本發明涉及一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法。
背景技術：
奧沙唑侖藥物可產生抗焦慮、鎮靜、催眠、抗驚厥及肌肉松弛作用。肌內注射或靜脈注射后，可產生短暫的順行性記憶缺失，使患者不能回憶起在藥物高峰期間所發生的事情。本品作用特點為起效快而持續時間短。服藥后可縮短入睡時間(一般自服藥到入睡只需20分鐘)，延長總睡眠時間，而對快波睡眠(REM)無影響，次晨醒后，患者可感到精力充沛、輕松愉快。無耐藥性和戒斷癥狀或反跳。毒性小，安全范圍大。本品口服與肌內注射均吸收迅速而完全，可分布于全身，分布容積為1～2L/kg，充血性心力衰竭的患者，分布容積會增加2～3倍，肥胖患者也會增加。本品的血漿蛋白結合率為97％，經肝臟代謝或與葡萄糖醛酸結合而失活，最后自腎臟排出。血漿濃度可分為兩個時相,分布時相為10分鐘，消除時相t1/2為1.5～2.5小時，充血性心力衰竭的患者t1/2可延長2～3倍。長期用藥無蓄積作用，藥動學數據及代謝保持不變。2-氨基-5-氯二苯酮作為奧沙唑侖藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯甲酰胺(2)3.51—3.55mol,升高溶液溫度至120--123℃，滴加對氯苯胺(3)1.41mol,加完后緩慢升溫至190--195℃，加入氯化亞錫5.5—5.9mol,升高溶液溫度至240—250℃，在此溫度下反應3—4h,直到無氣體生成為止，降低溶液溫度至90--95℃，加入氯化鉀溶液500ml,升高溶液溫度至130℃回流，3—4h后，倒出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L磷酸溶液中，回流20—23h,冷卻后，將溶液倒入到1200ml硝酸鈉溶液中,降低溶液溫度至5--8℃，加入環己烷提取，環己烷層加入亞硫酸鈉溶液300ml,減壓蒸餾，加入乙睛提取5—7次，析出固體，過濾，脫水劑脫水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮(1)。
其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質量分數為10—15％，步驟(i)所述的磷酸溶液的質量分數為50—55％，步驟(i)所述的硝酸鈉溶液的質量分數為20—25％，步驟(i)所述的環己烷的質量分數為80—85％，
步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為30—35％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為2.3—2.5kPa,步驟(i)所述的乙睛質量分數為90—95％，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水硫酸鎂中的任意一種。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種奧沙唑侖藥物中間體2-氨基-5-氯二苯酮的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯甲酰胺(2)3.51mol,升高溶液溫度至120℃，滴加對氯苯胺(3)1.41mol,加完后緩慢升溫至190℃，加入氯化亞錫5.5mol,升高溶液溫度至240—250℃，在此溫度下反應3h,直到無氣體生成為止，降低溶液溫度至90℃，加入質量分數為10％氯化鉀溶液500ml,升高溶液溫度至130℃回流，3h后，倒出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L質量分數為50％磷酸溶液中，回流20h,冷卻后，將溶液倒入到1200ml質量分數為20％硝酸鈉溶液中,降低溶液溫度至5℃，加入質量分數為80％環己烷提取，環己烷層加入質量分數為30％亞硫酸鈉溶液300ml,2.3kPa減壓蒸餾，加入質量分數為90％乙睛提取5次，析出固體，過濾，五氧化二磷脫水劑脫水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮271.51g,收率83％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯甲酰胺(2)3.53mol,升高溶液溫度至121℃，滴加對氯苯胺(3)1.41mol,加完后緩慢升溫至192℃，加入氯化亞錫5.7mol,升高溶液溫度至246℃，在此溫度下反應3h,直到無氣體生成為止，降低溶液溫度至92℃，加入質量分數為12％氯化鉀溶液500ml,升高溶液溫度至130℃回流，3h后，倒出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L質量分數為52％磷酸溶液中，回流21h,冷卻后，將溶液倒入到1200ml質量分數為22％硝酸鈉溶液中,降低溶液溫度至6℃，加入質量分數為82％環己烷提取，環己烷層加入質量分數為32％亞硫酸鈉溶液300ml,2.4kPa減壓蒸餾，加入質量分數為93％乙睛提取6次，析出固體，過濾，無水硫酸鎂脫水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮281.32g,收率86％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入苯甲酰胺(2)3.55mol,升高溶液溫度至123℃，滴加對氯苯胺(3)1.41mol,加完后緩慢升溫至195℃，加入氯化亞錫5.9mol,升高溶液溫度至250℃，在此溫度下反應4h,直到無氣體生成為止，降低溶液溫度至95℃，加入質量分數為15％氯化鉀溶液500ml,升高溶液溫度至130℃回流，4h后，倒出水層，冷卻溶液后，析出深色懸浮物，將該懸浮物加入到2.5L質量分數為55％磷酸溶液中，回流23h,冷卻后，將溶液倒入到1200ml質量分數為25％硝酸鈉溶液中,降低溶液溫度至8℃，加入質量分數為85％環己烷提取，環己烷層加入質量分數為35％亞硫酸鈉溶液300ml,2.5kPa減壓蒸餾，加入質量分數為95％乙睛提取7次，析出固體，過濾，五氧化二磷脫水，得黃色晶體2-氨基-5-氯二苯酮297.68g,收率91％。