫至室溫。攪拌3～4h后，所得反應液中加入20mL水淬滅反應。反應液經過二氯甲烷萃取三次，所得有機相經過減壓濃縮至有固體析出，粗品經過甲醇/水=1：1的混合液重結晶，得到白色固體艾樂替尼（Alectinib）2.77g(0.006mol), 收率81.9%；質譜（ESI）:M/Z=483.1(M+H)。