本發明涉及一種氯苯達諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法
背景技術：
氯苯達諾藥物除有中樞性鎮咳作用外，還有抗組織胺作用和阿托品樣作用，能減輕支氣管痙攣和粘膜充血性水腫。適用于呼吸道急性感染引起的干咳或陣咳，常與祛痰藥合用。為非成癮性中樞鎮咳藥，同時兼有抗組胺作用、阿托品解痙作用和微弱的局麻作用。其鎮咳作用比可待因弱，不抑制呼吸，不引起便秘，能減輕支氣管痙攣和黏膜充血性水腫，減少氣管分泌物。口服后30min起效，2h達峰值，鎮咳作用維持3～8h。不宜單獨用于多痰患者，對于多痰患者，應與祛痰藥聯合使用。鄰氯苯甲酸作為氯苯達諾藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種氯苯達諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法，包括如下步驟：
(i)在反應瓶中加入200ml水溶液和一定量的濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分批次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6—10℃，加入一定量的亞硝酸鈉溶液，保持反應溫度在8—15℃，加完后繼續反應25—35min,以碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)備用；
(ii)在燒杯中加入210—300ml的水溶液，加入一定量的硫酸鹽、氯化物，亞硫酸鹽以及鹽酸，配置成亞硫酸鹽溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分攪拌后放置1—1.5h,過濾、用溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)；
其中，步驟(i)中所述的水溶液和濃鹽酸的體積比1:1—1.6，分批次加入一定量的鄰氨基苯甲酸的次數為5—8次，加入一定量的亞硝酸鈉溶液的質量分數為30％--60％；步驟(ii)中所述的硫酸鹽和氯化物的摩爾比為1:1—1.6,所述的硫酸鹽和亞硫酸鹽的摩爾比為1:1—1.5，所述的水溶液和鹽酸的體積比為1:1—1.7，所述的硫酸鹽為硫酸鋁、硫酸鎂、硫酸鉀中的任意一種，所述的氯化物為氯化鉀、氯化鎂、氯化鐵中的任意一種，所述的亞硫酸鹽為亞硫酸鉀、亞硫酸銅、亞硫酸鐵中的任意一種，所述的用溶劑洗滌所用的洗滌溶劑為甲醚、丙酮、甲醇中的任意一種。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種氯苯達諾藥物中間體鄰氯苯甲酸的合成方法
實例1：
在反應瓶中加入200ml水溶液和230ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分5次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6℃，加入質量分數為30％的亞硝酸鈉溶液，保持反應溫度在8℃，加完后繼續反應25min,以碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)備用；在燒杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mol的硫酸鋁、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及230ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分攪拌后放置1—1.5h,過濾、用甲醚溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)59.66g,產率76％。
實例2：
在反應瓶中加入200ml水溶液和240ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分6次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6℃，加入質量分數為30％的亞硝酸鈉溶液，保持反應溫度在8℃，加完后繼續反應25min,以碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)備用；在燒杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mol的硫酸鋁、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及240ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分攪拌后放置1—1.5h,過濾、用甲醚溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)63.59g,產率81％。
實例3：
在反應瓶中加入200ml水溶液和250ml濃鹽酸，用攪拌器攪拌溶液，分7次加入一定量的鄰氨基苯甲酸使其溶解，冷卻至6℃，加入質量分數為60％的亞硝酸鈉溶液，保持反應溫度在8℃，加完后繼續反應25min,以碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)備用；在燒杯中加入210ml的水溶液，加入0.5mol的硫酸鋁、0.5mol的氯化鉀，0.5mol的亞硫酸銅以及240ml鹽酸，配置成亞硫酸鋁溶液，在攪拌的情況下分批次加入步驟(i)制備的重氮鹽(3)溶液，充分攪拌后放置1—1.5h,過濾、用丙酮溶劑洗滌、干燥得鄰氯苯甲酸(1)65.94g,產率84％。