本發明屬于藥物制備技術領域，具體來說，涉及到一種溴芬酸鈉的制備方法。
背景技術：
溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸類衍生物之一，化學名為2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸鈉，英文名稱：Bromfena soudium，性狀為黃色或橙黃色結晶性粉末，是Wyeth-Ayerst公司開發的非甾體抗炎藥，具有強力鎮痛作用,于1997年在美國上市,用于治療銳痛,無成癮性。隨后由日本千壽公司開發為滴眼液上市使用，用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療，是最有效的環氧和酶抑制劑。溴芬酸鈉，其結構如下：
目前國內溴芬酸鈉的制備方法主要是以溴苯甲腈和吲哚琳為原料，用三氯化硼和三氯化鋁為催化劑，進行Friedel-crafts酰化，再經氧化、鹵化、水解、成鹽得到溴芬酸鈉，其合成路線為：
這是目前制備溴芬酸鈉的主流路線，但是其步驟稍顯冗長，這樣總體收率會降低很多。許多需要精制的步驟也可以改進，這樣可以節省很多物力財力，有利于環保。美國專利(US 4182774)采用如下路線進行合成:
該路線成環反應需要在-70℃下進行，并且使用了高毒性的雷尼鎳，成本高，污染大，不適合工業化生產。專利CN 104177272 A的起始原料經多步合成制得,工藝較為復雜，生產成本比較高，不適合工業化生產。
技術實現要素：
為解決上述技術問題，本發明提供了一種路線稍短、原料易得、成本低的溴芬酸鈉的制備方法。
本發明所述的溴芬酸鈉的制備方法，所述制備方法具體步驟為：1)吲哚在DMSO的條件下反應生成3-溴吲哚；2)3-溴吲哚加入2-甲氧基乙醇中，加入酸水解得到2-吲哚酮；3)將三氯化硼加入甲苯，滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，然后加入三氯化鋁，加入酸，反應得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮；4)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮經堿溶液水解，加酸中和得到溴芬酸；5)溴芬酸加入乙醇，與氫氧化鈉溶液成鹽后冷卻析晶得到溴芬酸鈉。
本發明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述步驟2)中的酸為磷酸；所述步驟3)和步驟4)中的酸為稀鹽酸。
本發明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述步驟4)中的堿為氫氧化鈉或/和N-氧化石松堿M。
本發明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述步驟3)和步驟4)中的稀鹽酸的濃度為2mol/L。
本發明所述的一種溴芬酸鈉的制備方法，所述制備方法具體步驟為：
1)將2.0mol吲哚用3.5L DMSO溶解，然后加入2.0mol NBS(-溴代琥珀酰亞胺)，在25-35℃下攪拌6h，加入水6L,冷卻至10-15℃，攪拌離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃下鼓風干燥得到目標產物3-溴吲哚；
2)將1.94mol 3-溴吲哚加入9L2-甲氧基乙醇中，然后攪拌后溶解回流，分四批次加入磷酸，每批次加入750ml，每次加入3h間隔，共加入3L磷酸，反應12h后冷卻至室溫，加入9L純化水，冷卻至10-15℃，離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃鼓風干燥得到2-吲哚酮；
3)將1.84mol對溴苯甲腈和1.84mol 2-吲哚酮加入1.5L甲苯中溶劑溶解，將2.21mol三氯化硼加入1.5L甲苯，冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加時控制溫度在20℃以下，然后分批次加入三氯化鋁，加完后回流，回流攪拌20h，然后冷卻至室溫，加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h，停止反應，將反應體系降至20-25℃，過濾,苯洗，濾餅加入3L純化水，慢慢加入25％的氫氧化鈉溶液3.2L，溫度控制在25℃以下，攪拌4h，然后過濾，純化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品；將得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解，然后慢慢降溫至10℃-15℃析出固體，抽濾得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮；
4)將15.9mol氫氧化鈉或/和N-氧化石松堿M溶于5L水中，然后加入1.59mol7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮，回流反應1h，停止加熱，冷卻至20-30℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次，分液保留水相，緩慢加入2N的鹽酸條pH至6-7，攪拌，析晶2h，然后減壓抽濾，50℃真空干燥，得到溴芬酸；
5)將1.45mol NaOH溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制溫度在50-55℃，然后慢慢加入1.38mol溴芬酸，反應1h，冷卻至20-25℃后加1L乙醇，冷卻析晶，控溫冷卻至5-10℃，攪拌2h，減壓抽濾50℃真空干燥，得到溴芬酸鈉。
與現有技術相比，本發明所述溴芬酸鈉的制備方法合成路線短，可制備高純度的溴芬酸鈉，質量達到藥典最新標準，有利于工業化生產，可以為溴芬酸鈉及其中間體工業化生產提供了有力保障。
具體實施方式
下面結合具體的實施例對本發明所述溴芬酸鈉的制備方法做進一步說明，但是本發明的保護范圍并不限于此。
實施例1
溴芬酸鈉的合成路線：
溴芬酸鈉的具體合成方法如下：
1)3-溴吲哚的制備：將吲哚(234.4g，2.0mol)用3.5LDMSO溶解，然后加入NBS(356.0g，2.0mol)，在25℃下攪拌6h，加入水6L,冷卻至10℃，攪拌離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃下鼓風干燥得到目標產物3-溴吲哚380.0g，收率為96.94％。
2)2-吲哚酮的制備：將3-溴吲哚(380.0g，1.94mol)加入9L2-甲氧基乙醇中，然后攪拌后溶解回流，分四批次加入磷酸(每批次加入750ml，每次加入3h間隔，共加入3L磷酸)，反應12h后冷卻至室溫，加入9L純化水，冷卻至10℃，離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃鼓風干燥得到2-吲哚酮245g，收率為94.81％。
3)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮的制備：將對溴苯甲腈(335g，1.84mol)和2-吲哚酮(245g，1.84mol)加入1.5L甲苯中溶劑溶解，將三氯化硼(259.0g，2.21mol)加入1.5L甲苯，冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加時控制溫度在20℃以下，然后分批次加入三氯化鋁，加完后回流，回流攪拌20h，然后冷卻至室溫，加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h，停止反應，將反應體系降至20℃，過濾,苯洗,濾餅加入3L純化水，慢慢加入3.2L25％的氫氧化鈉溶液，溫度控制在25℃以下，攪拌4h，然后過濾，純化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品。將得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解，然后慢慢降溫至10℃析出固體，抽濾得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮502g，收率為86.28％。-吲哚-2-酮502g，收率為86.28％。
4)溴芬酸的制備：將NaOH(636g，15.8mol)和N-氧化石松堿M(28g，0.1mol)溶于5L水中，然后加入7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(502g，1.59mol)，回流反應1h，停止加熱，冷卻至20℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次，分液保留水相，緩慢加入2N的鹽酸條pH至6，攪拌，析晶2h，然后減壓抽濾，50℃真空干燥，得到溴芬酸503g，收率為94.73％。
5)溴芬酸鈉的制備(成鹽反應)：將NaOH(63g，1.51mol)溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制溫度在50℃，然后慢慢加入溴芬酸(503g，1.51mol)，反應1h，冷卻至20℃后加1L乙醇，冷卻析晶，控溫冷卻至5℃，攪拌2h，減壓抽濾50℃真空干燥，得到493g溴芬酸鈉，純度99％以上，收率為91.82％。
實施例2
溴芬酸鈉的合成路線：
溴芬酸鈉的具體合成方法如下：
1)3-溴吲哚的制備：將吲哚(234.4g，2.0mol)用3.5LDMSO溶解，然后加入NBS(356.0g，2.0mol)，在35℃下攪拌6h，加入水6L,冷卻至15℃，攪拌離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃下鼓風干燥得到目標產物3-溴吲哚382.0g，收率為97.45％。
2)2-吲哚酮的制備：將3-溴吲哚(382.0g，1.93mol)加入9L2-甲氧基乙醇中，然后攪拌后溶解回流，分四批次加入磷酸(每批次加入750ml，每次加入3h間隔，共加入3L磷酸)，反應12h后冷卻至室溫，加入9L純化水，冷卻至15℃，離心，用1.5kg純化水洗滌濾餅，50℃鼓風干燥得到2-吲哚酮247g，收率為95.11％。
3)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮的制備：將對溴苯甲腈(338g，1.86mol)和2-吲哚酮(245g，1.84mol)加入1.5L甲苯中溶劑溶解，將三氯化硼(261.0g，2.23mol)加入1.5L甲苯，冰浴冷卻下滴加對溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加時控制溫度在20℃以下，然后分批次加入三氯化鋁，加完后回流，回流攪拌20h，然后冷卻至室溫，加入2N的鹽酸2.0L,然后升溫至回流攪拌2.5h，停止反應，將反應體系降至25℃，過濾,苯洗,濾餅加入3L純化水，慢慢加入3.2L25％的氫氧化鈉溶液，溫度控制在25℃以下，攪拌4h，然后過濾，純化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品。將得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和異丙醇的比為1:1的混合液在75℃條件下溶解，然后慢慢降溫至10℃～15℃析出固體，抽濾得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮502g，收率為85.14％。
4)溴芬酸的制備：將NaOH(636g，15.9mol)溶于5L水中，然后加入7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(502g，1.59mol)，回流反應1h，停止加熱，冷卻至20℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷攪拌萃取兩次，分液保留水相，緩慢加入2N的鹽酸條pH至6，攪拌，析晶2h，然后減壓抽濾，50℃真空干燥，得到溴芬酸460g，收率為86.57％。
5)溴芬酸鈉的制備(成鹽反應)：將NaOH(58g，1.45mol)溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制溫度在55℃，然后慢慢加入溴芬酸(460g，1.38mol)，反應1h，冷卻至25℃后加1L乙醇，冷卻析晶，控溫冷卻至10℃，攪拌2h，減壓抽濾50℃真空干燥，得到450g溴芬酸鈉，純度99％以上，收率為91％。