本發明涉及一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4-二甲氧基氟苯的合成方法。
背景技術：
6-氟-L-多巴是下丘腦和腦垂體腺中的一種關鍵神經遞質，其作用除與劑量或濃度有關外，還取決于靶器官中各受體亞型的分布和藥物受體選擇性的高低。低劑量時(滴注速度約為每分鐘2μg/kg)，主要激動血管的D1受體，而產生血管舒張效應，特別表現在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。可增加腎小球濾過率、腎血流量和Na+的排泄，故適用于低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。劑量略高時(滴注速度約為每分鐘10μg/kg)，由于激動心肌β1受體和促進NA釋放，表現為正性肌力作用，但心率加速作用不如異丙腎上腺素顯著。可使收縮壓和脈壓上升，但不影響或略增加舒張壓，總外周阻力常不變。高濃度或更大劑量時則激動a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。3,4-二甲氧基氟苯作為6-氟-L-多巴藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4-二甲氧基氟苯的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入二氟碘乙酸乙酯溶液50—70mL,丙酮50mL,緩慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液溫度至0—6℃，控制攪拌速度在160—200rpm,加入亞硫酸異丁酯20mL,加完后繼續攪拌40—50min,加入乙酸乙酯300mL,降低溶液溫度至3--5℃，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；
(ii)在反應容器中加入步驟(i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12—0.13mol,安裝蒸餾裝置，接受瓶溫度控制在5--9℃，加熱反應溶液，控制溫度在85--90℃，使反應物分解，收集得到棕色油狀液體，用苯溶解，依次用鹽溶液洗滌、中和溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯溶解層之后，脫水劑脫水，蒸出溶劑，減壓蒸餾，收集85--90℃的餾分，得3,4-二甲氧基氟苯；其中，步驟(i)所述的二氟碘乙酸乙酯溶液的質量分數為40—50％，步驟(i)所述的亞硫酸異丁酯的質量分數為55—60％。
步驟(ii)所述的鹽溶液為碳酸鈉、碳酸氫鉀中的任意一種，步驟(ii)所述的中和溶液為溴化鈉、硫酸鈉中的任意一種，步驟(ii)所述的脫水劑為無水硫酸鈉、固體氫氧化鈉中的任意一種，步驟(ii)所述的減壓蒸餾所處的壓力為1.6—1.7kPa。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種6-氟-L-多巴藥物中間體3,4-二甲氧基氟苯的合成方法
實例1：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為40％的二氟碘乙酸乙酯溶液50mL,丙酮50mL,緩慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液溫度至1℃，控制攪拌速度在160rpm,加入質量分數為57的％亞硫酸異丁酯20mL,加完后繼續攪拌40min，加入乙酸乙酯300mL,降低溶液溫度至3℃，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；
(ii)在反應容器中加入步驟(i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12—0.13mol,安裝蒸餾裝置，接受瓶溫度控制在5℃，加熱反應溶液，控制溫度在85℃，使反應物分解，收集得到棕色油狀液體，用苯溶解，依次用碳酸鈉溶液洗滌、溴化鈉溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯溶解層之后，無水硫酸鈉脫水，蒸出溶劑，1.6kPa減壓蒸餾，收集85--90℃的餾分，得3,4-二甲氧基氟苯4.15g,收率38％。
實例2：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為45％二氟碘乙酸乙酯溶液60mL,丙酮50mL,緩慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液溫度至3℃，控制攪拌速度在180rpm,加入質量分數為57％亞硫酸異丁酯20mL,加完后繼續攪拌45min,加入乙酸乙酯300mL,降低溶液溫度至4℃，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；
(ii)在反應容器中加入步驟(i)得到的氟碘酸重氮鹽0.12mol,安裝蒸餾裝置，接受瓶溫度控制在7℃，加熱反應溶液，控制溫度在87℃，使反應物分解，收集得到棕色油狀液體，用苯溶解，依次用碳酸氫鉀溶液洗滌、硫酸鈉溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯溶解層之后，固體氫氧化鈉脫水，蒸出溶劑，1.6kPa減壓蒸餾，收集85--90℃的餾分，得3,4-二甲氧基氟苯4.70g,收率43％。
實例3：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為50％二氟碘乙酸乙酯溶液70mL,丙酮50mL,緩慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液溫度至6℃，控制攪拌速度在200rpm,加入質量分數為60％亞硫酸異丁酯20mL,加完后繼續攪拌50min,加入乙酸乙酯300mL,降低溶液溫度至5℃，抽濾后析出固體，用1，2-二氯乙烷洗滌，真空干燥，得氟碘酸重氮鹽；
(ii)在反應容器中加入步驟(i)得到的氟碘酸重氮鹽0.13mol,安裝蒸餾裝置，接受瓶溫度控制在9℃，加熱反應溶液，控制溫度在90℃，使反應物分解，收集得到棕色油狀液體，用苯溶解，依次用碳酸鈉溶液洗滌、溴化鈉溶液洗滌，水層用乙睛溶液提取，合并苯溶解層之后，無水硫酸鈉脫水，蒸出溶劑，1.7kPa減壓蒸餾，收集85--90℃的餾分，得3,4-二甲氧基氟苯5.02g,收率46％。