本發明屬于中間體合成技術領域，特別涉及瑞舒伐他汀中間體的制備方法，尤其涉及一種以瑞舒伐他汀中間體Z6為原料合成瑞舒伐他汀中間體Z9的方法。
背景技術：
心血管疾病是一類嚴重危害身體健康的疾病，近年來，無論是東方還是西方國家，該類疾病的發病率和死亡率都呈上升趨勢。據世界衛生組織統計，全世界每年大約有1500萬人死于心血管疾病。而在我國，心腦血管發病率高達8%，死亡率接近總死亡率的50%。心腦血管疾病主要源于動脈粥樣硬化，80%以上的動脈粥樣硬化是由高血脂癥引起。所以，降低高血脂和調節血脂水平對于動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的治療具有十分重要的意義。
二十世紀八十年代后期，科學家研究了一種叫他汀的新藥，在治療血脂中取得了重大突破。全球大量臨床研究表明，他汀類藥物調脂干預可降低冠心病的發生風險。從1987年美國默克公司第一個他汀類藥物洛伐他汀上市，他汀系列由于其卓越的性能在市場上蓬勃發展，相繼問世的他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀。這些藥物的側鏈化學結構基本相似，但是由于其母核配體結構不同，其親脂性能彼此各有差異，藥效也各有千秋，盡管如此，它們還是有著共同特性：降低血漿總膽固醇、膽固醇、載脂蛋白B水平的作用。另外，它們對于降低血漿甘油三脂和升高HDL膽固醇也都有效果，并且還有防止老年骨質疏松的作用。由于他汀類藥物具有高效性、低毒副作用的優良品質，該系列產品已經成為當代心腦血管藥物中最具前途的藥物之一。
瑞舒伐他汀的化學名稱為（+）-（3R,5S）-雙{7-【4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-（N-甲基-N-甲磺酰胺基）嘧啶-5-基】-3,5-二羥基-6-（E）-庚烯酸}半鈣鹽。2002年11月在荷蘭首先上市，2003年8月在美國上市，目前已經在全世界60多個國家上市，我國也有銷售。臨床前實驗和在全球進行的多項臨床試驗表明，瑞舒伐他汀有比其它他汀類藥物更強的調脂效果和相似的安全性。與其它他汀類藥物相同，瑞舒伐他汀通過競爭性抑制HMG-COA還原酶而產生降低LDL-C的作用。不同的是，瑞舒伐他汀的結構中有一個極性的甲磺酰胺基，其親水性比其它他汀類強。
精細化工2006年2月，第23卷第2期，《瑞舒伐他汀中間體的合成工藝改進》及其參考文獻提供了一種瑞舒伐他汀中間體的線路，其過程為：Z6還原制備Z7，方法一是用DIBAL-H作為還原劑，-28℃反應；二是用LiAlH4和NaBH4共同作用，-74℃反應。兩者的反應條件苛刻，都是在低溫條件下且都需要氮氣保護；Z7與三溴化磷反應合成Z8.1，文獻報道的方法都是采用甲苯和二氯甲烷的雙溶劑，存在溫度低（0℃以下）、分離較復雜和收率低（收率為91.2%）等問題；然后Z8.1與二苯基乙氧基磷反應合成瑞舒伐他汀的母核Z9。
技術實現要素：
為了解決上述問題，本發明實施例提供了一種瑞舒伐他汀中間體的制備方法。所述技術方案如下：
本發明實施例提供了一種瑞舒伐他汀中間體的制備方法，該方法包括以下步驟：
(1)Z6與KBH4和路易斯酸在有機溶劑中進行還原反應得到Z7，Z6、KBH4、路易斯酸的質量比為105-130:50-60:50-70（優選為115-125:55-58:55-60），反應溫度為60-100℃。該步驟通過采用其他原料，使反應不需在氮氣保護下進行，且反應溫度較高，便于工業化生產。
(2)Z7在有機溶劑中與三溴化磷反應得到Z8.1，Z7與三溴化磷的質量比為1:1-1.3（優選為1:1.1-1.15），反應溫度為10-50℃，反應時間4-8小時。其中，有機溶劑采用單一溶劑，為1-3個碳原子的鹵代烴，具體可以為CH3F、CH3CH2F、CH3Cl、CH3Br、CHCl3等，優選為CHCl3。申請人經過摸索發現采用單一的特定有機溶劑不但能提高反應溫度，還能提高收率（收率在93.4%左右），且方便溶劑的回收利用，節約生產成本，生產上更利于控制。
(3)Z8.1在有機溶劑中與二苯基乙氧基磷反應得到Z9，Z8.1與二苯基乙氧基磷的質量比為1.5-1.8:1（優選為1.6-1.7:1），反應溫度為40-100℃，反應時間為6-15小時。
其中，上述過程中，Z6的化學名稱是：4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-5-嘧啶甲酸甲酯，CAS號為289042-11-1。
Z7的化學名稱是：4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-5-嘧啶醇，CAS號為147118-36-3。
Z8.1的化學名稱是：4-(4-氟苯基)-5-溴甲基-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，CAS號為799842-07-2。
Z9的化學名稱是：4-(4-氟苯基)-5-（二苯基氧基）甲基-6-異丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶，CAS號為289042-10-0。
其中，在步驟(1)中，有機溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃和乙腈等，具體可以為四氫呋喃。
其中，在步驟(1)中，路易斯酸為金屬氯化物，選自氯化鈣、氯化鋅、氯化鎂和氯化鈷等。
其中，在步驟(2)中，有機溶劑的體積（ml）與Z7的質量（g）比值為4-7ml/g，優選為5-6ml/g。
其中，在步驟(3)中，有機溶劑為含6-12個碳原子的芳香烴，如苯、甲苯等。
本發明實施例提供的技術方案帶來的有益效果是：本發明實施例提供了一種瑞舒伐他汀中間體的制備方法，該方法具有如下優點：原料易得、反應條件溫和、工業化生產易于實現、收率高、溶劑易于分離等。
具體實施方式
為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明作進一步地詳細描述。
本實施例提供了瑞舒伐他汀中間體z9的制備方法，包括以下步驟：
一：Z7的合成
平均單批94.3g，HPLC含量99.6%，收率85.7%。
二：Z8.1的合成
反應時間6小時，反應溫度10-50℃，溶劑為CHCl3。
三：Z9的合成
反應時間10小時，反應溫度40-100℃，溶劑為甲苯。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。