一種坎地沙坦酯晶型I球形結晶的制備方法與流程

本發明涉及一種坎地沙坦酯晶型I球形結晶的制備方法，屬于結晶技術領域。

背景技術：

坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil），化學名為(±)-1-[[(環己基氧基)羰基]氧基]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式為C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量為610.66，CAS號為145040-37-5，為白色或類白色結晶性粉末，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。其化學結構式如下式所示。

坎地沙坦酯是坎地沙坦的前體藥物，最早由日本武田公司與瑞典阿斯特拉公司聯合開發，是一種長效血管緊張素II亞型I受體(AT1)的拮抗劑，其在胃腸道吸收過程中可以完全轉化為高活性的坎地沙坦，與血管平滑肌ATl受體結合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。坎地沙坦酯具有降壓平穩、療效好、安全性高、副作用小的特點，被廣泛用于治療各類輕中度高血壓。此外，坎地沙坦酯在降低動脈血壓的同時并不會伴有心動過速等不良反應，患者停藥后無血壓反跳現象，特別適用于高血壓患者與老年患者。

坎地沙坦酯已有文獻報道的晶型約有二十多種，如晶型I（又稱Type C）、晶型II、晶型III等。坎地沙坦酯晶型I由于其生物利用度高等優點，為市售制劑產品所普遍采用。然而，坎地沙坦酯晶型I對外力擠壓不穩定，容易發生結晶結構轉變，形成不穩定的無定型坎地沙坦酯，因此常規的原料藥的預粉碎操作并不適用于坎地沙坦酯制劑。目前常用的方法是通過結晶手段直接制備出粒徑分布滿足需求的坎地沙坦酯原料藥，直接用于制劑生產。由于該法得到的坎地沙坦酯呈針狀（如圖1所示），流動性較差，其對助流劑的類別及含量的要求較為苛刻，不僅增加了生產成本，而且使得其制劑工藝較為繁瑣，不利于滿足日益增長的市場需求。

球形結晶技術是目前改善原料藥粉體性質（特別是流動性）的常用的一種技術手段。球形結晶技術最早由日本的Kawashima教授在20世紀80年代提出，并成功應用于水楊酸藥物的結晶過程，這不僅降低了生產成本，也提高了藥品的生物利用度。由此，球形結晶技術開始在制藥領域受到了廣泛的研究。雖然我國的技術人員已發明出多種藥物的球晶制備方法，但仍未有適用于坎地沙坦酯的球形結晶制備方法。因此，尋找一種適合工業化生產的收率高、成本低的坎地沙坦酯球晶制備方法仍是現在急需解決的一個技術問題。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種坎地沙坦酯晶型I球形結晶的制備方法，所述結晶制備方法步驟如下：

第一步將坎地沙坦酯加入酮類溶劑中，溶液固液比為0.01 g/ml～0.1 g/ml，在20～30℃下攪拌溶解，連續攪拌30～60分鐘；

第二步過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至10～20℃，加入醇類有機溶劑進行溶析結晶；

第三步過濾、洗滌、干燥，得坎地沙坦酯晶型I球形結晶。

第一步所述的酮類溶劑為2-丁酮或2-丁酮與水的混合溶劑，其中2-丁酮在混合溶劑中的體積分數為80%～99%。

第二步所述的醇類有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種，醇類有機溶劑加入時間維持2～4小時，醇類有機溶劑體積用量為酮類溶劑體積的4 ～6 倍。

第三步所述的洗滌溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。

所述的干燥條件為：溫度40～60℃，真空度0.06～0.1MPa，干燥時間5～8小時。

本發明提供的坎地沙坦酯晶型I球形結晶，其結晶度高，產品晶習呈球狀，粒度分布均勻，主粒度為165～180 μm，流動性好，有利于制劑工藝的穩定生產。產品高效液相色譜HPLC 純度達到99.5% 以上，結晶過程的單程摩爾收率在88.0%以上，本方法工藝簡單，成本低，可實現工業化生產。

附圖說明

圖1：坎地沙坦酯晶型I原產品的晶體照片（放大40倍）；

圖2：坎地沙坦酯晶型I球形結晶的晶體照片（放大40倍）。

具體實施方式

實施例1

將10g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在20℃下攪拌溶解，連續攪拌60分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至10℃，加入甲醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為2h，甲醇體積用量為2-丁酮的5倍；然后進行過濾分離，用甲醇洗滌濾餅，將得到的產品在40℃溫度下，0.08MPa真空度的條件下進行干燥6h。最終產品產品外觀呈球狀（如圖2所示），HPLC純度為99.56%，主粒度為180微米，結晶過程單程摩爾收率89.7%。

實施例2

將3g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在20℃下攪拌溶解，連續攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至10℃，加入乙醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為3h，乙醇體積用量為2-丁酮的6倍；然后進行過濾分離，用乙醇洗滌濾餅，將得到的產品在60℃溫度下，0.1MPa真空度的條件下進行干燥5h。最終產品外觀呈球狀， HPLC純度為99.72%，主粒度為175微米，結晶過程單程摩爾收率88.3%。

實施例3

將5g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在30℃下攪拌溶解，連續攪拌40分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至20℃，加入異丙醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為2h，異丙醇體積用量為2-丁酮的4倍；然后進行過濾分離，用異丙醇洗滌濾餅，將得到的產品在50℃溫度下，0.06MPa真空度的條件下進行干燥5h。最終產品產品外觀呈球狀，HPLC純度為99.66%，主粒度為165微米，結晶過程單程摩爾收率89.5%。

實施例4

將8g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮的容器中，在20℃下攪拌溶解，連續攪拌50分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至10℃，加入正丁醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為4h，正丁醇體積用量為2-丁酮的6倍；然后進行過濾分離，用正丁醇洗滌濾餅，將得到的產品在40℃溫度下，0.08MPa真空度的條件下進行干燥7h。最終產品外觀呈球狀，HPLC純度為99.78%，主粒度為170微米，結晶過程單程摩爾收率88.2%。

實施例5

將10g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶劑（體積比為4：1）的容器中，在25℃下攪拌溶解，連續攪拌45分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至10℃，加入甲醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為3h，甲醇體積用量為2-丁酮的5倍；然后進行過濾分離，用甲醇洗滌濾餅，將得到的產品在60℃溫度下，0.1MPa真空度的條件下進行干燥6h。最終產品外觀呈球狀，HPLC純度為99.54%，主粒度為168微米，結晶過程單程摩爾收率89.9%。

實施例6

將1g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶劑（體積比為4：1）的容器中，在30℃下攪拌溶解，連續攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至20℃，加入乙醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為4h，乙醇體積用量為2-丁酮的6倍；然后進行過濾分離，用乙醇洗滌濾餅，將得到的產品在50℃溫度下，0.06MPa真空度的條件下進行干燥6h。最終產品外觀呈球狀，HPLC純度為99.69%，主粒度為179微米，結晶過程單程摩爾收率88.7%。

實施例7

將10 g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶劑（體積比為9：1）的容器中，在20℃下攪拌溶解，連續攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至15℃，加入乙醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為2h，乙醇體積用量為2-丁酮的4倍；然后進行過濾分離，用乙醇洗滌濾餅，將得到的產品在40℃溫度下，0.08MPa真空度的條件下進行干燥8h。最終產品外觀呈球狀，HPLC純度為99.70%，主粒度為173微米，結晶過程單程摩爾收率88.3%。

實施例8

將10g坎地沙坦酯加入盛有100mL 2-丁酮和水混合溶劑（體積比為99：1）的容器中，在20℃下攪拌溶解，連續攪拌30分鐘后，過濾，脫色；將濾液移入結晶器中，控制體系溫度至15℃，加入乙醇溶劑進行溶析結晶，控制滴加時間為4h，乙醇體積用量為2-丁酮的6倍；然后進行過濾分離，用乙醇洗滌濾餅，將得到的產品在60℃溫度下，0.06MPa真空度的條件下進行干燥6h。最終產品外觀呈球狀，HPLC純度為99.63%，主粒度為172微米，結晶過程單程摩爾收率88.6%。

本發明公開和提出的坎地沙坦酯球形結晶的制備方法，本領域技術人員可通過借鑒本文內容，適當改變原料、工藝參數等環節實現。本發明的方法與產品已通過較佳實施例子進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和產品進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發明精神、范圍和內容中。