本發明涉及一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4-二氟苯甲酮的合成方法。
背景技術：
氟苯桂嗪藥物為桂利嗪的二氟化衍生物，同樣為選擇性Ca2+拮抗劑，可阻止過量Ca2+進入血管平滑肌細胞，引起血管擴張，對腦血管的選擇性較好，而對心肌血管作用較差，因此對血壓、心率的影響小。對血管收縮物質引起的血管收縮有持久的抑制作用，對基底動脈和頸內動脈作用更明顯。可抑制腦組織缺血缺氧引起的鈣超載，保護腦組織。對血管內皮細胞因缺氧引起的鈣超載有防治作用，保護血管內皮細胞的完整性。可增加耳蝸內輻射小動脈血流量，改善前庭器官微循環，對眼球震顫和眩暈起到抑制作用。本品通過阻斷鈣超載而防止陣發性去極化改變和細胞癲癇放電。本品還可抑制處于缺氧狀態的紅細胞攝鈣過多，降低細胞脆性，增加紅細胞的變形能力，從而改善缺血缺氧區紅細胞淤滯狀態而改善微循環。4,4-二氟苯甲酮作為氟苯桂嗪藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4-二氟苯甲酮的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入溴化亞銅0.21—0.23mol,二硫化碳200ml,控制攪拌速度130—160rpm,降低溶液溫度至7--9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液溫度升高至35--40℃，攪拌4—5h,直到無氣體產生為止，靜置30—32h,生成中間體(3)，加入鹽溶液120—150ml,蒸出未反應完的二硫化碳，加入少量水進行減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用硝基甲烷溶液提取5—8次，合并有機層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至3--6℃，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結晶4,4-二氟苯甲酮(1)；其中，步驟(i)所述的二硫化碳質量分數為95—98％，步驟(i)所述的鹽溶液為氯化鈉、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為1.6—1.7kPa，步驟(i)所述的硝基甲烷溶液質量分數為75—80％。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種氟苯桂嗪藥物中間體4,4-二氟苯甲酮的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入溴化亞銅0.21mol,質量分數為95％二硫化碳200ml,控制攪拌速度130rpm,降低溶液溫度至7℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液溫度升高至35℃，攪拌4h,直到無氣體產生為止，靜置30h,生成中間體(3)，加入氯化鈉溶液120ml,蒸出未反應完的二硫化碳，加入少量水進行1.6kPa減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用質量分數為75％硝基甲烷溶液提取5次，合并有機層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至3℃，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結晶4,4-二氟苯甲酮(1)29.76g,收率65％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入溴化亞銅0.22mol,質量分數為97％二硫化碳200ml,控制攪拌速度140rpm,降低溶液溫度至8℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液溫度升高至37℃，攪拌4h,直到無氣體產生為止，靜置31h,生成中間體(3)，加入溴化鉀溶液130ml,蒸出未反應完的二硫化碳，加入少量水進行1.65kPa減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用質量分數為77％硝基甲烷溶液提取7次，合并有機層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至5℃，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結晶4,4-二氟苯甲酮(1)31.13g,收率68％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中，加入溴化亞銅0.23mol,質量分數為98％二硫化碳200ml,控制攪拌速度160rpm,降低溶液溫度至9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液溫度升高至40℃，攪拌5h,直到無氣體產生為止，靜置32h,生成中間體(3)，加入氯化鈉溶液150ml,蒸出未反應完的二硫化碳，加入少量水進行1.7kPa減壓蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用質量分數為80％硝基甲烷溶液提取8次，合并有機層，活性氧化鋁脫水，降低溶液溫度至6℃，析出晶體，過濾，干燥，得白色片狀結晶4,4-二氟苯甲酮(1)33.42g,收率73％。