本發明涉及一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法。
背景技術：
萘普生藥物有抗炎、解熱、鎮痛作用為PG合成酶抑制劑。口服吸收迅速而完全，1次給藥后2～4小時血漿濃度達峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結合，t1/2為13～14小時。約95％自尿中以原形及代謝產物排出。對于類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風、運動系統(如關節、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時緩解，鎮痛作用可持續7小時以上。對于風濕性關節炎及骨關節炎的療效，類似阿司匹林。對因貧血、胃腸系統疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮痛藥的病人，用本藥常可獲滿意效果。可安全地與皮質激素合用，但與皮質激素合用時，療效并不比單用皮質激素時好。該品與水楊酸類藥物合用也不比單用水楊酸類好。此外，阿司匹林可加速該品的排出。1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮作為萘普生藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.17—1.19mol,二硫化碳500—600ml,控制溶液溫度在45--50℃,攪拌速度130—150rpm,攪拌時間維持在40—50min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加時間控制在2—3h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.2—1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加時間控制在2—3h,維持溶液溫度在30--35℃，繼續反應3—4h,將反應物倒入1100g溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取6—8次，合并有機層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌、鹽溶液洗滌，五氧化二磷干燥，減壓蒸餾，回收溶劑，降低溶液溫度至10--15℃，析出固體，將固體加入到600ml氯化鈉溶液中，維持攪拌速度170—190rpm,抽濾，硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，脫水劑脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)。
步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為15—20％，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為35—40％，
步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為1.9—2.1kPa,
步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為10—15％,步驟(i)所述的硝酸鉀溶液的質量分數為25—30％，
步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、無水碳酸鉀中的任意一種。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.17mol,二硫化碳500ml,控制溶液溫度在45℃,攪拌速度130rpm,攪拌時間維持在40min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加時間控制在2h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.2mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加時間控制在2h,維持溶液溫度在30℃，繼續反應3h,將反應物倒入1100g質量分數為15％溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取6—8次，合并有機層，依次用質量分數為35％亞硫酸鈉溶液洗滌、硝酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷干燥，1.9kPa減壓蒸餾，回收溶劑，降低溶液溫度至10℃，析出固體，將固體加入到600ml質量分數為10％氯化鈉溶液中，維持攪拌速度170rpm,抽濾，質量分數為25％硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，固體氫氧化鈉脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)241g,收率96％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.18mol,二硫化碳550ml,控制溶液溫度在47℃,攪拌速度135rpm,攪拌時間維持在45min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加時間控制在2.5h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加時間控制在2h,維持溶液溫度在32℃，繼續反應3h,將反應物倒入1100g質量分數為17％溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取7次，合并有機層，依次用質量分數為38％亞硫酸鈉溶液洗滌、硫酸鉀溶液洗滌，五氧化二磷干燥，2.1kPa減壓蒸餾，回收溶劑，降低溶液溫度至12℃，析出固體，將固體加入到600ml質量分數為12％氯化鈉溶液中，維持攪拌速度180rpm,抽濾，質量分數為27％硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，無水碳酸鉀脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)245g,收率97％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.18mol,二硫化碳550ml,控制溶液溫度在47℃,攪拌速度140rpm,攪拌時間維持在45min,滴加丙酰胺(3)1.17mol,滴加時間控制在2h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈(2)1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加時間控制在3h,維持溶液溫度在35℃，繼續反應4h,將反應物倒入1100g質量分數為20％溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取8次，合并有機層，依次用質量分數為40％亞硫酸鈉溶液洗滌、硝酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷干燥，2.1kPa減壓蒸餾，回收溶劑，降低溶液溫度至15℃，析出固體，將固體加入到600ml質量分數為15％氯化鈉溶液中，維持攪拌速度190rpm,抽濾，質量分數為30％硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，固體氫氧化鈉脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)249g,收率98％。