本發明涉及一種愈創甘油醚藥物中間體3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇的合成方法。
背景技術：
愈創甘油醚藥物用途祛痰鎮咳，適用于多痰咳慢性支氣管炎、支氣管擴張等病癥，口服后刺激胃黏膜，反射性引起支氣管分泌增加，使痰液稀釋。并有消毒防腐作用，本品還具有鎮咳、解痙、抗驚厥作用，用于慢性支氣管炎的多痰咳嗽、肺膿腫、支氣管擴張和繼發性哮喘。多與其他鎮咳平喘藥合用。用于不易咳出的情況。本品有刺激和擴張血管平滑肌的作用，故禁用于肺出血、急性胃腸炎和腎炎患者。3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇作為愈創甘油醚藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種愈創甘油醚藥物中間體3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入亞硫酸鈉1.5mol,氯化鉀溶液300ml,控制攪拌速度130—160rpm,緩慢加入鄰甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液溫度至45--50℃，保持2—3h,加入3-胺-1，2—丙二醇(3)1.5—1.7mol,升高溶液溫度中85--90℃，保持攪拌狀態4—5h,降低溶液溫度至10--15℃，靜置20—25h,分層后除去水層，油層加入200ml溴化鈉溶液，加入草酸調節溶液pH維持在6—7，冷卻后析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，硝基甲烷洗滌，在丙睛中重結晶，得晶體3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇(1)；其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質量分數為15—20％，步驟(i)所述的溴化鈉溶液質量分數為20—25％，步驟(i)所述的草酸質量分數為30—35％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的硝基甲烷質量分數為65—70％，步驟(i)所述的丙睛質量分數為95—98％。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種愈創甘油醚藥物中間體3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入亞硫酸鈉1.5mol,質量分數為15％氯化鉀溶液300ml,控制攪拌速度130rpm,緩慢加入鄰甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液溫度至45℃，保持2h,加入3-胺-1，2—丙二醇(3)1.5mol,升高溶液溫度中85℃，保持攪拌狀態4h,降低溶液溫度至10℃，靜置20h,分層后除去水層，油層加入200ml質量分數為20％溴化鈉溶液，加入質量分數為30％草酸調節溶液pH維持在6，冷卻后析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，質量分數為65％硝基甲烷洗滌，在質量分數為95％丙睛中重結晶，得晶體3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇159.59g,收率62％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入亞硫酸鈉1.5mol,質量分數為17％氯化鉀溶液300ml,控制攪拌速度140rpm,緩慢加入鄰甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液溫度至47℃，保持2h,加入3-胺-1，2—丙二醇(3)1.6mol,升高溶液溫度中87℃，保持攪拌狀態4h,降低溶液溫度至12℃，靜置23h,分層后除去水層，油層加入200ml質量分數為23％溴化鈉溶液，加入質量分數為32％草酸調節溶液pH維持在6，冷卻后析出固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，質量分數為67％硝基甲烷洗滌，在質量分數為96％丙睛中重結晶，得晶體3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇177.67g，收率69％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入亞硫酸鈉1.5mol,質量分數為20％氯化鉀溶液300ml,控制攪拌速度160rpm,緩慢加入鄰甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液溫度至50℃，保持3h,加入3-胺-1，2—丙二醇(3)1.7mol,升高溶液溫度中90℃，保持攪拌狀態5h,降低溶液溫度至15℃，靜置25h,分層后除去水層，油層加入200ml質量分數為25％溴化鈉溶液，加入質量分數為35％草酸調節溶液pH維持在7，冷卻后析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，質量分數為70％硝基甲烷洗滌，在質量分數為98％丙睛中重結晶，得晶體3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇185.33g,收率72％。